Belotecan Hydrochloride

近年来，抗体药物偶联物（ADC）在抗肿瘤治疗领域发展迅速，乳腺癌领域已有Dato-DXd、SG和SKB264多个滋养层细胞表面抗原-2（TROP2） ADC获得FDA或NMPA批准。与此同时，新一代ADC的开发也在迅速推进，深入理解ADC的结构特点有助于推动ADC在抗肿瘤治疗中的进步。本文旨在解析ADC的核心结构，并概述乳腺癌领域TROP2 ADC的设计特点和前沿进展，为ADC的研发与优化提供更多参考1。 ADC结构解析 ADC通常由三个主要部分构成：靶向肿瘤相关抗原的抗体、细胞毒性载荷以及连接子。ADC典型的作用机制包括：与靶抗原结合、内化、通过内体/溶酶体途径运输、溶酶体降解抗体、通过连接子裂解或ADC降解释放细胞内有效载荷。利用可裂解的连接子和细胞可渗透的有效载荷，有效载荷可以离开靶细胞并作用于邻近细胞（旁观者效应）。此外，ADC的抗体部分如果含有野生型Fc，还可以支持抗肿瘤免疫反应。 图1.ADC的结构和作用机制1 抗体 免疫球蛋白G（IgG）是ADC最常用的抗体骨架，特点为分子量小（通常为150 kDa）、亲和力高、半衰期长且组织穿透性强。人IgG分为四个亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），其中IgG1因具有介导抗肿瘤免疫能力，是目前最常用的抗体骨架。ADC的抗体部分包括结合靶抗原的Fab段和协调多种抗肿瘤免疫过程的Fc段，这些免疫过程包括抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。理想的抗体应能识别在肿瘤细胞上高表达但在非恶性细胞上不表达的抗原，然而，大多数成功的乳腺癌抗原（包括HER2和TROP2）也在周围正常组织中一定程度上表达。此外，理想的ADC抗体应在体循环中具有长半衰期和低免疫原性。同时，抗体亲和力的优化至关重要，过高的亲和力会限制组织渗透。 载荷 ADC的载荷通常比传统化疗药物更强。目前获批ADC的载荷主要来自以下几类：第一类是破坏微管的载荷，包括澳瑞他汀类和美登木素生物碱；第二类是损伤DNA的载荷，包括奥佐米星和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如依喜替康衍生物DXd、伊立替康代谢物SN-38）；此外，其他载荷（如RNA聚合酶Ⅱ抑制剂鹅膏毒肽）目前正在进行临床前研究。理想的ADC载荷应具备以下特征：肿瘤特异性高；分子量小以降低免疫原性；优选水溶性以利于与抗体偶联，且具有可通过连接子偶联的功能基团（半胱氨酸/赖氨酸残基、二硫键）；在酸性pH环境下稳定，避免在溶酶体中降解；在非可裂解连接子情况下仍能保持细胞毒性。药物抗体比（DAR）指每个ADC抗体上连接的平均细胞毒性载荷数量，每个ADC的最佳DAR仍有待探索，以平衡疗效、稳定性和安全性。 连接子 ADC的化学连接子负责将载荷与抗体连接，对ADC的疗效和耐受性具有重要影响。理想的连接子应能使载荷在循环中牢固结合于抗体，同时确保在肿瘤细胞内有效释放载荷。ADC的连接子分为可裂解连接子和非可裂解连接子。非可裂解连接子通常具有良好的循环稳定性，依赖溶酶体降解释放载荷；然而，带有非可裂解连接子的载荷通常表现出较低的细胞渗透性和旁观者效应。相比之下，可裂解连接子可被肿瘤相关酶降解以释放载荷；带有可裂解连接子的可渗透细胞的载荷可发挥旁观者效应，但也可能导致脱靶毒性。 乳腺癌领域的TROP2 ADC TROP2是一种Ⅰ型细胞表面糖蛋白，与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中相对高表达。大量证据表明，TROP2在多种肿瘤（包括乳腺癌、肺癌和结肠癌）中过度表达，成为ADC研发的热门靶点。目前乳腺癌领域已有Dato-DXd、SG、SKB264三种TROP2 ADC获批，为内分泌进展的激素受体阳性/让表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-)乳腺癌和既往经治的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）提供了丰富的治疗选择。 Dato-DXd Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd偶联组成，DAR为4。Ⅲ期TROPION-Breast01研究纳入内分泌进展后接受过1-2线化疗的的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果表明Dato-DXd相比研究者选择的化疗显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS：6.9 vs. 4.9个月）和客观缓解率（ORR：36.4% vs. 22.9%）。在安全性方面，Dato-DXd组和化疗组中≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率分别为20.8%和44.7%。 SG SG由人源化IgG1κ抗Trop 2抗体hRS 7通过可裂解CL2A连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）连接组成，DAR为7.6。Ⅲ期ASCENT研究显示，对于既往接受过至少两种化疗治疗的晚期TNBC患者，SG相比化疗可改善其ORR（35% vs. 5%）、延长mPFS（5.6个月vs. 1.7个月）和中位总生存期（mOS：12.1个月vs. 6.7个月）。SG组与化疗组的≥3级AE发生率发表为64%和46%，SG组的骨髓抑制和腹泻更常见。Ⅲ期TROPiCS-02研究纳入内分泌进展后接受过2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，SG组与化疗组的mPFS分别为5.5个月和4.0个月，mOS分别为14.4个月和11.2个月；≥3级AE发生率分别为74%和60%。 SKB264 SKB264与SG使用相同的单克隆抗体，通过可裂解的CL2A连接子与拓扑异构酶I抑制剂KL610023（贝洛替康衍生物）连接，DAR为7.4。Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究纳入既往接受≥2 种化疗（至少一种针对晚期或转移性阶段）的晚期TNBC患者，结果显示，与化疗相比，SKB264显著延长了中位PFS（5.7个月 vs. 2.3个月），OS显示获益趋势（中位OS：未达到 vs. 9.4个月），SKB264组与化疗组的ORR分别为43.8%和12.8%。SKB264组和化疗组最常见的≥3级AE为中性粒细胞计数减少（32.3% vs. 47.0%）、贫血（27.7% vs. 6.1%）和白细胞计数减少（25.4% vs. 36.4%）。 新一代ADC的探索 新一代ADC如双特异性ADC、前体-抗体药物偶联物、免疫刺激抗体偶联物和双载荷ADC等，具有独特的功能，旨在提高疗效、降低毒性并应对耐药性和异质性，目前正在恶性肿瘤治疗中进行研究，有望提供更多选择。 参考文献： 1. Li N, Yang L, Zhao Z, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: current evidence and future directions. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):41. Published 2025 Mar 20.  本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。 审批编号：CN-172794  有效期至：2026-11-26 撰写：Elan 审校：Elan 排版：Ben 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

项目简介 本临床药物为靶向TROP-2的ADC药物；目前招募经治的铂敏感卵巢上皮癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者；既往接受过至少二线含铂治疗；可以提供肿瘤组织样本；排除局部复发适合接受手术的参与者；排除既往放射野覆盖骨髓的参与者；排除己知患有脑转移的参与者；全国多中心。 实验名称及药物 一项在卵巢上皮癌患者中评估SKB264初步有效性以及强效CYP3A抑制剂克拉霉素对SKB264药代动力学影响的多中心、开放临床试验。 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT，代号：SKB264/MK-2870，商品名：佳泰莱®，通用名：sacituzumab tirumotecan）是一款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC），针对非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌（BC）、胃癌(GC)、妇科肿瘤等晚期实体瘤。 该药采用新型连接子进行开发，其通过偶联一种贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比(DAR)达到7.4。Sac-TMT通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2，其后被肿瘤细胞内吞并于细胞内释放KL610023。KL610023作为拓扑异构酶I抑制剂，可诱导肿瘤细胞DNA损伤，进而导致细胞周期阻滞及细胞凋亡。此外，其亦于肿瘤微环境中释放KL610023。鉴于KL610023具有细胞膜渗透性，其可实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。 值得一提的是，2024年11月，该药物首次获得国家药监局批准上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 2025年3月，芦康沙妥珠单抗获批第二项适应症，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2025年10月11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，芦康沙妥珠单抗的新适应症已获批准，用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 研究药物：注射用SKB264（II期） 登记号：CTR20255100 试验类型：单臂试验 适应症：卵巢上皮癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）（三线及以上） 申办方：四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用药周期 注射用SKB264（注射用芦康沙妥珠单抗）的规格：200mg/瓶；用法用量：4mg/kg，每2周给药1次，静脉输注。用药时程：第1周期第1天和第17天给药；从第2周期开始每4周为一个给药周期，每周期第1天和第15天给药。 克拉霉素片的规格：500mg；用法用量：口服500mg，每日2次（BID）给药。用药时程:第1周期第14天至第29天。 主要入选标准 1、签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁的女性。 2、经组织学或细胞学确诊的铂敏感复发卵巢上皮癌患者（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）。 3、可以提供肿瘤组织样本。 4、至少具有一个可测量病灶。 5、ECOG评分为0或1分。 6、预期生存期≥12周。 7、具有充足的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能。 8、对于具有生育能力的女性参与者，自签署知情同意书开始至末次给药后6个月内须同意采取有效的医学避孕措施。 9、参与者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。 主要排除标准 1、局部复发适合接受手术的参与者。 2、既往放射野覆盖骨髓的参与者。 3、非上皮起源的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（如生殖细胞肿瘤）或其他病理类型。 4、己知患有脑转移的参与者。 5、在首次给药前3年内患有其他恶性肿瘤。 6、存在严重心脑血管疾病或者心脑血管风险因素。 7、根据研究者判断，无法控制的系统性疾病。 8、存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎病史。 9、有记录的重度干眼综合征，重度睑板腺疾病和/或睑缘炎，或存在妨碍/延迟角膜愈合的重度角膜疾病病史。 10、肺部疾病并发导致的具有临床意义的肺部功能损害。 11、患有活动性慢性炎症性肠病、胃肠道梗阻、严重溃疡、胃肠穿孔、腹腔脓肿或急性胃肠道出血的参与者。 12、活动性胃肠道疾病或其它情况显著影响口服研究药物的吸收，分布，代谢或排泄。 13、存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险，或肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及血管且伴随相关症状。 14、既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤1级。 15、已知患有活动性肺结核。 16、已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 17、活动性乙型肝炎者或丙型肝炎者。 18、人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或存在获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。 19、已知对任何研究药物及其任何成分过敏，已知对其他生物制剂产生严重超敏反应的参与者。 20、首次给药前4周内进行过大型手术者或预计在研究期间需要进行大手术者。 21、首次给药前4周内发生严重感染。 22、既往接受过TROP2靶向治疗或含有靶向拓扑异构酶I的化疗药物的任何治疗（包括ADC）。 23、首次给药前2周内或已知药物的5个半衰期内接受过任何可以影响CYP3A 酶活性的药物。 24、首次给药前4周内或已知药物的5个半衰期内接受过任何化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗等全身系统性抗肿瘤治疗。 25、首次给药前2周内接受过获批抗肿瘤适应症的中药制剂治疗。 26、首次给药前4周内接种了活疫苗。 27、首次给药前2周内，存在任何需要接受糖皮质激素全身治疗或需要其他免疫抑制药物的疾病。 28、当前正在参与其他临床研究并接受研究药物治疗的参与者。 29、妊娠期或者哺乳期妇女。 30、首次给药前病情迅速恶化的参与者。 31、患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病。 32、研究者认为干扰研究药物的评价或参与者安全性或研究结果解析的任何状况或其他研究者认为不宜参加本研究的状况。 研究中心 北京 广东广州 河北石家庄 河南郑州 湖北武汉 湖南长沙 辽宁沈阳 山东济南 陕西西安 天津 重庆 参加临床试验的获益 1、获得先进治疗机会临床试验通常涉及尚未上市的新药物、新疗法或新技术，这些治疗方案可能代表医学领域的前沿突破。对于一些难治性疾病（如晚期癌症、罕见病等），患者可能通过临床试验接触到比现有标准治疗更有效、副作用更小的方案，从而延长生存期、改善生活质量。 2、减轻经济负担参与临床试验期间，患者通常可免费获得试验药物、相关检查及部分医疗费用支持。对于需要长期治疗且药物价格高昂的患者（如肿瘤患者），这能显著减轻家庭经济压力，使患者更易坚持规范治疗。 3、专业医疗照护与监测临床试验由专业医疗团队主导，患者会接受更频繁、更全面的病情监测和随访。医生会密切关注身体反应，及时调整治疗方案，确保患者安全。这种精细化的医疗管理有助于更好地控制病情，发现潜在问题并及时处理。 4、推动医学进步患者的参与为新药研发和医学研究提供了关键数据，有助于验证新疗法的安全性和有效性。每一份数据都可能为未来更多患者的治疗带来希望，患者因此成为医学进步的贡献者，获得参与科学探索的成就感。 5、个性化治疗探索部分临床试验聚焦于特定基因特征或疾病亚型，患者可能通过试验获得更精准的个性化治疗方案。这种针对性治疗可能提高疗效，减少不必要的治疗尝试。 6、需注意，临床试验存在一定不确定性，疗效和安全性需结合个体情况评估。患者在参与前应与医生充分沟通，了解试验细节、风险和潜在获益，自主决定是否参与。 总结归纳： 1、免除项目用药：研究药物使用，直至疾病进展。 2、免除项目检查：签署知情后试验所需相关检查。 3、项目交通补助：临床研究相关的交通补助。 4、专家定期随访：全程专家团队服务，一对一随访。 5、全程绿色就医通道：减少预约和排号时间，减少就医流程。 报名资料收集 肿瘤患者需要准备和提交的资料包括： 1、首次确诊时的出和入院记录、病理免疫组化报告、基因检测报告(含PDL-1）、影像报告（心电图、超声检查、CT/MRI检查、PET/CT、影像胶片）、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、肿瘤标志物、心电图报告等。 2、肿瘤患者经过一线治疗过的，还需要提供末次治疗时的出和入院记录、如有二次做的病理免疫组化报告、基因检测报告、最新的影像报告（心电图、超声检查、CT/MRI检查、PET/CT、影像胶片）、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、肿瘤标志物、心电图报告等。 如果您或您的周围有满足以上条件的患者，可以与我们联系。该研究遵从相关的国家法规，患者的隐私权亦会得到保护。想了解该项目的具体信息，请咨询以下联系方式。 ■ 如果您有意向参加此研究，可通过如下方式咨询： 目前我们有食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、高血压、糖尿病、青光眼、哮喘、红斑狼疮、荨麻疹、斑秃、皮炎、减肥等项目同期进行中...... 免责声明： 1，本公众号发布为提供信息，不构成任何建议。 2，本公众号所刊发、转载的文章，其观点、内容、字体、图片版权均归原作者所有，相关责任作者自负。