Nesiritide Recombinant

1 前言 肽类药物的治疗应用可追溯至1922年，当时Frederick Banting博士及其同事首次从动物体内提取出胰岛素并应用于I型糖尿病的治疗。自此，肽作为治疗剂在人类生理学中扮演了关键角色，发挥着激素、神经递质、生长因子、抗菌剂和疫苗等多种功能。 肽代表了一类独特的药理学物质，其分子量介于小分子和蛋白质之间，却展现出独特的生物和物理化学特性。治疗性肽是一类结合了大分子蛋白质或其他生物制剂与小分子药物特性的氨基酸序列。通常，这些序列的链中残基数少于50个。与蛋白质和抗体相比，肽具有更低的免疫原性和更低的制造成本等优势。肽与特定受体结合后，会引发随后的生理反应，其作用机制与蛋白质和抗体药物相似。另一方面，由于其尺寸更小，肽能够更深入地穿透组织。 此外，由于肽比治疗性蛋白质和抗体免疫原性更低，因此副作用通常更少。化学合成，特别是自固相肽合成（SPPS）问世以来，被广泛认为是生产治疗性肽的最先进技术。SPPS的主要优势在于能够高效地将肽产物与杂质和副产物分离。与通过酶法或重组技术获得的肽或蛋白质相比，合成治疗性肽因其成本更低、质量控制更佳而成为理想选择。 2 肽类药物的市场与临床试验 过去二十年间，全球获批的肽类药物数量已超过60种，且有更多药物正在全球范围内进行审批流程。基于目前已获批的肽类药物，大部分属于激动剂类别，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学相关。根据The Business Research Company的研究报告，肽类药物市场的销售额预计将从2023年的414.4亿美元增长到2024年的456.6亿美元，复合年增长率（CAGR）为10.2%。预计治疗性肽市场在未来几年将快速增长。到2028年，这一数字预计将增至688.3亿美元，复合年增长率（CAGR）为10.8%。2023年，北美成为治疗性肽市场的最大区域，而亚太地区预计在预测期内将实现最快增长。这一增长的一个促成因素可能是慢性病患病率的上升，这推动了对肽疗法的需求。根据美国一家机构的数据，2023年1月，在50岁及以上的人群中，2020年患有慢性病的人数预计到2050年将翻一番。肽疗法在预防和治疗某些慢性病方面起着重要作用，因此预计慢性病患病率的上升将在预测期内推动肽疗法市场的发展。 从2014年至2024年，共有28种药物获批上市，适应症排名前三的包括罕见病（7/28）、糖尿病及其并发症（5/28）以及癌症（5/28）。这些药物的功能主要分布为多重激动剂（2/28）、激动剂（8/28）、抑制剂（5/28）和拮抗剂（3/28）。目前，有38种肽类药物处于III期临床试验阶段，预计将进入市场。 除了传统的糖尿病和癌症治疗外，肽类药物的发现方向还集中在COVID-19、眼科、体重管理等领域。对给药途径的分析揭示了一个有趣的现象。已获批肽类药物的给药途径主要是皮下注射（13/28），其余为静脉注射（10/28）和口服（5/28）。在III期临床试验的药物中，给药途径显著增加。经皮给药系统（TDDS）以及跨粘膜给药也被用于递送肽类药物。新材料和新技术的进步促进了为肽类药物选择更合适的给药途径。 3 多肽递送平台的进展 尽管前景广阔，但肽类药物的发展并非一帆风顺。其最大的“阿喀琉斯之踵”在于其固有的物理化学缺陷：易被体内的蛋白酶快速降解，导致半衰期短；同时，其分子结构使其难以穿透肠道屏障，导致口服生物利用度极低。这些限制使得目前绝大多数肽类药物仍需通过皮下注射给药，给患者带来了不便和痛苦。   为了攻克这一难题，科学家们从两个主要方向进行创新：结构修饰和递送系统优化。 在结构修饰方面，例如，通过用D-氨基酸替换L-氨基酸、将肽链环化、连接脂肪酸链（脂化）或聚乙二醇（PEGylation）等策略，可以显著增强肽的稳定性，延长其半衰期，甚至改善其膜穿透性。已获批的口服肽药物，如环孢素A、去氨加压素和司美格鲁肽，都是这些先进修饰策略的成功典范。  在递送系统方面，科学家们致力于为肽类药物打造特制的“保护舱”和“导航仪”。其中，最引人注目的策略是将肽与吸收促进剂共同配方。例如，口服司美格鲁肽（Rybelsus®）就是与一种名为SNAC的吸收促进剂共同配制，SNAC能够保护肽免受胃酸降解，并暂时打开肠道细胞间的紧密连接，从而帮助肽被吸收进入血液。此外，微针、水凝胶、纳米颗粒等新型递送技术也正在被积极探索，以期实现更无痛、更高效的肽类药物给药。   此外，在癌症治疗中，肽-药物偶联物（PDCs）作为一种新方法应运而生。尽管PDCs和ADCs在概念上相似，都是靶向抗肿瘤疗法，但它们在结构和药理行为上存在显著差异。与庞大的ADCs不同，PDCs使用短小的细胞靶向肽（CTPs）代替抗体，能够特异性结合在癌细胞上过表达的受体。由于其分子量低，通常只有几千道尔顿，PDCs比通常超过150千道尔顿的ADCs表现出更优的肿瘤穿透性和更低的免疫原性。ADCs利用肝脏代谢，而PDCs则通过肾脏清除。PDCs的短肽序列的构象自由度也允许引入非天然氨基酸。这有利于环肽的形成以及与其他分子的化学偶联。 4 多肽药物在不同疾病领域的进展 多肽药物在多个疾病领域均展现出显著的开发进展，其应用范围从代谢性疾病扩展至肿瘤学、罕见病、感染性疾病乃至神经系统疾病，体现了其作为治疗模式的广泛潜力与灵活性。   1. 代谢性疾病领域 在代谢性疾病，特别是2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的治疗中，多肽药物取得了革命性的成功。以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是其中的杰出典范。司美格鲁肽不仅是首个获批的口服GLP-1 RA，其在注射剂型（Ozempic®）和口服剂型（Rybelsus®）上均取得了巨大的商业成功，2024年上半年销售额高达902.17亿美元，引领了全球肽类药物市场。此外，礼来公司推出的替尔泊肽（Tirzepatide），作为首个同时靶向葡萄糖依赖性胰岛素促多肽（GIP）和GLP-1受体的双重激动剂，在SURPASS III期临床试验中显示出优于单一受体激动剂（如度拉糖肽和司美格鲁肽）的卓越性能。这些药物的成功不仅有效控制了血糖，更在减重和心血管保护方面展现出显著益处，深刻改变了代谢性疾病的治疗格局。 2. 肿瘤学领域 在肿瘤学领域，多肽药物的应用呈现出多元化的趋势，涵盖了治疗、诊断和疫苗等多个维度。 治疗应用：多肽药物通过多种机制发挥抗肿瘤作用。例如，硼替佐米（Bortezomib, Velcade®）作为一种可逆的26S蛋白酶体抑制剂，于2003年获批用于治疗多发性骨髓瘤，其主要通过抑制核因子κB（NF-κB）通路中的关键物质来发挥抗肿瘤作用。莫替赛福肽（Motixafortide, Aphexda®）则是一种合成的环肽，于2023年9月获FDA批准，与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联用，用于动员多发性骨髓瘤患者的造血干细胞进入外周血以供采集和自体移植。此外，通过靶向p53-MDM2/MDMX相互作用来激活并稳定p53的肽抑制剂（如PMI-M3及其衍生物M3-2K）也显示出强大的抗肿瘤活性。 诊断与成像应用：多肽作为分子探针工具，在肿瘤的分子诊断和成像中扮演着重要角色。基于肿瘤细胞表达生长抑素受体亚型的原理，多种放射性核素（如铟111、钇90、镓68、锝99m）可以选择性地与不同的生长抑素类似物结合。例如，[^68Ga]Ga-DOTA-TOC于2016年获EMA批准，2019年获FDA批准，作为首个用于PET成像的生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤的放射性药物。同样，[^68Ga]Ga-PSMA-11（Illuccix®）于2020年获FDA批准，用于PET成像前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的前列腺癌。而[^177Lu]Lu-PSMA-617（Pluvicto®）则于2022年3月获FDA批准，用于治疗PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌。    3. 感染性疾病领域 在感染性疾病领域，面对日益严峻的抗生素耐药性和病毒威胁，多肽药物，特别是抗菌肽（AMPs）和抗病毒肽，成为了重要的研究方向。 抗菌肽：目前已有超过3000种AMPs被鉴定，其中多种已获FDA批准用于治疗细菌感染，如短杆菌肽、达托霉素、粘菌素、万古霉素、奥利万星、达巴万星和特拉万星。新型抗生素Teixobactin通过靶向肽聚糖前体脂质II，对多重耐药革兰氏阳性病原体（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌）具有广谱活性。此外，源自蝎毒的衍生物CT-K3K7在体外和体内均能抑制念珠菌的生长，为治疗念珠菌皮肤感染提供了新的可能。 抗冠状病毒肽：在COVID-19的治疗中，肽类药物也取得了关键性突破。Paxlovid®是目前唯一获FDA批准用于治疗COVID-19重症症状的肽模拟药物，它是由3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir（PF-07321332）和低剂量利托那韦组成的复方制剂。临床III期试验数据显示，在症状出现后5天内接受治疗的患者，其住院或任何原因导致死亡的风险降低了86%。此外，多种靶向病毒S蛋白HR1/HR2区域的融合抑制剂，如EK1及其脂肽衍生物（EK1C4）、HY3000和YKYY017等，也显示出广谱的抗冠状病毒活性和良好的安全性，部分已进入临床II/III期试验。 4. 消化系统疾病领域 在消化系统疾病领域，多肽药物主要用于控制急性上消化道出血和治疗肠易激综合征（IBS）等。伐普肽（Vapreotide, Sanvar®）作为一种合成的生长抑素类似物，与内镜治疗联用，在控制肝硬化合并静脉曲张出血患者的急性出血方面比单独内镜治疗更有效。特利加压素（Terlipressin, Terlivaz®）是一种合成的加压素类似物，于2022年获FDA批准用于改善成人肝肾综合征（HRS）患者的肾功能快速下降。在IBS治疗方面，利那洛肽（Linaclotide, Linzess®）和普卡那肽（Plecanatide, Trulance®）作为鸟苷酸环化酶-C（GC-C）激动剂，分别于2012年和2017年获FDA批准，用于治疗便秘型IBS（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）。  5. 阿尔茨海默病领域 阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明。多肽药物通过多种策略干预AD的病理过程。一种策略是设计能够与β-淀粉样蛋白（Aβ）高亲和力结合的肽，以阻止其聚集。例如，通过噬菌体展示技术筛选出的Aβ亲和肽配体，以及基于胰岛淀粉样多肽（IAPP）蛋白序列设计的肽基小分子抑制剂，都显示出抑制Aβ聚集和减少细胞毒性的潜力。另一种策略是针对Tau蛋白过度磷酸化，例如设计的肽嵌合药物DEPTAC，能够特异性降低Tau蛋白的磷酸化水平，从而促进其降解并避免聚集。此外，GLP-1 RAs也被证明在AD动物模型和患者中能够改善认知行为和病理特征，这可能与其改善脑内葡萄糖代谢、减少Aβ沉积和炎症介质有关。  6. 罕见病领域 在罕见病领域，由于病因多样且复杂，多肽药物为满足巨大的未竟医疗需求提供了新的选择。特立曲肽（Trofinetide, Daybue®）是一种新型合成的胰岛素样生长因子I（IGF-1）N端三肽类似物，于2023年3月获FDA批准，用于治疗2岁及以上儿童和成人的雷特综合征，是首个且唯一获批用于该适应症的药物。唑芦考普兰（Zilucoplan, Zilbrysq®）是一种新型大环肽C5补体抑制剂，于2023年10月获FDA批准，用于治疗对其他免疫抑制疗法无效的抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身性重症肌无力（gMG）。替度鲁肽（Teduglutide）则是一种GLP-2类似物，于2024年2月获中国NMPA批准，用于治疗成人和1岁及以上儿童的短肠综合征（SBS），有助于减少肠外营养（PN）需求并实现肠道自主性。  7. 心血管疾病领域 在心血管疾病领域，多肽药物通过作用于多种靶点发挥治疗作用。GLP-1 RAs不仅用于降糖，研究还表明其能显著降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）发生率，并在非糖尿病人群中显示出对心血管事件的预防潜力。乌拉肽（Urantide）是一种源自尿紧张素II（UII）的肽UT拮抗剂，在动物实验中显示出通过激活PI3K/Akt和PKC信号通路来保护心肌缺血/再灌注损伤的潜力。利钠肽（NPs）家族，如重组人脑利钠肽（Nesiritide）和重组α-人心房利钠肽（Carperitide），分别于2001年和1995年获批，用于治疗急性失代偿性心力衰竭，尽管前者因副作用已退出市场。此外，多种源自不同物种的ACE抑制肽（如LKPNM、LEPWR等）也显示出良好的抗高血压活性。  8. 骨科代谢疾病领域 在骨科代谢疾病，尤其是骨质疏松症的治疗中，多肽药物为促进骨形成提供了新策略。YLL3和YLL8是通过OBOC文库发现的“成骨特异性”肽，它们不仅对成骨祖细胞具有高亲和力，还能激活促生存因子Akt的磷酸化，在体外实验中证实能增加成骨细胞的分化和成熟。成骨生长肽（OGP）及其C端五肽OGP (10-14)则能上调成骨样细胞中I型胶原、骨钙和碱性磷酸酶的mRNA表达，促进骨形成并抑制骨吸收，从而预防骨质疏松。  9. 偏头痛领域 在偏头痛的治疗领域，靶向降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体的多肽和小分子药物（即gepants）开创了新的治疗时代。乌布吉泮（Ubrogepant, Ubrelvy®）于2019年12月获FDA批准，是首个获批用于成人偏头痛急性治疗的gepants药物。阿托吉泮（Atogepant, Qulipta®）于2023年8月获EMA批准，是欧盟首个且唯一一个用于预防慢性和发作性偏头痛的每日一次口服CGRP受体拮抗剂。瑞美吉泮（Rimegepant, Nurtec ODT®）则于2022年9月在美国和欧盟等多个国家获批，用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗和发作性偏头痛的预防性治疗。扎维吉泮（Zavegepant, Zavzpret®）于2023年3月获批，是首个鼻喷给药的CGRP拮抗剂。 5 结论  从最初从动物体内提取的粗提物，到今天通过精密化学合成和人工智能辅助设计的高科技产物，肽类药物走过了一条漫长而辉煌的道路。它凭借其独特的优势，正在重塑现代医药的版图。尽管在稳定性、递送效率等方面仍面临挑战，但随着结构生物学、材料科学和计算技术的不断进步，我们有理由相信，这些障碍将被逐一克服。未来，我们将看到更多创新的肽类药物、肽基偶联物和肽疫苗从实验室走向临床，为攻克癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等人类顽疾提供更加强大和精准的武器，为人类的健康福祉书写新的篇章。 参考文献：1.Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 5;10(1):74.  公众号已建立“生物药学科普交流群”微信行业交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

深夜的急诊室，一位急性肺水肿患者喘憋严重，血压高达180/110 mmHg。作为值班医生的你，是否会毫不犹豫地拿起硝酸甘油？ 这个曾经毋庸置疑的选择，如今却需要三思而后行。血管扩张剂——这个急性心力衰竭（AHF）治疗中的老药，正经历史上最大的信任危机。2025年欧洲心脏病学会心力衰竭协会（HFA）发布的最新科学声明[1]，为我们重新审视这一经典药物提供了权威指引。一、血管扩张剂的作用机制：不只是“扩血管” 血管扩张剂并非单一药物，而是一类具有不同作用机制的药物总称。理解其差异是合理用药的关键。 1. 作用靶点不同： 静脉扩张剂（如硝酸酯类）：主要作用于静脉系统，减少回心血量（前负荷），缓解肺淤血。 动脉扩张剂（如肼屈嗪、钙通道阻滞剂）：主要扩张动脉，降低外周血管阻力（后负荷），增加心输出量。 平衡型血管扩张剂（如硝普钠、奈西立肽）：同时扩张动脉和静脉，兼顾前后负荷的调节。 2. 作用机制多样： 硝酸酯类作为一氧化氮（NO）供体，通过激活鸟苷酸环化酶，促进血管平滑肌舒张。 硝基氧（HNO）供体如西那胍，具有正性肌力作用，且不易产生耐受。 新型药物如TRV027，通过偏向性拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R），试图在阻断血管收缩的同时保留心肌收缩力。 临床提示：不同血管扩张剂的作用机制不同，选择时应根据患者血流动力学表型个体化选用。二、证据变迁：从“广谱”到“精准”的理性回归 基于坚实的病理生理学基础，血管扩张剂曾是AHF治疗的基石。其快速改善血流动力学的效果让人印象深刻。 然而，大型临床试验却给出了令人深思的结果： 关键试验 研究对象 主要结论 ASCEND-HF 奈西立肽 未改善死亡或再住院率 TRUE-AHF 乌拉立肽 未降低心血管死亡率 RELAX-AHF-2 松弛素 未改善180天预后 GALACTIC H-ISDN方案 未优于常规治疗 ELISABETH 硝酸酯急诊方案 未改善30天出院生存 为何理论与现实出现巨大落差？ 1. 患者异质性被忽视AHF是一个高度异质性的综合征。将所有人纳入同一治疗方案，如同将不同锁孔都插入同一把钥匙。 2. 低血压风险抵消获益血管扩张剂是一把双刃剑，低血压可能加重重要脏器灌注不足，抵消其血流动力学益处。 3. 干预时机可能过晚多数研究中，患者入院数小时后才开始用药，可能错过了最佳治疗时间窗。 4. 短期干预难改长期预后单次的急性期治疗，难以逆转长期形成的心脏重构与神经内分泌激活。三、哪些患者仍可考虑使用血管扩张剂？ 五大场景下精准出击： 尽管总体证据不支持广泛使用，但在特定情境下，血管扩张剂仍是不可或缺的精准治疗： 场景一：伴血压升高的急性肺水肿 首选药物：硝酸异山梨酯（ISDN）静脉推注或输注。 适用标准：收缩压（SBP）> 110 mmHg（此为安全启用血管扩张剂的关键阈值），同时伴有严重呼吸困难和肺淤血体征。 核心机制：通过扩张静脉，快速减少回心血量（前负荷），降低肺毛细血管楔压，从而缓解肺水肿。 证据强度：基于经典研究（如Cotter研究），该策略可显著降低气管插管率和心肌梗死发生风险。 注：在急性心衰的决策中，SBP > 110 mmHg 是一个“行动阈值”或“安全门槛”，而非诊断高血压的标准。它提示临床医生：“在这个血压水平上，使用血管扩张剂的获益可能大于风险”，尤其适用于那些临床表现以肺水肿为主、且无低灌注体征的患者。 场景二：合并急性冠脉综合征 用药原则：在无右室梗死前提下，可使用硝酸酯类控制血压、缓解症状 重症选择：严重高血压者可考虑硝普钠 场景三：严重瓣膜反流 价值定位：硝普钠可为确定性手术或介入治疗争取宝贵时间 作用机制：通过降低后负荷减少反流分数 场景四：晚期心衰 特殊角色：在严密监测下，硝普钠可帮助重症患者过渡到口服药物治疗 场景五：特定种族人群 独特现象：黑人患者对肼屈嗪+硝酸异山梨酯的反应可能优于血管紧张素转换酶抑制剂 机制推测：与一氧化氮代谢通路的种族差异相关 用药理念更新：血管扩张剂不是治疗AHF的“万能药”，而是“精准武器”。适用人群应为高血压、低氧、肺水肿明显，且无低灌注表现的患者。四、如何使用？——流程及监测要点 1.用药流程简图： 初始评估 → SBP>110mmHg且无低灌注 → 启动静脉血管扩张剂     ↓ 1小时内目标：SBP下降≤25%，目标值130-140mmHg     ↓   6小时内：继续滴定至临床症状稳定     ↓ 24小时内：如病情稳定，过渡至口服肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂     ↓ 全程警惕：出现症状性低血压或SBP<100mmHg立即调整 2.三大常用药物使用细则： 硝酸甘油 起始剂量：10-30 μg/min 滴定方式：每5-10分钟增加10-20 μg/min 最大剂量：200 μg/min 硝酸异山梨酯 起始剂量：1 mg/h 滴定方式：每15分钟增加0.5-1 mg/h 最大剂量：10 mg/h 硝普钠 起始剂量：0.3 μg/kg/min 滴定方式：每15-20分钟增加0.5-1 μg/kg/min 最大剂量：5 μg/kg/min 特别提醒：警惕氰化物中毒风险 3.监测要点： 初始阶段：每15分钟监测血压、心率、氧饱和度 稳定期：每6小时评估淤血与灌注体征 安全红线：避免SBP <100 mmHg或较基线下降>40 mmHg 五、血管扩张剂的未来展望 虽然当前处境尴尬，但血管扩张剂的研发正朝着更加精准、智能的方向进化： 表型导向治疗：未来研究将聚焦于可能获益的优势人群，如高收缩压、明显肺水肿、射血分数降低的心衰患者。 干预时机前移：将用药时机从住院后提前至急诊科甚至院前阶段，抓住黄金治疗时间窗。 新型药物研发：如肾上腺髓质素稳定抗体等新型药物，通过全新机制探索治疗突破。 终点设定革新：未来试验或更关注患者报告结局、生活质量和短期血流动力学改善。 结语 血管扩张剂在AHF治疗中的角色转变，反映了现代医学从经验到证据、从粗放到精准的发展轨迹。作为临床医生，我们既不能因新证据而全盘否定这一经典药物，也不能因习惯而忽视其局限性。我们真正要做的是：知其所长，更知其所短；用其所能，更明其所不能。 记住：不是每个AHF患者都需要血管扩张剂，但需要血管扩张剂的患者，一定要用得准、用得稳。 参考文献[1] Chioncel O, Mebazaa A, Farmakis D, et al. Pathophysiology and clinical use of agents with vasodilator properties in acute heart failure: A scientific statement of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2025;27(6):1067-1088. -END- 声明：本文为原创内容，作者<药聊斋.常怡勇>，以上仅代表作者本人观点，仅用于学习交流，版权归原作者所有。 版权及免责声明 1.所有经“好医术”微信公众号、APP及网站发布的文章，文内信息版权属于持有人，我们只作学术分享、信息传播； 2.“好医术”保留对内容进行技术性加工处理/删除的权利； 3.所发布文章不代表“好医术”的立场/观点，如内容有误，欢迎指正； 4.若涉及版权等争议性问题，我们无意侵犯您的权益，请及时联系我们，我们会第一时间核实处理。 联系方式：kevin.zhang@haoyishu.org 如有问题，请通过邮箱与我们取得联系 好医术助力每位医生成长 2025好医术心学社 征稿启示更新啦！ 更有料的学术内容、更精彩的病案分享 将继续从《好医术心学社》不断传递给广大心血管医生 📚📚 2025病例征集开启，欢迎您的投稿+++ -稿件要求  1.临床病案+诊疗经验总结，图文结合更佳 2.关键词：@结构性心脏病@心源性脑卒中@心脏介入治疗  -投稿方式 添加haoyishu-zy03（微信） 相关阅读 早读 | 恶性心律失常的急诊识别与处理（含ppt详解） 早读 | 典型de Winter现象 早读 | “死人征”心电图，急性冠脉综合征的独特预测信号 点击下方名片 快速关注我们 点击“阅读原文”，开启学习之旅！