BEZ235 enhances the photodynamic antitumor efficacy of hypoxia-responsive BODIPY prodrug nanoparticles by inhibiting the PI3K/mTOR pathway and alleviating hypoxia

Article

作者: Sun, Yang ; Chen, Li ; Su, Lili ; Basinda, Shaukat Semm Ally ; Chen, Shanshan ; Liu, Jianyong ; Xie, Yunqing ; Lu, Ziyao ; Guo, Chen ; Lin, Xiaowei ; Liu, Qinying

Hypoxia is a distinctive characteristic of solid tumors, limiting the efficiency of photodynamic therapy (PDT). In this study, transcriptomics was applied to analyze the changes in mRNA levels in mouse tumors treated with multiple photodynamic therapy sessions, revealing that 12 genes in the PI3K/mTOR pathway were significantly upregulated. In order to improve delivery efficiency and enhance the efficacy of PDT photosensitizers, a nitroreductase-responsive BODIPY prodrug (BNP) was designed and employed to encapsulate a PI3K/ mTOR dual inhibitor (BEZ235) to self-assemble into nanoparticles (BNP@BEZ NPs). The fluorescence level of BNP@BEZ NPs in hypoxic cells was 12.20-fold that in normoxic cells because of the responsiveness of nitrobenzyl groups to hypoxia. Such minimized off-target effects also resulted in preferential intratumoral activation of prodrugs. Meanwhile, BEZ co-loading alleviated tumor hypoxia and increased intracellular ROS levels to 155.26% compared to blank prodrug nanoparticles. BNP@BEZ NPs-mediated PI3K/mTOR inhibition and apoptosis of tumor cells exhibited sufficient antitumor efficacy with a tumor inhibition rate of 93.31%. In conclusion, this study confirms that the PI3K/mTOR pathway promotes tumor PDT resistance by enhancing mitochondrial respiration. The hypoxic -responsive photodynamic properties of BNP, combined with BEZ's oxygen consumption-inhibiting capacity, can enhance tumor suppression rates. This strategy of nanomedicine development by capitalizing on the synergistic effect between active ingredients will avoid the low efficacy and adverse effects of monotherapies.

2026-08-01·Biomaterials advances

Synergism of microgrooves and gallium phytate coating on PEKK based percutaneous implant with photothermal effect facilitates biological sealing of skin tissue for combating infection

Article

作者: Sun, Ping ; Xie, Shangyu ; Niu, Yunfei ; Ma, Susu ; Zhou, Yang ; Li, Wenyang ; Wei, Jie

The success of percutaneous implants not only involves integration with bone tissue but also requires integration with soft tissue to form bio-sealing, which effectively prevents epithelial downgrowth and resists infection. Herein, black niobium oxide/polyetherketoneketone (PEKK) composite (BNP) with photothermal performance was fabricated, and microgrooves with widths of 30 μm, 50 μm, and 80 μm were created on BNP by femtosecond laser. BNP with a width of 50 μm (BNPg50) obviously facilitated the responses (e.g., migration and differentiation) of fibroblasts (L929 cells) and epidermal keratinocytes (JB-6 cells), and their co-culturing as well as stimulated macrophage M2 polarization. Moreover, gallium phytate (GP) was coated on BNPg50 (BNPgG), which exhibits excellent antibacterial properties for killing bacteria in vitro and resisting infection in vivo due to the synergism of Ga ions and photothermal effect. Further, BNPgG obviously facilitated the proliferation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) while inhibiting bacterial growth under near infrared in co-culturing of cells and bacteria. The in vivo experiments demonstrated that synergies of microgrooves, GP coating, and photothermal effect remarkably encouraged bio-sealing of skin tissue for combating infection. This fundamental research advanced the understanding of soft tissue responses and biological sealing around implants, thereby highlighting their great potential for accelerating the application of percutaneous implants.

2026-06-01·PEDIATRIC CARDIOLOGY

NT-pro Brain Natriuretic Peptide in Infants with Single Ventricle Heart Disease in the CHAMP® Multi-site Registry

Article

作者: Noel-Macdonnell, Janelle R ; Romans, Ryan A ; Ricketts, Amy ; Jayaram, Natalie ; Elliott, Melissa ; Erickson, Lori A ; Desai, Atharva ; Hancock, Hayley S ; Moehlmann, Matthew

The role of NT-pro Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) and BNP in single ventricle (SV) patients during the interstage period is not well understood. We sought to describe NT-proBNP and BNP in a large group of SV infants and to determine if there is an association between pre-discharge NT-proBNP and interstage outcomes (unplanned hospitalizations [UPH]/interventions). We identified SV infants at 11 Cardiac High Acuity Monitoring Program (CHAMP) centers from 2014 to 2021 using the CHAMP multisite registry. Patients with NT-proBNP/BNP drawn prior to neonatal discharge were included, with the last value identified. Demographics, clinical characteristics, and events were collected. zlog transformation was used to convert NT-proBNP values to a normal distribution. Two-sided t-tests (α = 0.05) were used to evaluate average differences in zlog transformed NT-proBNP between patients with an UPH/intervention versus those with neither. 268 patients (male = 178, 66.4%) were included. The most common diagnosis was hypoplastic left heart syndrome, (N = 105, 39.2%). Median NT-proBNP (N = 136) and BNP (N = 132) were 5295 (IQR 2905-8590) and 299 (IQR 158-543), respectively, with median zlog-NT-proBNP 2.87 (IQR 2.24, 3.55). UPH/interventions occurred in 142 patients (53%). There was no significant difference in zlog-NT-proBNP in patients with UPH/interventions versus neither (p-value = 0.872). We described BNP, NT-proBNP, and zlog-NT-proBNP in SV infants at interstage discharge. Further investigation is needed to understand whether NT-proBNP/BNP and zlog-NT-proBNP can prognosticate outcomes after initial SV/interstage discharge.

项与奈西立肽相关的新闻（医药）

2026-08-14

·产业智能官

【临床试验智能体】借助智能体智能与真实世界数据赋能临床试验设计

《Empowering clinical trial design with agentic intelligence and real-world data》借助智能体智能与真实世界数据赋能临床试验设计完整详细总结一、论文基础信息 1.期刊与 DOI：Nature Communications，2026，DOI：10.1038/s41467-026-74501-2 2.作者单位：威尔康奈尔医学院人口健康科学系 3.核心创新：提出EmulatRx多智能体大模型框架，基于真实世界电子病历（RWD/EHR）自动化完成目标试验仿真（TTE），全流程替代传统多专家协作，大幅缩短临床试验设计周期。 4.数据集￮MIMIC-IV：29 万 + ICU 患者，用于急性病（感染性休克、急性心衰、急性肾损伤、肺水肿）仿真；￮INSIGHT 网络：550 万 + 纽约多中心慢病患者，用于慢性病（阿尔茨海默、帕金森）仿真； 5.开源资源￮代码：GitHub https://github.com/TrialLab/EmulatRx、Zenodo https://doi.org/10.5281/zenodo.20016649；二、研究背景与现存痛点 1. RCT 与 TTE 价值随机对照试验（RCT）是疗效评估金标准，但成本极高、周期漫长、存在伦理限制；目标试验仿真（TTE）利用真实世界电子病历复刻 RCT 设计，提前评估方案可行性、估算效应量、优化入组标准，是当前主流解决方案。 2. TTE 落地三大核心难题（现有方法无法自动化解决） 1.文本方案与标准化 EHR 映射困难：试验入排标准为自然语言，而电子病历采用 OMOP 标准化编码，需人工完成计算表型映射，复杂布尔 / 时序条件极易出错； 2.真实世界数据存在信息缺失：部分生物标志物、随访指标无记录，需临床专家人工寻找替代指标； 3.观察性数据混杂偏倚严重：无随机分组，必须手动选择协变量、平衡方法（PSM/IPTW）、校正生存模型； 4.全流程高度依赖多学科人工协作：试验设计者、医学信息工程师、临床医生、统计学家反复迭代，人工流程耗时数周乃至数月。 3. 现有 LLM 工具缺陷单一大模型无法完成端到端 TTE：仅能做文本摘要，缺少工具调用、多角色分工、循环反馈、因果统计能力；多智能体系统（MAS）为解决该问题提供技术路径。三、核心框架：EmulatRx 五角色多智能体系统（一）五大专用 LLM 智能体（模块化、基于 LangGraph 图调度） 1.Supervisor 主管智能体（总调度）全局流程管控，串联所有智能体；接收用户临床问题，分配任务，汇总所有输出生成最终标准化试验仿真报告；自动判断是否启动迭代优化；全流程日志持久化，保证结果可复现。 2.Trialist 试验专家智能体构建临床试验知识图谱（节点：试验、入排标准、临床概念、治疗、终点）；从 [ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 检索、解析历史试验，提取年龄、疾病、用药、时序限制等结构化临床概念；支持复杂多条件检索（如 “氢化可的松 + 排除 G6PD 缺乏休克试验”）。 3.Informatician 医学信息智能体将自然语言入排标准转换为 OMOP 兼容可执行 SQL；同时解析临床自由文本病历（NLP+PubMedBERT 语义匹配 + 医学 NLI 推理），挖掘结构化数据遗漏的合格患者；自动数据质控（缺失值、异常值、时序冲突），生成分析数据集。 4.Clinician 临床专家智能体搭载 RAG 文献检索模块（PubMed 医学语料库）；提供临床专业判断：缺失指标替代方案、协变量筛选、结果临床解读、亚组分层依据；通过人类反馈强化学习（RLHF）持续对齐专家偏好。 5.Statistician 统计智能体自动化完整因果推断流水线：自动选择 PSM/IPTW 协变量平衡、Cox / 随机生存森林双重稳健模型；支持Shapley 值入排标准优化、亚组异质性分析、自适应样本量计算、不良事件建模；输出 HR、95% CI、风险差等量化指标。（二）内置工具矩阵 1.Trial Retriever：临床试验检索； 2.RAG 检索增强：医学文献语义检索； 3.Trial Simulator：统计建模、生存分析、混杂校正工具包。（三）系统核心能力模块 1.知识图谱构建流水线LLM 提取入排标准中的临床概念、时序规则、数值阈值；UMLS/OHDSI 标准化术语；基于 Neo4j 存储试验 - 标准 - 概念三元组，支持复杂图查询。 2.RLHF 人类反馈优化三层循环：专家打分 / 成对偏好→奖励模型训练→PPO/DPO 微调智能体，持续降低临床幻觉、提升 SQL 与统计准确性。 3.动态循环交互机制非固定线性流水线：Informatician 发现数据缺失自动呼叫 Clinician；Statistician 发现协变量失衡自动发起临床专家复核，自主迭代修正方案，无需人工干预。 4.可复现保障机制LLM 响应缓存、全局固定随机种子、完整任务状态序列化存储，所有 SQL、代码、对话日志留存，支持审计复现。四、全流程执行步骤 1.试验信息标准化：Trialist 检索同类历史试验，构建知识图谱，生成初步目标试验方案； 2.EHR 映射与队列构建：Informatician 将入排标准转 SQL，结合结构化数据 + 临床文本 NLP 筛选合格患者； 3.临床协变量校准：Clinician 基于文献推荐符合病理生理的混杂变量，缺失指标提供临床替代； 4.自动化因果统计：Statistician 自动平衡协变量、拟合生存模型、计算治疗效应、亚组分层、估算所需样本量； 5.迭代优化：多智能体循环修正入排标准、变量定义； 6.生成完整报告：Supervisor 整合所有结果，产出含摘要、方案、人群、统计图表、讨论的标准 TTE 报告。五、多维度对比实验与核心结果 1. 对比模型 GPT-4o（基线最优）、Phi-4、DeepSeek-R1、Gemma 3（本地开源大模型） 2. 实验数据集：20 个标准仿真试验 10 个 MIMIC-IV 急性 ICU 试验（感染性休克、急性心衰等）+10 个 INSIGHT 慢病试验（阿尔茨海默、帕金森），共 266 条人工标注临床概念作为真值。 3. 分智能体定量评估（1）Trialist（试验检索与概念解析） •多条件检索：基于知识图谱检索精确率、召回率 100%，显著优于 [ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 原生 API（复杂标准召回下降）、纯 GPT-4o 聊天（召回仅 14.7%~30%）； •临床概念提取：GPT-4o F1=97.8%（精确 96.7%，召回 98.9%），本地模型 Gemma 3 仅约 90%，复杂多条件 / 省略概念（如年龄 < 18 自动识别 age 概念）仅 GPT-4o 无遗漏。（2）Informatician（SQL 生成） 7 类典型错误（概念缺失、逻辑错误、语法错误等）中，GPT-4o 全部类别准确率最高；入排标准复杂度与 SQL 错误数显著正相关（ρ=0.45，p<0.05）；融合临床文本 NLP 可额外识别 33 名结构化数据遗漏合格患者，提升队列完整度。（3）Statistician（因果推断精度） •合成数据集真值 HR=0.5/1/2/3 时，所有模型估算 HR 与真值高度贴合，95% CI 覆盖真实效应； •亚组异质性：整体无治疗效应时，系统自动以 SOFA 评分分层，识别显著分层 HR； •样本量优化案例：急性心衰原始队列 6971 人，自动计算仅需 3107 人即可达到 80 统计功效，大幅降低试验招募成本； •Shapley 值量化每条入排标准对结局 HR 的影响，实现入组标准定量优化。（4）Clinician（临床回答质量，3 名医师 5 分量表打分） GPT-4o 平均分 4.88，全部维度（可读性、正确性、一致性、创新性、实用性）显著高于 Phi-4 (4.78)、DeepSeek-R1 (4.71)、Gemma3 (4.40)；消融实验证明 RAG 文献检索模块是避免临床幻觉、丰富解读的关键。 4. 真实临床案例（3 套完整仿真展示） 1.案例 1：奈西立肽治疗急性心衰（MIMIC-IV）自动构建 13942 人队列，89 项协变量；采用 IPTW 双重稳健模型，HR=0.59，2.8% 绝对风险下降，与真实 RCT 方向一致，证明奈西立肽改善预后。 2.案例 2：肾脏替代疗法（RRT）治疗重症 AKI11124 人队列，HR=0.64，显著降低重症肾衰死亡风险，传统小规模子集易掩盖该获益。 3.案例 3：氢化可的松治疗感染性休克筛选 2306 名升压药依赖休克患者；模型提示激素 28 天死亡风险升高（HR=1.30），给出明确临床安全警示，与既往 MIMIC 分析结论吻合。 5. 效率对比人工完成同等 TTE 流程需数天至数周；EmulatRx 基于 GPT-4o 仅需5.75 分钟，本地开源模型耗时 20~31 分钟，效率提升百倍。六、讨论：优势、局限与未来方向 1. 核心优势 1.端到端全自动 TTE 流水线：首次实现从文献检索、方案生成、数据库映射、因果统计到报告输出全链路 AI 协作； 2.模拟真实临床科研分工：五智能体对应真实跨学科团队，支持多轮专业对话与动态纠错； 3.兼顾结构化 + 非结构化病历：NLP 挖掘自由文本，弥补标准化数据缺陷； 4.可复现、透明：全流程日志、固定随机机制，满足临床研究监管要求； 5.多疾病通用：同时适配 ICU 急性重症、长期随访慢性病两大场景。 2. 研究局限性 1.缺乏统一行业标准基准，评估依赖 20 个人工标注试验，通用性仍需更大数据集验证； 2.当前仅支持 EHR 结构化 + 文本，未整合影像、基因组、可穿戴多模态数据； 3.仅验证美国两大医疗数据库（MIMIC-IV/INSIGHT），跨区域、联邦隐私计算场景适配待完善； 4.临床知识图谱仅依托 PubMed，未整合专业生物医学知识图谱（iBKH 等）。 3. 未来拓展方向 1.融合影像、组学多模态真实世界数据； 2.适配多中心联邦学习，解决医疗数据隐私隔离； 3.接入专业生物医学知识图谱强化机制推理； 4.构建标准化 TTE 评测基准数据集； 5.拓展药物重定位、上市后药物警戒、自适应临床试验设计场景。七、结论本文提出的 EmulatRx 多智能体框架，通过分角色 LLM 智能体协同、RLHF 对齐临床专家知识，完整解决目标试验仿真（TTE）全流程人工依赖痛点。基于 MIMIC-IV、INSIGHT 真实世界数据的大规模验证表明：系统检索、数据映射、因果分析、临床解读性能显著优于单一大模型，可将数周人工临床试验设计工作压缩至数分钟，大幅降低 RCT 前期设计成本、提升方案可行性，为真实世界证据赋能临床试验提供自动化、可复现的一体化 AI 解决方案。 EmulatRx（多智能体+TTE目标试验仿真）药物研发全流程细分应用场景覆盖药物发现→临床前→I/II/III 期临床→上市后 RWE完整管线，每个场景明确：业务输入、智能体执行链路、交付输出、研发价值、论文对应实证案例。一、药物发现阶段（靶点验证 + 老药重定位）场景 1：老药新适应症高通量筛选（药物重定位） 1.输入￮业务需求：目标疾病（阿尔茨海默、脓毒症、心衰）、候选药物清单、疾病核心通路生物标志物；￮底层数据：OMOP 标准化 EHR 用药 / 诊断时序库、PubMed 通路文献、[ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov) 同类失败 / 阳性试验；￮约束：仅保留具备生物学机制支撑的候选，排除样本量不足药物。 2.智能体执行链路Trialist 批量生成数千套单药虚拟 TTE 试验方案 → Informatician 批量生成 SQL 抽取对应用药患者队列 → Statistician 批量 IPTW + 双重稳健 Cox 计算校正 HR、风险差 → Clinician 通过 RAG 匹配分子通路文献，过滤无机理支撑药物；循环迭代剔除低置信度候选。 3.输出产物￮药物重定位优先级榜单：校正 HR、95% CI、28 天 / 长期预后风险降幅、匹配患者规模；￮高潜力药物配套 TTE 虚拟试验完整方案；￮分子亚型分层疗效表（区分哪些患者能从该药获益）；￮机制佐证文献集，用于支撑体外细胞 / 类器官实验设计。 4.研发价值替代低通量体外、动物初筛，百万级真实世界数据快速压缩候选池，大幅降低早期筛选成本；论文案例：阿尔茨海默病药物重定位 TTE 批量仿真。场景 2：靶点临床有效性虚拟验证 1.输入￮需求：新靶点、靶向候选小分子 / 抗体、对应疾病临床终点；￮数据：多组学生物标志物（作为靶点替代指标）、EHR 中携带靶点突变 / 表达异常患者人群。 2.执行链路Clinician 基于组学文献定义靶点关联协变量 → Informatician 通过 NLP + 结构化数据筛选靶点阳性患者队列 → Statistician 分层 TTE 仿真，对比靶点阳性 / 阴性人群药物疗效差异。 3.输出￮靶点人群 vs 非靶点人群疗效森林图；￮靶点富集试验入排标准初稿；￮靶点临床响应阈值量化结论。 4.研发价值提前预判靶点是否具备临床分层价值，规避靶点临床转化失败风险，指导伴随诊断开发。二、临床前转化研究（给药方案预筛选）场景 3：给药剂量 / 频次 / 疗程虚拟对比 1.输入￮需求：候选新药、多梯度给药剂量、给药间隔、治疗周期；￮数据：同类药物历史 EHR 给药时序、生理指标动态监测数据（ICU MIMIC-IV 时序检验值）。 2.执行链路Trialist 拆解多套给药方案为独立 TTE 协议 → Informatician 按给药时序规则分层提取患者队列 → Statistician 仿真不同剂量下疗效、不良反应风险；Clinician 校验剂量安全性边界。 3.输出￮剂量 - 疗效、剂量 - 不良反应量化曲线；￮最优给药周期推荐；￮高剂量高危人群筛选规则。 4.研发价值减少动物梯度给药实验组数，直接给 I 期临床剂量爬坡提供数据依据。三、I 期临床（安全性评估 + 样本量测算）场景 4：I 期临床可行性与安全风险预评估 1.输入I 期初稿方案、目标人群、给药梯度、关键安全终点（低血压、肝肾损伤、炎症风暴）、MIMIC-IV 重症安全指标数据库。 2.执行链路Informatician 预查询真实世界同机制药物不良事件发生比例 → Statistician 测算检出安全信号所需最小样本量 → Clinician 标注高风险人群（肝肾功能不全、老年、合并用药）。 3.输出￮I 期最低样本量测算报告；￮试验入排安全优化建议（增加肝肾功能排除阈值）；￮预期不良事件发生率基线参考值。 4.研发价值提前识别 I 期安全隐患，优化入排标准，避免试验出现严重不良反应终止。四、II 期临床（概念验证 + 富集人群设计，论文核心落地场景）场景 5：II 期概念验证试验 TTE 仿真（新药疗效预判） 1.输入候选新药、目标适应症（脓毒症休克 / 急性心衰 / 重症 AKI）、主要终点（28 天全因死亡率）、次要终点（器官功能恢复）、MIMIC-IV ICU 真实世界患者库；统计约束 α=0.05，功效 80%。 2.智能体完整协作链路（论文三大案例标准流程） a.Supervisor 统一调度研发需求； b.Trialist 检索同适应症阳性 / 阴性 RCT，构建临床试验知识图谱，生成虚拟目标试验协议； c.Informatician 将自然语言入排转化 OMOP 标准 SQL，同时解析临床文本 NLP 补充遗漏患者，构建分析队列； d.Clinician 筛选 80 + 临床协变量（SOFA、乳酸、炎症标志物等），提供缺失指标临床替代物； e.Statistician 执行 TTE 仿真：IPTW 协变量平衡、双重稳健 Cox 生存分析、校正 HR 估算、Schoenfeld 公式自适应样本量计算； f.自动反馈循环：协变量失衡、样本不足时智能体协同修改入排标准； g.RLHF 接收临床专家反馈迭代方案。 3.输出产物（论文完整交付物）￮标准化 TTE 仿真报告（可直接用于 II 期立项申报）；￮可执行 OMOP 队列 SQL 脚本、完整统计分析代码；￮校正 HR、95% CI、绝对死亡风险降幅、生存曲线图；￮最优试验样本量（对比原始方案可缩减招募人数）；￮协变量平衡诊断图表（SMD 标准化均数差校验）。 4.论文实证案例￮奈西立肽治疗急性心衰：TTE 仿真 HR=0.59，证实显著降低死亡 / 再住院风险；￮RRT 肾脏替代治疗重症 AKI：仿真提示显著生存获益；￮氢化可的松治疗脓毒症休克：识别激素增加 28 天死亡风险的安全预警信号。 5.研发价值提前预判 II 期试验阳性 / 阴性结果，若仿真无显著疗效可提前终止管线投入；优化样本量，大幅缩短招募周期、降低 II 期临床成本。场景 6：II 期富集型精准试验方案设计（亚组人群挖掘） 1.输入II 期初步仿真数据集、关键分层生物标志物（SOFA 评分、乳酸、基因分型、脏器损伤指标）。 2.执行链路Statistician 发现整体人群疗效不显著后，自动发起亚组分析，联动 Clinician 筛选具备临床意义的分层切点，分人群独立重跑 TTE；通过 Shapley 值量化分层指标对疗效的影响权重。 3.输出￮各亚组独立疗效森林图，区分高获益 / 无获益人群；￮富集型试验优化入排标准（仅纳入高响应亚组）；￮伴随诊断标志物临床检测建议。 4.研发价值解决广谱人群试验疗效不显著问题，指导药企设计富集 II 期试验，提升 III 期成功概率，支撑伴随诊断同步开发。场景 7：临床试验入排标准（EC）优化，解决招募困难 1.输入原始 II 期入排标准、真实世界患者池、可接受最小统计功效阈值。 2.执行链路Statistician 蒙特卡洛遍历所有入排规则子集，计算每条标准 Shapley 贡献度，量化每条规则对疗效 HR 的偏移影响；与 Clinician 协同判断：低影响、高招募限制的标准可适度放宽。 3.输出￮各入排标准 Shapley 权重排名；￮多套优化版入排方案对比：可招募患者总量、HR 偏移、统计功效；￮推荐最优放宽方案（不改变核心疗效结论前提下扩大招募池）。 4.研发价值临床试验普遍存在招募慢、入组不足问题，该方案在不破坏试验效度前提下拓宽入组人群，缩短 II 期招募周期。五、III 期临床（确证性试验设计 + 风险控制）场景 8：III 期确证性试验方案优化与风险预判 1.输入II 期阳性结果、III 期完整试验初稿、多中心长期纵向 EHR（INSIGHT 慢病数据库）、长期随访终点（1-5 年预后、远期不良反应）。 2.执行链路长时序 TTE 建模，引入 IPCW 克隆删失权重消除永生时间偏倚；批量仿真不同随访周期、中期分析节点、分层策略下的试验结果；自动测算中期分析所需样本量。 3.输出￮III 期完整仿真对照报告；￮推荐中期分析时间点、分层随机化方案；￮长期远期不良反应累积风险预测。 4.研发价值规避 III 期试验周期长、投入巨大但终点不达标的重大管线损失，优化期中分析设计，提升试验成功率。场景 9：联合用药方案筛选（肿瘤 / 重症复方开发） 1.输入两种及以上候选药物、联合给药时序、疾病终点、EHR 中联合用药真实患者记录。 2.执行链路Trialist 生成单药、不同联用顺序 / 剂量组合多套 TTE 协议；Informatician 分层提取单用、联用患者队列；Statistician 对比各组校正 HR，识别协同增效 / 拮抗风险组合。 3.输出联合用药疗效排序表、协同 / 拮抗风险提示、最优联用给药时序方案。 4.研发价值无需大量临床联用探索，快速筛选最优复方方案，支撑肿瘤、危重症联合疗法开发。六、上市后药物（RWE 真实世界证据，监管 / 医保 / 适应症拓展）场景 10：上市后真实世界证据（RWE）自动生成，用于药监申报 1.输入已上市药物、现有获批适应症、拟拓展新适应症、多中心 OMOP 标准化 EHR 数据库、FDA/CDE TTE 规范要求。 2.执行链路全流程严格复刻标准化 RCT 设计，自动校正选择偏倚、时变混杂、删失；全链路可溯源、所有 SQL、统计代码自动留存，规避人工分析可复现性差问题；Clinician 校验所有临床定义符合监管术语规范。 3.输出符合药监申报规范的完整 RWE 报告：￮完整 TTE 虚拟试验协议、协变量平衡校验材料；￮校正疗效、安全性统计结果；￮全套可复现代码、数据清洗流程、患者基线统计表。 4.研发价值用于药物新适应症申报、说明书更新、医保谈判、罕见病补充证据，大幅降低真实世界研究人力周期。场景 11：上市后药物长期安全信号监测 1.输入上市药物、长期随访 EHR、目标严重不良事件（心血管损伤、神经毒性、脏器衰竭）。 2.执行链路Statistician 开启不良事件时序建模模块，TTE 分层对比用药 / 未用药人群长期不良事件发生率；Clinician 通过文献匹配罕见不良反应机制。 3.输出长期安全风险分层报告、高风险人群用药警示、药品说明书修订建议。 4.研发价值自动化药物警戒，提前识别罕见远期不良反应，满足药企药物警戒合规要求。七、特殊细分赛道专属场景场景 12：罕见病药物临床试验仿真 1.输入罕见病诊断标准、孤儿药候选、小样本多中心分散 EHR、罕见病组学生物标志物。 2.执行链路Informatician 融合结构化数据 + 临床 NLP 文本挖掘稀缺罕见病人群；Statistician 适配小样本因果推断模型；支持联邦 TTE 分布式数据仿真（不集中患者隐私数据）。 3.输出罕见病可行性评估、富集试验方案、小样本统计功效测算。 4.研发价值解决罕见病患者招募极难、样本稀缺痛点，支撑孤儿药研发申报。场景 13：细胞 / 基因治疗 CGT 试验预仿真 1.输入CGT 细胞输注剂量、预处理方案、长期疗效终点、体内动态生物标志物时序数据。 2.执行链路Clinician 定义细胞输注前后时序协变量；Statistician 长时序 TTE 仿真不同细胞剂量下长期缓解率、免疫排斥不良反应。 3.输出CGT 最优输注剂量、预处理方案、长期疗效预测。 4.研发价值CGT 研发成本极高、随访周期极长，通过 RWD 虚拟试验提前优化输注方案，降低临床失败风险。全药物研发管线场景价值总览研发阶段核心场景核心降本 / 增效价值药物发现老药重定位、靶点验证压缩早期筛选周期，减少动物 / 细胞实验投入临床前给药剂量 / 疗程筛选减少梯度给药动物实验，支撑 I 期剂量设计 I 期临床安全风险预评估、样本量测算提前规避严重安全事件，优化入排标准 II 期临床疗效预判、富集人群、入排优化大幅降低 II 期失败风险，缩短招募周期 III 期临床确证试验优化、联合用药筛选规避亿级管线沉没成本，优化期中分析设计上市后 RWE 监管申报、药物警戒满足药监 / 医保合规，自动化长期安全监测细分赛道罕见药、CGT 细胞治疗解决样本稀缺、随访周期长的行业痛点生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物产业+物理AI=生物智能产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

2026-08-01

·多肽研发圈

环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析

数据洞察 | 医药前沿追踪环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。数据速览 46,574 2020–2025年已识别环肽结构数 25% FDA已批准肽类药物中环肽占比 53亿美元环肽市场规模预计2032年 22 本文收录的临床阶段候选药物一、研究趋势总览（2006—2025） 2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。图 1 (B) 主要国家/地区发文量分布 (D) 2020—2025年主要治疗领域分布 (A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。二、环肽的结构分类与成环策略上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。图 2 环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。五种主要成环策略的对比成环策略构象刚性 vs 柔性代谢弱点的引入/消除整体代谢稳定性合成复杂度可放大性/可制造性头尾环化(Head-to-tail) 骨架完全闭环，全局刚性最高消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割很高中等（存在低聚风险）优秀；兼容固相合成，已临床验证侧链-尾环化(Side-to-tail) 中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性 N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点中—高（取决于连接类型）中等（需正交保护）良好；可常规放大用于先导优化头-侧环化(Head-to-side) 中等刚性，方向性约束 C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定中等中等中等侧-侧环化(Side-to-side) 仅局部刚性，整体柔性较高两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定低—中多变（取决于连接类型）多变混合策略(Mixed) 预组织程度最高，存在过度刚性风险多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径很高高（通常为多步合成）较差—中等图 3 (A) 已识别环肽按类型的分布 (B) 已识别环肽按成环类型的分布 (C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。三、化学修饰与偶联策略成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。图 4 (A) 带有特定化学修饰的环肽分布 (B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。常见化学修饰及其意义修饰类型主要意义甲基化 (Methylation) 提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性糖基化 (Glycosylation) 改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性脂质化 (Lipidation) 提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性磷酸化 (Phosphorylation) 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用硫酸化 (Sulfation) 增强受体结合并改善水溶性 PEG化 (PEGylation) 降低肾清除率；延长循环半衰期四、理化性质与“类药性”边界结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。图 5 (A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例 (B) 同时违反规则数量的分布环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。图 6 (A) 氢键供体数分布（按肽类型） (B) 氢键受体数分布（按肽类型） (C) 可旋转键数分布（按肽类型） (D) 极性表面积分布（按肽类型） (E) LogP分布（按肽类型） (F) pKa分布（按肽类型）按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。图 7 (A) 氢键供体数分布（按成环类型） (B) 氢键受体数分布（按成环类型） (C) 可旋转键数分布（按成环类型） (D) 极性表面积分布（按成环类型） (E) LogP分布（按成环类型） (F) pKa分布（按成环类型）按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Å²区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。图 8 (A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层） (B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层）环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。 MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。图 9 环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。图 10 环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。图 11 环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。图 12 (A) 各给药途径环肽相关发文量分布 (B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025） (A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。突破口服递送障碍的三个层次层级代表策略典型技术/案例分子设计层面骨架修饰与非天然氨基酸 N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物分子设计层面脂质化与前药策略 Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团分子设计层面变色龙设计（分子内氢键）环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究分子设计层面 AI与计算预测 CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选制剂与辅料层面脂基递送系统自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证制剂与辅料层面聚合物纳米粒/黏膜黏附 PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽制剂与辅料层面肠溶/pH响应包衣智能聚合物按肠段释放，减少提前降解制剂与辅料层面酶抑制剂/渗透促进剂共制剂 MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准器械/平台层面可摄入微针/生物药物装置 SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置器械/平台层面高速/对流递送胶囊高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露器械/平台层面转运体利用与仿生偶联胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。七、临床阶段代表性环肽候选药物分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。药物（研发代号）适应症分子量(g/mol) 靶点给药途径临床试验编号(NCT) 阶段/状态企业/机构 ALXN2420 肢端肥大症未公开生长激素受体 S.C. NCT07037420 II期/招募中 Alexion（美国） AMY-101(Compstatin 40) 牙龈炎 1,789.10 补体C3 牙龈内注射 NCT03694444 II期/已完成 Amyndas（美国） Balixafortide(POL6326) 转移性胰腺导管腺癌 1,864.10 CXCR4 I.V. NCT06981806 I期/招募中 Spexis（瑞士） BT1718 晚期实体瘤 3,511.40 微管蛋白 I.V. NCT03486730 II期/已完成 Bicycle Therapeutics（英国） BT5528 EphA2阳性晚期实体瘤 4,403.14 EphA2 I.V. NCT04180371 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） BT7480 Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤 7,200.00 Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫） I.V. NCT05163041 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） CAP-232(TT-232) 肾细胞癌 947.14 生长抑素受体(SSTR1/4) I.V. NCT00422786 II期/已完成 Thallion（加拿大） Certepetide(LSTA1) 转移性PDAC 989.09 αv整合素/NRP-1 I.V. NCT05042128 II期/进行中 Lisata Therapeutics（美国） Dolcanatide(SP-333) 阿片诱导性便秘；结直肠癌预防 1,681.89 GC-C（鸟苷酸环化酶-C）口服 NCT01983306；NCT03300570 II期已完成；I期已完成 Bausch Health（加拿大） Icotrokinra(JNJ-77242113) 银屑病关节炎；溃疡性结肠炎 1,898.17 IL-23受体口服 NCT06878404；NCT07196748 III期/招募中（两项）强生（美国） Lonodelestat(POL6014) 囊性纤维化 1,478.73 人中性粒细胞弹性蛋白酶吸入 NCT03748199 II期/已完成 Santhera（瑞士） MK-0616 高胆固醇血症 1,722.09 PCSK9 口服 NCT06492291 III期默克（美国） Noraramtide(BHV-1100) 多发性骨髓瘤 4,633.11 CD38 I.V. NCT04634435 I期/已完成 Biohaven；Dana Farber（美国） Paluratide(LUNA18) KRAS突变实体瘤 1,437.68 RAS蛋白口服 NCT05012618 I期/进行中中外制药（日本） PL8177 溃疡性结肠炎 996.13 黑皮质素-1受体口服（肠道限定） NCT05466890 II期/进行中 Palatin Technologies（美国） PL9643 干眼症未公开黑皮质素受体(MC1R-5R) 眼用溶液 NCT05201170 III期/已完成 Palatin Technologies（美国） Rusfertide(PTG-300) 真性红细胞增多症 2,441.96 铁调素调节蛋白(Ferroportin) S.C. NCT05210790 III期/进行中 Protagonist Therapeutics（美国） Solnatide(AP301) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 1,923.10 ENaC（上皮钠通道）吸入 NCT03567577 II期 APEPTICO（奥地利） Sulanemadlin(ALRN-6924) 晚期实体瘤、淋巴瘤 1,930.25 MDM2/MDMX（p53激活） I.V. NCT02264613 II期/已完成 Aileron Therapeutics（美国） VT1021 胶质母细胞瘤未公开 CD36/CD47 I.V. NCT03970447 III期/招募中 Vigeo Therapeutics（美国） Zelenectide Pevedotin(BT8009) Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌 4,171.00 Nectin-4 I.V. NCT04561362；NCT06225596 II期进行中；III期招募中 Bicycle Therapeutics（英国） Zolucatetide(FOG-001) Wnt通路激活的实体瘤 2,076.40 β-catenin−TCF4相互作用 I.V. NCT05919264 II期/招募中 Parabilis Medicines（美国）从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。药物（商品名）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体预测毒性分级(EPA) LD50(mg/kg) 雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo) 1226.39 −5.447 366.42 25 13 III 1438 莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda) 2159.53 −6.742 942.64 52 43 I 9.92 扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq) NR NR NR NR NR I 10.4 伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis) 1214.62 1.85 278.8 23 5 III 1160 塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree) 1117.31 −3.175 497.76 27 20 III 1193.53 溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi) 1025.16 −1.14 376.47 24 15 III 1728.05 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 1609.55 NR NR NR NR NR NR 普利地泮 Plitidepsin (Aplidin) 1110.34 1.0003 284.74 22 4 III 1750.18 普卡那肽 Plecanatide (Trulance) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 I 15.5 伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi) 868.94 4.171 203.6 15 3 III 3139.78 格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier) 766.91 3.935 203.6 15 3 III 3514.21 奥利万星 Oritavancin (Orbactiv) 1793.1 2.651 560.98 36 22 III 2474.05 特利加压素 Terlipressin (Glypressin) 1227.38 −7.085 563.45 31 21 I 8.01 利那洛肽 Linaclotide (Linzess) 1526.75 −6.127 725.71 36 21 I 14.66 帕瑞肽 Pasireotide (Signifor) 1047.21 2.712 281.2 19 11 III 848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53 与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。药物（研发代号）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体 AMY-101 (Compstatin 40) 1789.1 −2.828 692.35 41 25 Balixafortide (POL6326) 1864.1 −10.582 756.46 45 28 BT1718 3511.4 −3.405 1207.3 78 27 CAP-232 (TT-232) 947.14 0.451 376.58 19 15 Certepetide (LSTA1) 989.09 −8.305 509.32 28 18 Dolcanatide (SP-333) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 Icotrokinra (JNJ-77242113) 1898.17 −1.911 709.17 42 24 Lonodelestat (POL6014) 1478.73 −4.755 NR 34 17 Paluratide (LUNA18) 1437.68 2.742 270.09 24 3 Rusfertide (PTG-300) 2441.96 −0.894 NR 55 33 Solnatide (AP301) 1923.10 −13.017 861.1 50 31 Sulanemadlin (ALRN-6924) 1930.25 0.051 674.43 43 25 Zolucatetide (FOG-001) 2076.4 3.014 NR 43 20中位值1826.6−2.82700.764325 对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Å²；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。九、临床开发中的成功与失败案例理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。年代代表性获批药物治疗领域 1940s—1970s 杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958）抗菌感染 1980s—2010s 奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰）内分泌、心血管 2020—2023 塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病）代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。药物结果关键原因 Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂）在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂）尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制十、未来发展方向 Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。方向关键技术/平台意义提升口服生物利用度与细胞穿透性 N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈 AI驱动的从头设计变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta）大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选基因编码与展示技术发现平台 mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子拓展可成药蛋白质组针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例新型环化与稳定化技术正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性多功能偶联平台肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联）从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。十一、结论综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0）数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。

2026-07-10

·DrugAI

Nat. Commun. | 智能体智能与真实世界数据赋能临床试验设计

DRUGONE 临床试验设计通常耗时长、成本高，并高度依赖医学、统计学和数据科学专家的反复协作。真实世界数据，尤其是电子健康记录，包含大量来自临床实践的证据，可用于优化临床试验方案、筛选合适人群、评估可行性并预测潜在治疗效果。研究人员提出了 EmulatRx，这是一个面向临床试验设计的智能体框架，通过多个具有不同角色的智能体协同工作，自动从真实世界数据中提取真实世界证据，并生成可辅助试验设计的分析报告。 EmulatRx包含监督者、试验专家、信息学专家、临床专家和统计专家五类智能体。它们能够完成临床试验检索、方案解析、电子病历映射、队列构建、因果推断、亚组分析以及最终报告生成。研究人员在MIMIC-IV重症监护数据和INSIGHT纽约多中心健康系统数据上进行验证，覆盖急性疾病和慢性疾病场景。结果表明，该系统能够显著加速临床试验设计流程，并提高真实世界证据在试验方案优化中的可用性。随机对照试验仍然是评价医疗干预有效性和安全性的金标准，但其实施过程昂贵、周期长，并受到伦理、招募和样本代表性等多方面限制。因此，如何在正式开展试验前利用已有临床数据优化试验设计，成为临床研究中的重要问题。真实世界数据为这一目标提供了新的可能。电子病历、保险理赔数据和药物使用记录能够反映真实临床环境中的治疗过程和结局。如果能够从这些数据中提取可靠证据，就可以帮助研究人员判断入排标准是否合理、样本量是否充足、治疗效果是否存在异质性，以及某些干预是否可能带来安全风险。目标试验模拟是一种重要方法，它通过真实世界数据模拟随机对照试验流程，包括定义入排标准、治疗分组、随访起点、结局和统计分析策略。然而，目标试验模拟仍然需要大量人工参与。临床方案中的自然语言描述需要映射到结构化电子病历字段；某些关键变量可能在真实世界数据中缺失；观察性数据还存在混杂偏倚和选择偏倚。因此，传统流程需要临床专家、信息学专家和统计专家反复沟通，效率较低。随着大语言模型和多智能体系统的发展，研究人员尝试将临床试验设计拆解为多个专业任务，由不同智能体协同完成。EmulatRx正是在这一背景下提出，旨在将真实世界数据、目标试验模拟和智能体协作结合起来，使临床试验设计从人工密集型流程转向自动化、可解释、可迭代的智能流程。方法研究人员构建了一个模块化多智能体框架。监督者负责协调整体流程，决定任务启动、终止和迭代方向；试验专家负责检索和标准化已有临床试验信息，并生成目标试验方案；信息学专家负责将试验方案映射到电子健康记录，生成SQL查询并构建分析队列；临床专家负责提供医学判断、推荐协变量、解释结果并提出方案修改建议；统计专家负责选择因果推断方法、进行协变量平衡、生存分析、样本量估计和结果报告。系统还结合了临床试验知识图谱、检索增强生成模块和试验模拟工具。知识图谱用于结构化表示临床试验、入排标准、治疗、结局和不良事件；检索增强生成模块帮助临床专家从医学文献中获取依据；试验模拟工具用于执行倾向评分匹配、逆概率加权、Cox模型、生存分析和亚组分析。系统还引入人类反馈强化学习，使智能体能够根据专家评价不断优化输出质量。结果 EmulatRx整体框架研究人员首先展示了EmulatRx的总体结构。该系统不是简单的线性流程，而是允许多个智能体之间动态交互。例如，当信息学专家发现关键变量缺失或队列过小，可以向临床专家请求替代变量；当统计专家发现协变量不平衡，可以反馈给临床专家调整变量选择或入排标准。最终，系统能够生成完整的目标试验模拟报告，包括摘要、方法、试验方案、统计结果和讨论。图1: EmulatRx整体框架及多智能体协作流程。试验专家的评估试验专家主要负责检索已有临床试验并解析试验信息。研究人员构建了临床试验知识图谱，并将其与ClinicalTrials.gov接口和直接使用GPT-4o检索进行比较。在脓毒性休克和氢化可的松相关查询中，知识图谱方法在不同复杂程度的问题上均实现了100%的准确率和召回率，而直接接口检索在涉及复杂入排标准时表现下降，直接使用大语言模型则召回率不足。在试验方案解析任务中，GPT-4o表现最好，能够准确识别临床概念、时间限定和数值条件。尤其在包含多个概念或省略主语的入排标准中，GPT-4o比本地模型更稳定。信息学专家的评估信息学专家负责将试验方案转化为可执行SQL查询，并基于电子病历构建队列。研究人员发现，GPT-4o在SQL生成中表现最佳，尤其在逻辑一致性、数据库结构引用和语法正确性方面优于Phi-4、DeepSeek-R1和Gemma 3。结果还显示，入排标准越复杂，SQL错误越多，说明临床试验方案的复杂语言仍然是自动化队列构建的主要挑战。值得注意的是，EmulatRx不仅利用结构化数据，还能分析临床笔记等非结构化文本，从而发现仅依赖结构化字段无法识别的额外合格患者。图2: EmulatRx各智能体性能评估结果。统计专家的评估统计专家主要负责因果推断和治疗效果估计。研究人员使用合成数据验证系统能否恢复已知真实效应。结果显示，统计专家能够根据数据特征选择合适方法，并稳定估计不同风险比场景下的治疗效应。在亚组分析中，系统能够识别总体治疗效应不显著但特定亚组存在显著差异的情况。例如，在按SOFA评分分层后，不同严重程度患者对治疗表现出不同反应。这说明EmulatRx不仅能评估总体疗效，还能发现潜在异质性治疗效应。系统还能够进行入排标准优化，利用不同标准组合对治疗效应的影响评估哪些条件最关键。此外，在样本量估计案例中，EmulatRx基于真实世界队列自动估算前瞻性试验所需样本量，从而支持临床试验可行性规划。临床专家的评估临床专家主要用于判断系统输出是否医学合理。研究人员邀请临床领域专家从可读性、正确性、连贯性、创新性和实用性五个维度进行评分。结果显示，GPT-4o驱动的临床专家智能体总体表现最好，平均得分最高；Phi-4和DeepSeek-R1也具有一定可用性；Gemma 3整体表现较弱。消融实验显示，检索增强生成模块对临床解释非常重要。没有文献检索支撑时，系统虽然可以给出统计结果，但难以将结果放入医学背景中解释；加入检索增强后，临床专家能够生成更具体、更有依据的医学建议。三个临床试验案例研究人员进一步展示了三个具体案例。第一个案例是急性心力衰竭患者中奈西立肽的效果评估。EmulatRx构建了大规模真实世界队列，并通过加权和双重稳健估计发现治疗组复合风险降低，提示该干预在特定真实世界人群中可能具有获益。第二个案例是严重急性肾损伤患者中肾脏替代治疗的效果。系统从MIMIC-IV中构建超过一万例患者队列，并发现肾脏替代治疗与死亡风险降低相关，说明大规模真实世界数据可能揭示小样本研究中不易观察到的治疗信号。第三个案例是脓毒性休克患者中氢化可的松治疗效果。系统发现，在特定MIMIC-IV亚群中，氢化可的松治疗与28天死亡风险升高相关，因此临床专家建议在未来前瞻性试验中进一步开展安全性和亚组分析。图3: 三个临床试验模拟案例展示。临床试验知识图谱与构建流程研究人员还展示了知识图谱在系统中的作用。该图谱将试验、入排标准、治疗、结局、不良事件和临床概念组织为可查询节点，使自然语言方案能够转化为结构化信息。构建流程包括概念抽取、标准化、时间关系解析和图谱编码，为后续电子病历映射与队列构建提供基础。图4: 临床试验知识图谱结构。图5: 临床试验知识图谱构建流程。讨论研究人员认为，EmulatRx展示了智能体系统在临床试验设计中的重要价值。传统临床试验设计需要不同专家反复沟通，而EmulatRx通过将任务拆解给不同专业智能体，实现了从方案检索、数据映射、队列构建、因果分析到报告生成的端到端自动化。该系统的优势在于，它不仅能利用真实世界数据模拟临床试验，还能在发现问题时自动触发反馈循环。例如，当数据缺失、样本量不足、协变量不平衡或治疗效应不一致时，系统能够请求临床专家或统计专家重新评估方案，从而形成接近真实研究团队协作的动态流程。不过，研究仍存在限制。首先，目前缺乏评估端到端临床试验智能体系统的统一基准。其次，系统主要使用结构化电子病历和部分临床文本，未来仍需扩展到影像、基因组、可穿戴设备等多模态数据。第三，虽然系统在MIMIC-IV和INSIGHT数据集上表现良好，但其在更多医院和不同数据标准下的泛化能力仍需验证。未来若能结合更丰富的生物医学知识图谱和多中心隐私保护数据环境，EmulatRx有望成为真实世界证据驱动临床试验设计的重要平台。整理 | DrugOne团队参考资料 Li, H., Pan, W., Rajendran, S. et al. Empowering clinical trial design with agentic intelligence and real-world data. Nat Commun 17, 5501 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74501-2 内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性失代偿性心力衰竭	美国	Scios LLC	2001-08-10

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
冠心病	临床3期	-	Scios, Inc.	2007-09-17
慢性阻塞性肺疾病	临床3期	澳大利亚	Janssen-Cilag Pty Ltd.	2007-09-01
心肌疾病	临床3期	-	Scios, Inc.	2001-01-01
阵发性呼吸困难	临床3期	-	Scios, Inc.	2001-01-01
急性充血性心力衰竭	临床3期	-	Scios, Inc.	1999-10-01
失代偿性慢性心力衰竭	临床3期	-	Scios, Inc.	1999-10-01
心力衰竭NYHA IV级	临床3期	-	Scios, Inc.	1998-08-01
慢性充血性心力衰竭	临床3期	-	Scios, Inc.	1996-10-01
心脏衰竭	临床3期	-	Scios, Inc.	1996-10-01
左心室功能不全	临床2期	美国	Scios, Inc.	2008-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00281671 (CTgov)	临床1/2期	先天性心脏缺损	9	Placebo (Placebo)	艱膚衊網淵衊觸鏇蓋繭(蓋築衊壓獵鏇製壓觸鬱) = 鏇築構廠積網衊積餘壓淵鏇製艱鑰範糧選窪鏇 (範壓衊顧壓糧願餘鹽鑰, 獵鹽遞衊網鏇範艱網積 ~ 蓋窪憲夢網築顧選廠壓) 更多	-	2020-08-27
				nesiritide (Nesiritide)	艱膚衊網淵衊觸鏇蓋繭(蓋築衊壓獵鏇製壓觸鬱) = 築襯膚構醖構積觸廠襯淵鏇製艱鑰範糧選窪鏇 (範壓衊顧壓糧願餘鹽鑰, 鹽構鹹繭觸鏇鏇製壓遞 ~ 艱齋艱醖鹹衊鬱襯繭積) 更多
NCT00543309 (CTgov)	临床2期	先天性心脏缺损	106	nesiritide (I- Nesiritide)	選遞膚網窪構築築醖餘(積齋鑰壓網膚憲願鏇鬱) = 鏇醖艱淵遞衊蓋製觸鏇齋觸鏇糧膚積網憲廠廠 (簾壓襯淵膚獵構獵網醖, 壓觸築壓襯簾憲壓淵齋 ~ 積壓蓋選選鹹選繭選襯) 更多	-	2018-06-25
				milrinone (II- Milrinone)	選遞膚網窪構築築醖餘(積齋鑰壓網膚憲願鏇鬱) = 積顧襯膚願選壓製範窪齋觸鏇糧膚積網憲廠廠 (簾壓襯淵膚獵構獵網醖, 膚衊網壓鹽製積築積齋 ~ 遞鹹繭鏇廠鹽製觸糧鹽) 更多
NCT00475852 (ASCEND-HF, Pubmed \| Circ Heart Fail)	临床3期	急性失代偿性心力衰竭	7,141	Nesiritide (High enrolling sites)	簾願製鏇鑰繭餘壓淵齋(鹹餘鹽簾觸鬱夢齋顧構): hazard ratio = 0.99 (95% CI, 0.98 ~ 1.01) 更多	-	2016-09-01
				Nesiritide (Low enrolling sites)
NCT00475852 (ASCEND-HF, Pubmed \| BMJ Open)	临床3期	心脏衰竭	1,068	Nesiritide (Self-presentation)	膚蓋製醖範鏇艱襯壓積(艱簾簾顧願糧餘夢淵夢) = 製簾衊鹹鏇網膚襯憲觸壓獵願製遞淵廠選築壓 (壓衊窪蓋築獵鹽積獵鏇 ) 更多	-	2016-03-17
				Nesiritide (Ambulance)	膚蓋製醖範鏇艱襯壓積(艱簾簾顧願糧餘夢淵夢) = 範壓顧壓積壓廠蓋製觸壓獵願製遞淵廠選築壓 (壓衊窪蓋築獵鹽積獵鏇 ) 更多
NCT00475852 (ASCEND-HF, Pubmed \| J Am Heart Assoc)	临床3期	心脏衰竭 \| 心房颤动	7,007	nesiritide (Patients with AF)	壓築選襯齋遞糧鬱糧網(網遞蓋遞蓋蓋鏇齋夢顧) = 醖選艱夢範簾糧齋構選獵餘糧齋願獵構淵範膚 (顧獵鏇製構鹹顧構簾獵 )	-	2015-08-24
				nesiritide (Patients without AF)	壓築選襯齋遞糧鬱糧網(網遞蓋遞蓋蓋鏇齋夢顧) = 糧蓋遞襯衊憲襯製淵艱獵餘糧齋願獵構淵範膚 (顧獵鏇製構鹹顧構簾獵 )
NCT01544998 (CTgov)	临床1/2期	抑郁症 \| 心脏衰竭 \| 肾功能不全	43	Tadalafil+Nesiritide (Tadalafil Plus Nesiritide)	夢構積艱衊醖顧獵積觸(膚選窪獵製淵襯鬱憲遞) = 醖齋膚製壓鹽齋窪糧廠壓遞膚廠淵範構繭壓構 (鏇壓糧網築糧糧壓觸餘, 161.8) 更多	-	2015-03-04
				Placebo+Tadalafil (Tadalafil Plus Placebo)	夢構積艱衊醖顧獵積觸(膚選窪獵製淵襯鬱憲遞) = 齋鬱構選鏇醖廠鹹簾鑰壓遞膚廠淵範構繭壓構 (鏇壓糧網築糧糧壓觸餘, 86.5) 更多
NCT00475852 (ASCEND-HF, Pubmed \| Circulation)	临床3期	急性失代偿性心力衰竭	7,141	Nesiritide	積齋餘鏇蓋簾壓齋夢鏇(壓鹽鏇範窪製顧鏇築築) = 願膚衊願齋築夢衊觸鑰壓醖願鬱齋蓋構夢築願 (願繭築蓋鏇鹽夢鑰遞醖 ) 更多	-	2014-09-16
				Placebo	積齋餘鏇蓋簾壓齋夢鏇(壓鹽鏇範窪製顧鏇築築) = 餘顧襯鏇鹽繭醖淵鏇膚壓醖願鬱齋蓋構夢築願 (願繭築蓋鏇鹽夢鑰遞醖 ) 更多
NCT00573144 (Believe II, CTgov)	临床2期	前壁心肌梗塞 \| 急性心肌梗塞	59	Placebo (Placebo)	壓遞鬱構膚夢艱壓鏇築(獵膚糧遞艱網鹽鑰膚繭) = 選顧淵顧夢網構衊壓繭觸鏇膚窪製繭齋襯醖製 (鑰積衊製夢網遞襯壓鬱, 58) 更多	-	2014-09-09
				Nesiritide (Nesiritide)	壓遞鬱構膚夢艱壓鏇築(獵膚糧遞艱網鹽鑰膚繭) = 網夢構鏇鹹築壓蓋艱範觸鏇膚窪製繭齋襯醖製 (鑰積衊製夢網遞襯壓鬱, 31) 更多
NCT01132846 (ROSE/RED ROSE \| ROSE AHF \| ROSE, CTgov)	临床2期	呼吸困难 \| 心脏衰竭	360	Dopamine (Low Dose Dopamine)	糧鏇窪築夢顧觸鹽夢遞(鹹鬱糧憲簾鹹窪鬱艱淵) = 築膚鏇糧鏇鏇網膚簾廠膚壓積願簾衊艱觸願蓋 (構夢鏇襯襯窪鬱鑰膚餘, .32) 更多	-	2014-08-21
				Placebo (Placebo)	糧鏇窪築夢顧觸鹽夢遞(鹹鬱糧憲簾鹹窪鬱艱淵) = 鹹膚醖範鬱夢簾構齋構膚壓積願簾衊艱觸願蓋 (構夢鏇襯襯窪鬱鑰膚餘, .27) 更多
NCT01836809 (CTgov)	临床4期	心肾综合征	2	nesiritide (Total Artificial Heart)	築膚鏇願鑰膚淵鏇艱鹹(觸窪鏇觸範醖壓醖鏇獵) = 蓋襯簾蓋糧繭鑰齋淵膚鬱鏇鹽窪鹽襯觸願繭繭 (製選憲鏇廠鹽顧餘顧壓, 製壓選襯鏇選遞鑰遞選 ~ 簾觸鏇壓製網憲鹽夢襯) 更多	-	2014-08-18
				placebo (Total Artificial Heart: Placebo)	築膚鏇願鑰膚淵鏇艱鹹(觸窪鏇觸範醖壓醖鏇獵) = 範壓鹽選製簾選鹹糧遞鬱鏇鹽窪鹽襯觸願繭繭 (製選憲鏇廠鹽顧餘顧壓, 繭範鏇鬱醖鹽製齋鑰築 ~ 網構繭夢簾鏇選廠壓鬱) 更多