Uprosertib

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 细菌群体感应如何诱导结肠炎癌变？ Gastroenterology——[25.1] ① 背景与设计：针对细菌群体感应分子（QSM）在溃疡性结肠炎（UC）癌变中的作用不明问题，利用UC患者血清、AOM-DSS小鼠及无菌小鼠模型解析了其致癌机制。② 核心发现与意义：细菌信号分子scAHLs在长病程UC患者中显著升高，并通过重塑肠道微生态及直接激活上皮细胞炎症通路的双重机制，驱动结肠癌发生。③ 临床关联：临床队列分析显示，血清中的细菌群体感应分子短链N-酰基高丝氨酸内酯（scAHLs）及AI-2水平，与UC患者病程（≥10年）及炎症活动度呈显著正相关，是潜在风险标志物。④ 菌群依赖性机制：在结肠炎癌变小鼠模型中，腹腔注射C6-scAHL显著增加了肿瘤负荷与异型增生，伴随拟杆菌门丰度增加及次级胆汁酸等促炎代谢物富集。⑤ 直接宿主作用：无菌小鼠及类器官实验证实，C6-scAHL无需菌群参与即可直接作用于上皮细胞，显著诱导CXCL5、LIF等非经典NF-κB依赖性促癌因子的分泌。 原文信息 ▼ Quorum sensing molecules are elevated in long-standing ulcerative colitis and are linked to the development of colitis-associated cancer 2026-02-11 , doi: 10.1053/j.gastro.2026.01.023 上海十院刘占举/康登峰等：FXR抑制中性粒细胞糖酵解，改善肠道炎症 MedComm——[10.7] ① 背景与设计：针对IBD中性粒细胞过度活化机制不明的问题，结合临床活检、Fxr-/-小鼠结肠炎模型及过继转移技术，探究胆汁酸受体FXR的免疫调节功能。② 核心发现：中性粒细胞内源性FXR缺失解除了对mTORC1-糖酵解通路的抑制，导致代谢重编程并驱动促炎表型，加剧肠道黏膜免疫损伤。③ 临床关联与表型：活动期IBD患者中性粒细胞FXR表达显著下调且与疾病严重度呈负相关；Fxr-/-小鼠在DSS诱导或鼠柠檬酸杆菌感染下均表现为结肠炎加重及中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成增多。④ 代谢机制：转录组与代谢流分析证实，FXR缺失导致中性粒细胞糖酵解通量及mTORC1信号显著上调，驱动ROS产生、脱颗粒及迁移能力增强。⑤ 干预与治疗：抑制mTORC1或糖酵解可逆转Fxr-/-中性粒细胞的高炎状态；FXR激动剂INT-747减轻小鼠结肠炎，且在体外抑制mTORC1-糖酵解通路介导的IBD患者中性粒细胞炎症反应。 原文信息 ▼ Dysregulation of Farnesoid X Receptor on Neutrophil Homeostasis Exacerbates Intestinal Inflammation via the mTORC1-Glycolysis Signaling Pathway 2026-02-08 , doi: 10.1002/mco2.70637 重医附一院周洁团队：ILC2存活的关键开关，GPX4依赖性铁死亡调控肠炎 Cellular and Molecular Immunology——[19.8] ① 研究背景与设计：针对2型固有淋巴细胞（ILC2）稳态调控机制不清的问题，利用ILC2特异性Gpx4敲除小鼠、DSS结肠炎模型及IBD患者样本，探究铁死亡的作用。② 核心发现：Gpx4依赖性铁死亡构成ILC2存活的关键检查点，该通路在维持肠道黏膜稳态及限制结肠炎进展中起决定性作用。③ 铁死亡易感性：小鼠单细胞测序与流式分析显示，ILC2高表达铁死亡相关基因，并伴随脂质过氧化物堆积，对铁死亡诱导剂高度敏感。④ GPX4功能：条件性敲除Gpx4导致小鼠ILC2发生铁死亡、数量与细胞因子（IL-5/IL-13）产生减少，加重DSS诱导的结肠炎病理损伤。⑤ 分子机制：IFN-γ信号通过其受体IFNGR1增强氧化应激，在缺乏GPX4保护时直接驱动ILC2发生铁死亡。⑥ 硒干预与临床关联：膳食补充硒（Se-Met）可上调GPX4表达，减轻ILC2铁死亡，缓解结肠炎；IBD患者ILC2中GPX4表达降低且脂质过氧化增加。 原文信息 ▼ GPX4-dependent ferroptosis governs ILC2 homeostasis and colitis progression 2026-02-09 , doi: 10.1038/s41423-026-01388-w 武大黄翠团队：可"贴壁"的工程益生菌，克服定植难题修复牙周炎 International journal of oral science——[12.2] ① 背景与设计：针对牙周炎氧化应激微环境限制益生菌定植的难题，利用苯硼酸-多巴胺-透明质酸偶联物构建ROS响应性工程化罗伊氏乳杆菌（LR@PDH）。② 核心发现：LR@PDH具备“按需清除ROS”与“炎症靶向粘附”的双重功能，显著逆转大鼠牙周炎模型的牙槽骨吸收并重塑龈下菌群稳态。③ 智能响应机制：高水平活性氧诱导聚合物涂层的苯硼酸酯键断裂，消耗环境中的H2O2并暴露多巴胺儿茶酚基团，从而特异性增强细菌在炎症组织的滞留 。④ 生物膜渗透：共聚焦显微镜证实，LR@PDH能穿透由牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌构成的双菌种生物膜深层，其代谢产物能杀伤多种牙周致病菌。⑤ 体内疗效：LR@PDH治疗牙周炎大鼠，降低了龈沟液ROS水平、牙龈出血指数及牙槽骨丧失距离，上调成骨相关因子OPN和OPG表达。⑥ 菌群调控：LR@PDH治疗显著降低了牙龈卟啉单胞菌丰度，富集了Blautia和双歧杆菌属等有益菌属。⑦ 安全性：组织学及血液生化分析证实，LR@PDH有良好的生物相容性，未对主要器官产生毒副作用，具临床转化潜力。 原文信息 ▼ Engineered Lactobacillus reuteri for scavenging reactive oxygen species and modulating oral microflora in periodontitis therapy 2026-02-10 , doi: 10.1038/s41368-025-00418-z NC：膳食植酸是HDAC3的生理"开关"，可修复肠道屏障 Nature Communications——[15.7] ① 研究背景与模型：针对泛HDAC抑制剂由于缺乏特异性常导致严重肠道毒性的临床问题，本研究利用肠上皮特异性肌醇多磷酸多激酶（IPMK）敲除小鼠及IBD患者样本，解析HDAC3特异性活化的生理机制。② 核心发现与意义：确立了膳食来源的植酸（InsP6）为HDAC3的关键生理激活剂，揭示了膳食-表观遗传-肠道稳态轴调控机制，提出口服植酸可作为非免疫抑制策略治疗IBD。③ 激酶依赖性调控：生化分析证实，IPMK的激酶活性而非物理互作决定HDAC3酶活性；IPMK缺失导致细胞内InsP6耗竭，引发H3K9/27及H4K16高乙酰化。④ 变构激活机制：体外重组实验显示，生理浓度InsP6（>10 nM）作为分子胶募集NCOR2的DAD结构域与染色质结合的HDAC3互作，从而变构激活其去乙酰化功能。⑤ 转录抑制靶点：ChIP-qPCR证实，IPMK-HDAC3轴功能缺失导致MMP13等基质金属蛋白酶（MMP）启动子区H4K16乙酰化富集，驱动MMP转录上调并降解紧密连接蛋白ZO-1。⑥ 干预效果：在IPMK敲除及DSS诱导结肠炎小鼠中，口服InsP6显著恢复了肠上皮HDAC3活性，抑制MMP表达并修复肠道通透性缺陷。 原文信息 ▼ Phytic acid (InsP6) activates HDAC3 epigenetic axis to maintain intestinal barrier function 2026-02-09 , doi: 10.1038/s41467-026-68994-0 西班牙裔IBD基因组图谱：当欧洲基因无法解释所有风险 Gastroenterology——[25.1] ① 背景与设计：针对美国西班牙裔人群复杂的遗传混合背景，利用全基因组测序及局部祖先感知回归模型分析了7274例样本的IBD遗传结构。② 核心发现：揭示了非洲（AFR）及美洲原住民（AIAN）祖先特异性的独立风险位点，并证实经典风险基因NOD2和IL23R主要由欧洲（EUR）祖先单倍型驱动。③ 表型关联：AFR祖先成分升高与穿透性克罗恩病、肛周病变及手术风险显著相关，AIAN成分升高则显著关联结肠型克罗恩病。④ 新颖位点：鉴定出14个非欧洲祖先特异性风险位点，其中AFR特异性的PCGEM1及TYROBP/LRFN3变异在独立队列中成功验证。⑤ 跨种族复现：发现AIAN特异性的GAD2变异显著增加克罗恩病风险，该位点效应在东亚人群中显示出可转移性。⑥ 临床意义：祖先特异性遗传变异解释了部分临床表型的异质性，提示精准治疗需考量IL23R等靶点在不同祖先背景下的效应差异。 原文信息 ▼ Genomic Insights Into Inflammatory Bowel Disease in United States Hispanic Participants: An Ancestry-Focused Study 2026-02-09 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.11.007 西湖大学郑钜圣/付元庆等：多模态数据+AI，开启精准营养新纪元（综述） Advanced Science——[14.1] ① AI驱动精准营养：本文提出人工智能（AI）与多模态数据集成是破解个体代谢异质性的核心路径，通过整合基因组、肠道微生物组及脑连接组实现个性化饮食决策优化。② 代谢异质性来源：淀粉酶（AMY1）基因拷贝数、菌群构成及大脑功能架构的生物独特性，导致个体对同类食物反应迥异，揭示了传统“一刀切”膳食指南的局限性。③ 宿主基因组交互：基因变异显著影响营养素利用效率，如载脂蛋白E（APOE）变异调控地中海饮食对血脂的影响，利用多基因评分可精准预测干预后的胆固醇变化轨迹。④ 肠道微生物调控：肠道菌群作为代谢核心接口，其gbu基因簇介导红肉代谢产物氧化三甲胺（TMAO）生成，结合AI预测模型可识别高风险个体并实施针对性干预。⑤ 脑连接组与决策：眶额叶皮层等区域的神经连接模式决定了个体食欲和奖励感，AI分析影像数据可识别特定代谢轨迹，指导预防肥胖及神经退行性疾病。⑥ AI模型整合数据：深度学习模型如phyLoSTM或METRIC能有效纠正膳食调查的自我报告偏差，并生成MODERN评分等客观方案，系统性提升了营养评估的科学性。⑦ N-of-1试验建模：单受试者试验（n-of-1试验）通过个体内部重复测量建立个性化血糖敏感性指数（PGS），排除群体混杂因素，实现从均值模型向生物独特性的跨越。⑧ 挑战与未来转化：面对模型可解释性等瓶颈，未来需通过迁移学习与传感器监测构建数字孪生，推动精准营养从实验室数据向临床应用落地。 原文信息 ▼ Advancing Precision Nutrition Through Multimodal Data and Artificial Intelligence 2026-02-11 , doi: 10.1002/advs.202521111 北大肿瘤医院顾晋团队：AKT3重塑微环境驱动结直肠癌卵巢转移 Cancer Research——[16.6] ① 背景与设计：针对结直肠癌卵巢转移（CROM）机制不明的临床问题，整合35例患者单细胞转录组图谱、患者来源类器官（PDO）及小鼠模型解析其分子机制。② 核心发现：揭示AKT3驱动的上皮-间质转化（EMT）样细胞为CROM起始亚群，通过与成纤维细胞（CAF）互作重塑微环境，确立AKT3为关键治疗靶点。③ 细胞亚群特征：高表达AKT3的EMT样上皮细胞特异性富集于原发灶侵袭前沿，该亚群丰度与远处转移发生及患者不良预后显著正相关。④ 分子机制：AKT3过表达直接驱动肿瘤细胞获得侵袭性表型；敲低AKT3或使用Uprosertib处理显著抑制PDO生长及小鼠卵巢定植。⑤ 微环境重塑：原发灶中EMT样细胞通过ITGB1-胶原/纤连蛋白轴响应CAF信号；转移灶中PEG3+/C7+ CAF通过代谢重编程及免疫抑制协助定植。⑥ 空间病理：AKT3+/SNAIL+/ITGB1+肿瘤细胞簇在侵袭前沿被α-SMA+ CAF物理包裹，证实了两者在空间上的协同互作。 原文信息 ▼ AKT3-Driven Epithelial-Mesenchymal Plasticity Governs Ovarian Metastasis in Colorectal Cancer via Tumor Microenvironment Remodeling 2026-02-09 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1718 上海交大沈键锋团队：ARID1A兼职异染色质守门人，缺失引发病毒拟态增敏结肠癌免疫 Cancer Research——[16.6] ① 背景与设计：针对结肠癌免疫治疗响应差异，利用蛋白质质谱及多组学分析揭示ARID1A的非经典抑癌机制。② 核心发现：ARID1A行使独立于SWI/SNF复合物的“异染色质守门人”功能，通过维持TRIM28-SETDB1互作抑制病毒拟态。③ 分子机制：ARID1A缺失导致SETDB1从TRIM28解离，特异性引发卫星序列和内源性逆转录病毒（ERVs）去抑制。④ 免疫激活：异常转录产物激活胞质核酸感受器（需cGAS/STING与RIG-I/MDA5协同），诱导I型干扰素反应及CD8+ T细胞浸润。⑤ 临床关联：无论微卫星状态（MSS或MSI），ARID1A功能缺失均能通过病毒拟态增强肿瘤免疫原性。⑥ 转化意义：合成肽阻断ARID1A-TRIM28互作可重塑“冷肿瘤”微环境，显著增强PD-1阻断治疗的抗肿瘤疗效。 原文信息 ▼ ARID1A Mediates SWI/SNF-Independent Maintenance of Heterochromatin Architecture to Restrain Viral Mimicry and Immunogenicity in Colon Cancer 2026-02-09 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-3231 上海交大杨正峰团队：GPR15空间重分布调控肠癌NAD代谢，增效5-FU化疗 Cancer Research——[16.6] ① 背景与设计：针对结直肠癌中G蛋白偶联受体GPR15表达下调与预后不良的相关性，利用多组学、患者来源类器官（PDO）及异种移植模型（PDX）探究其对化疗敏感性的调控机制。② 核心发现与意义：发现高尔基体驻留的GPR15经应激诱导发生亚细胞重分布，通过空间特异性调控NAD+通量重塑碳中心代谢以增强5-FU的化疗疗效，揭示了GPCR空间信号作为代谢干预靶点的潜力。③ 高尔基体NAD+积累：5-FU处理驱动GPR15与高尔基体定位的PARP4结合并抑制其单ADP核糖基化活性，阻断NAD+消耗从而导致胞质NAD+显著积累。④ 线粒体代谢重编程：GPR15在Gαq与MGST1协助下转位至线粒体，提升线粒体NAD+水平并激活丝氨酸-一碳代谢及嘌呤合成，导致代谢合成致死。⑤ 临床转化策略：临床药物Rucaparib（PARP抑制剂）通过模拟GPR15介导的代谢重编程，在PDO及PDX模型中协同增强5-FU的抗肿瘤活性，有效克服化疗耐药。 原文信息 ▼ Subcellular Redistribution of Endomembrane GPR15 Promotes NAD+-Mediated Metabolic Reprogramming and Boosts 5-FU Chemosensitivity in Colorectal Cancer 2026-02-09 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-2586 NC：NAD合成不全是帮凶，NAPRT代谢通路可做肠癌"防火墙" Nature Communications——[15.7] ① 背景设计：针对脱酰胺化NAD合成在哺乳动物中的生理功能不明，利用CRISPR生成的烟酸磷酸核糖转移酶（Naprt）缺陷小鼠、肠道类器官及临床数据库探究其在肠道稳态中的作用。② 核心发现与意义：生理水平的NAPRT通过维持肠上皮细胞NAD池支持DNA修复并抑制肿瘤发生，证实该通路是肠道抗压韧性的关键决定因素。③ 空间表达特异性：单细胞测序显示Naprt选择性富集于肠上皮细胞，而促炎的Nampt则在免疫细胞中广泛表达。④ DNA修复机制：Naprt缺失显著损害应激状态下脱酰胺化NAD合成，通过降低PARP1活化及其驱动的组蛋白ADP-核糖基化水平导致DNA修复受损。⑤ 病理表型表现：Naprt缺失显著增强小鼠对DSS诱导结肠炎的敏感性，并导致AOM/DSS模型及Apcmin/+模型中肿瘤负荷显著增加。⑥ 临床关联性：多癌种转录组数据显示低NAPRT表达与不良预后及肠道代谢功能障碍显著相关。 原文信息 ▼ NAPRT-mediated deamidated NAD biosynthesis enhances colon tissue resiliency and suppresses tumorigenesis 2026-02-10 , doi: 10.1038/s41467-026-68998-w 阻断脂肪酸合成酶可破坏癌细胞DNA修复，增效肠癌化疗 Cancer Research——[16.6] ① 背景与设计：针对结直肠癌化疗耐药及复发难题，结合患者窗口试验、类器官及小鼠模型，探究脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂TVB-2640联合化疗的增敏机制。② 核心发现：FASN抑制剂导致肿瘤细胞乙酰辅酶A累积，诱发ATM过度乙酰化及随后的泛素化降解，从而阻断DNA损伤修复并增效化疗。③ 临床证据：窗口试验显示，FASN抑制剂TVB-2640处理后患者血浆丙二酰肉碱升高，肿瘤组织中γ-H2AX水平增加且ATM与BRCA1表达显著下调。④ 分子机制：FASN抑制致使胞内乙酰辅酶A池扩增，引起染色质组蛋白及ATM高乙酰化，后者经泛素-蛋白酶体途径降解，破坏同源重组修复信号轴。⑤ 转化意义：在人源肿瘤异种移植模型中，FASN抑制剂联合伊立替康显著抑制肿瘤生长，后续联用奥拉帕利维持治疗进一步延迟了肿瘤复发。 原文信息 ▼ FASN Inhibition Enhances the Efficacy of Chemotherapy in Colorectal Cancer by Inhibiting the DNA Damage Response 2026-02-09 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1917

Krakow, Poland – July 31, 2025 – Ryvu Therapeutics (WSE: RVU), a clinical-stage drug discovery and development company focused on novel therapies targeting emerging oncology indications, announces the publication of data from its proprietary ONCO Prime target discovery platform in the peer-reviewed Scientific Reports journal, part of Nature Portfolio. The manuscript is entitled “Integrated transcriptomic and functional modeling reveals AKT and mTOR synergy in colorectal cancer” and is now available online on the Scientific Reports Krzysztof Brzozka, PhD, Chief Scientific Officer of Ryvu Therapeutics, said: We are honored to have data from our ONCO Prime platform published and reviewed by expert peers in Nature Scientific Reports. The manuscript highlights the unique potential of our patient-derived primary cell cultures to reflect more accurately the complexity of patient tumors and therefore act as an ideal medium for novel therapeutic target discovery. The publication on AKT and mTOR synergy in colorectal cancer is just one example of the broad potential of the ONCO Prime platform across multiple tumor types as we continue to expand the platform. The publication focuses on the discovery of a synergistic therapeutic relationship between mTOR inhibition and AKT inhibition in colorectal cancer cells as one example of the potential of the ONCO Prime platform. Ryvu developed a drug discovery platform using patient-derived primary CRC cultures. Importantly, Ryvu’s engineered model and patient-derived cells reflect the complexity and heterogeneity of primary tumors, not observed with standard immortalized cell lines. High-throughput screening (HTS) of 4255 compounds identified 33 with selective efficacy against CRC cells, sparing normal, healthy epithelial cells. Among the tested combinations, everolimus (mTOR inhibitor) and uprosertib (AKT inhibitor) demonstrated promising synergy with favorable therapeutic window. This synergy might have been overlooked in traditional immortalized cell lines, highlighting the translational advantage of patient-derived systems. The integration of machine learning into the HTS pipeline significantly improved scalability, cost-efficiency, and predictive accuracy. These findings underscore the potential of patient-derived materials combined with machine learning-enhanced drug discovery to advance personalized therapies. Specifically, mTOR-AKT inhibition emerges as a promising strategy for CRC treatment, paving the way for more effective and targeted therapeutic approaches. Beyond the results published in this manuscript, the ONCO Prime platform has already led to the discovery of several other novel targets with therapeutic potential in CRC. These undisclosed, potential novel targets are currently being advanced through the drug discovery process at Ryvu. In addition, the ONCO Prime platform is expanding to other tumor types. Scientific Reports is a peer-reviewed, open-access journal, part of Nature Portfolio, publishing original research across the natural sciences, psychology, medicine and engineering. From nature.com: “Scientific Reports is the 5th most-cited journal in the world, with more than 734,000 citations in 2023, and receives widespread attention in policy documents and the media.” Project is co-financed by the European Union under the Operational Programme European Funds for Modern Economy 2021-2027. Project title: “ONCO Prime: new possibilities for personalised anti-cancer therapy based on patient-derived primary cell cultures, omics characterisation, and functional assays”. Grant Agreement no: FENG.01.01-IP.02-0095/23.