Trametinib dimethyl sulfoxide

文献来源：Liu W, Pang PD, Wu CA, Tagle D, Wu JC. New approach methodologies for drug discovery. Cell 189, 1877–1903, April 2, 2026.通讯作者：Joseph C. Wu（斯坦福大学心血管研究所）阅读时长：约 20 分钟导读：一场历史性的范式转移药物研发是人类科学史上最艰难的挑战之一。一种候选药物从发现到上市，平均耗时逾十年、花费超过十亿美元，而最终进入临床的药物中，超过 90% 仍以失败告终。失败的两大主因——疗效不足（约 55%）与难以控制的毒性（约 28%）——共同指向同一个根本性困境：动物模型与人类生物学之间存在着无法回避的物种差异。2026 年 4 月，斯坦福大学 Joseph C. Wu 团队在《Cell》发表了一篇长达 27 页的系统性综述，首次以"新方法论"（New Approach Methodologies，NAMs）为框架，全面梳理了干细胞技术、类器官平台与人工智能三大前沿技术如何协同构建"以人为中心"的新型药物研发体系。这篇综述不仅是当前 NAMs 领域最权威、最全面的路线图文献，更预示着整个药物研发生态即将迎来的深刻重构。本文将对这篇综述进行系统性解读，力求在忠实原文的基础上，提供更丰富的背景知识与批判性视角。一、背景：为什么传统动物模型已经  难以为继 ？1.1 失败数据背后的结构性危机当前药物研发体系的核心矛盾，可以用一组数字来概括：每年全球在临床前研究上投入数千亿美元，而进入临床的药物失败率仍高达 90%。这不是偶发的技术失误，而是系统性的结构性危机。造成这一困境的主要原因包括：• 物种差异的不可克服性：啮齿类动物与人类在基因表达、代谢酶谱、免疫应答、疾病易感性等方面存在根本差异。例如，人类 CYP450 酶谱与小鼠差异显著，直接导致药物代谢预测失准；人类特有的遗传多态性（如 ALDH2 突变）在标准动物模型中根本无法体现。• 疾病模型的不完整性：复杂性疾病（如阿尔茨海默症、心力衰竭、代谢综合征）的人类临床表现无法在动物模型中完整复现。转基因动物模型只能模拟单一遗传因素，而人类疾病往往是多基因、多环境因素共同作用的结果。• 毒性评估的局限性：微生物组相关的药物毒化、特异质毒性（idiosyncratic toxicity）及遗传变异导致的个体化毒性反应，在标准动物实验中几乎无法被预测。• 伦理与效率的双重压力：动物实验耗时长、成本高，且面临日益严格的动物福利监管；同时，其对人类疾病的预测价值正受到越来越多的科学质疑。1.2 政策转向：监管体系的历史性调整值得关注的是，这场变革不仅由科学技术推动，更有强有力的政策背书。美国 FDA 与 NIH 过去二十余年间的一系列举措，正在系统性地为 NAMs 清除制度障碍： 这一政策演进轨迹清晰表明：NAMs 已从"可选项"升级为"主流方向"，而完全依赖动物模型的研发路径正在被主动、系统性地解构。二、NAMs 的技术体系：三个维度，三个递进层次综述将 NAMs 划分为三大技术支柱，三者并非相互独立，而是构成一个从分子→细胞→组织→系统的完整技术栈，并可通过组合使用（combinatorial NAMs）实现协同增效。2.1 第一支柱：2D 干细胞平台——细胞层面的人类生物学核心原理人类多能干细胞（hPSC）——包括胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）——具备分化为三胚层所有细胞类型的能力，可在体外生成任何人类细胞谱系。这一特性赋予了研究者"按需定制"人类细胞模型的能力，是整个 NAMs 体系的细胞学基础。iPSC 技术的革命性意义在于：它允许研究者从特定患者（包括携带特定疾病突变的患者）体细胞出发，重编程获得多能干细胞，再分化为任意目标细胞类型。这意味着每一个细胞模型都携带患者真实的基因背景，能够复现动物模型无法呈现的人类特异性疾病表型。关键技术进展（近五年）神经系统领域：• 阿尔茨海默症（AD）：iPSC 神经元成功复现 AD 晚发表型，鉴定出 neddylation 通路和 APOE4 相关机制作为治疗靶点• 帕金森病（PD）：发现 BAG956 通过促进 α-突触核蛋白聚集体的自噬清除逆转 PD 表型；光遗传学 iPSC 模型（带 optogenetic 工具）实现了对 α-突触核聚集动态过程的实时监测• 抑郁症：iPSC 衍生 GABA 中间神经元揭示了 HTR2C（5-HT2C）调控在重度抑郁中的关键作用• 额颞叶痴呆（FTD）：骨桥蛋白（osteopontin）被鉴定为神经炎症的免疫调节靶点• 进行性多发性硬化：辛伐他汀通过抑制 HMGCR 减少神经毒性，提供了新的治疗思路• ALS：轴突 TDP-43 凝聚体的清除可恢复局部翻译并修复神经肌肉接头完整性心血管领域：心血管疾病是 hPSC 模型应用最成熟、证据最丰富的领域之一，原因在于心肌细胞难以从成体组织获取，动物模型的心脏电生理特性与人类差异显著（如心率、离子通道表达）。近五年主要发现：• 吲达磺胺（indisulam）（CA12 拮抗剂）：可减轻阿霉素诱导的心脏毒性• 恩格列净（empagliflozin）：缓解肥厚型心肌病的心律失常表型• 奥美沙坦（olmesartan）：纠正 LMNA 突变心力衰竭中 ERK1 磷酸化异常• 美西律类似物：用于 LQT3 型长 QT 综合征的精准治疗• 曲喹辛（trequinsin）：限制型心肌病的潜在候选药物• 青蒿素（artesunate）：靶向 MD2 的抗心脏纤维化效应（目前无 FDA 批准药物的领域）• 塞卡替尼（saracatinib）：抑制 SRC 激酶的心脏抗纤维化作用血管与其他系统：iPSC 衍生内皮细胞、静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞的获得，使研究者能够直接在人类细胞层面研究血管疾病：• 辛伐他汀的表观遗传调控抑制内皮-间充质转化（EndMT）• 波舒替尼（bosutinib）通过纠正 TIE2 通路逆转血管畸形表型• GSK3β 抑制改善马凡综合征的平滑肌稳定性• 恩格列净和大麻素受体 1 拮抗剂大豆苷元缓解血管炎症工具平台：报告基因系、高通量筛选与遗传修饰干细胞平台的另一重要维度是其作为"工具"的价值，而非仅仅是"模型"：• 报告基因系（Reporter Lines）：NKX2.1-GFP/MEIS2-mCherry 双报告系用于实时追踪神经元亚型分化；ABCA3-GFP 融合报告系用于儿童间质性肺病的突变特异性分析；ACTA2-RFP 肝星状细胞报告系用于肝纤维化的抗纤维化药物筛选• 高通量筛选：iPSC 衍生神经元的 miRNA 筛选鉴定 AD 和 tau 蛋白病的候选调控因子；化学发光 caspase 检测揭示内皮细胞存活相关小分子• 遗传修饰平台（Genetic Modifiers）：CRISPR 编辑 iPSC 心肌细胞分析扩张型心肌病突变；TIE2 突变静脉内皮细胞整合 DRUG-seq 进行血管畸形高通量筛选局限性与改进方向 2.2 第二支柱：3D 类器官平台——组织层面的器官仿真核心原理类器官（Organoids）是将干细胞或患者来源组织在三维空间中进行自组织培养，形成具有器官级别结构与功能的多细胞体。相比 2D 单层培养，类器官能够重现细胞间的空间关系、旁分泌信号、机械力传导以及组织级别的功能整合，是目前最接近真实人体组织的体外模型。类器官可来源于：1. hPSC 衍生类器官：通过定向分化方案生成，遗传背景均一，可大批量制备2. 患者来源类器官（PDO）：直接从患者活检组织或手术标本中建立，保留肿瘤异质性和个体特征，是精准医学的核心工具主要器官系统的研究进展脑类器官：• 脑类器官（Cerebral organoids）显示 PIKFYVE 激酶抑制剂 apilimod 可挽救额颞叶痴呆中谷氨酸诱导的毒性• 中等通量筛选鉴定 selumetinib 和 fulvestrant 作为胶质瘤侵袭抑制剂• 皮质和神经节隆起类器官揭示 APOE4 改变皮质神经发育和网络形成• 3D 打印血管扩散仿生支架支撑的中脑类器官，用于芬太尼暴露的神经活动变化建模心脏类器官：• 心脏类器官证实增殖信号抑制剂 西罗莫司（sirolimus） 在心脏移植物功能障碍中优于钙调磷酸酶抑制剂• BET 家族抑制剂（包括 FDA 批准药物 apabetalone）显示出预防新冠相关心脏损伤的潜力• 导电硅纳米线工程化心脏类器官（e-SiNWs）移植后显著改善缺血再灌注损伤大鼠的心脏收缩性能和室性重塑肝脏类器官：• 肝癌类器官的药物蛋白质基因组学分析，揭示与患者预后相关的增殖型和代谢型亚型，鉴定 temsirolimus + lenvatinib 的协同抑制效应• 工程化人肝细胞类器官结合 CRISPR 筛选，鉴定 脂肪酸去饱和酶 2（FADS2） 为肝脂肪变性的决定因子• 自组织血管化肝脏类器官移植后增强急性肝衰竭模型的存活率，并恢复代谢区带化结构肺类器官：• 肺泡类器官联合化学筛选，证明 ALK5 抑制或整合素 αVβ6 阻断可减轻肺纤维化的纤维化重塑• 肿瘤细胞衍生类器官揭示 甲福明（metformin） 与 CDK4/6 抑制剂的协同抗癌作用• 长链非编码 RNA LRTOR 被鉴定为非小细胞肺癌奥希替尼耐药的驱动因子肾脏类器官：• 集合管类器官鉴定视黄酸受体激动剂抑制常染色体显性多囊肾病的囊肿生成• 新型雷帕霉素类似物 AV457 在多囊肾病人类类器官模型中实现优于依维莫司的安全性-疗效平衡• WT1 被鉴定为肾母细胞瘤中祖细胞进展和肿瘤抑制的关键调控因子其他器官系统：• 视网膜类器官：AAV 介导的 CRX 基因增强为 CRX 视网膜病变提供基因治疗概念验证• 胃癌类器官：患者来源胃癌类器官生物库结合大规模药物筛选，为精准治疗发现提供强大资源• 胰腺癌类器官：BET 蛋白降解剂 EBET 偶联抗体 #84.7（"84-EBET"）对多种胰腺导管腺癌类器官显示强效细胞毒性精准医学应用：患者来源类器官生物库PDO 生物库是类器官平台最具临床转化价值的应用方向之一。通过整合：• 高通量药物筛选• 组织病理学分析• 基因组学与蛋白质组学图谱• 标准化疗与靶向治疗评估• CAR-T 细胞免疫治疗评估PDO 平台已在多个癌种中展示出与真实临床结局高度吻合的预测能力：• 肉瘤：优化药物选择并复现患者结局• 肝癌：鉴定可操作治疗靶点• 肺癌：前瞻性预测化疗疗效• 直肠癌：复现肿瘤组织病理学、基因改变和治疗敏感性，包括放化疗反应• 食管腺癌：重现原发肿瘤的形态、基因组和转录组特征• 胶质母细胞瘤：提供实时评估 CAR-T 细胞活性的动态测试床值得注意的是，综述还强调了患者来源肿瘤片段（PDTF）平台的补充价值——通过在体外保留完整且功能性的肿瘤微环境，PDTF 解决了常规类器官系统无法重现免疫微环境的关键局限，进一步提升了对临床免疫治疗反应的预测能力。新一代类器官工程技术生物工程方法与类器官的融合正在弥合与真实组织之间的生理学差距：• 类器官-芯片（Organoid-on-Chip）：生物工程化迷你结肠类器官芯片复现结肠细胞复杂性和功能；肾脏类器官芯片利用动态流培养实现常染色体隐性多囊肾病机制解析• 3D 生物打印：模拟血管扩散物理特性的支架支撑中脑类器官；多组分水凝胶共培养肿瘤-免疫模型评估肿瘤浸润淋巴细胞迁移和细胞毒功能• 水凝胶微胶囊：具有仿生特性的水凝胶微胶囊实现可扩展的血管化肝脏类器官生成，适合移植和肝脏再生• 运动集合体-芯片（Motor Assembloids-on-a-Chip）：人骨骼肌类器官与运动神经元球体自组织结合，复现间歇性缺氧相关呼吸障碍特征性肌肉功能障碍2.3 第三支柱：In Silico AI 平台——数据驱动的预测性药物发现核心原理AI 平台代表 NAMs 技术栈中最新的维度——通过将样本层面的实验转化为数据驱动的推断，它极大地加速了研发速度、降低了成本，同时能够处理传统方法无法企及的数据规模与复杂度。深度学习与机器学习正在重构药物发现的每一个环节，包括：• 疾病诊断与风险预测• 小分子鉴定与虚拟筛选• 临床前疗效与毒性预测• 药物重定位（Drug Repurposing）• 临床治疗选择支持治疗候选物的 AI 发现基于转录组与蛋白质组的靶点鉴定：• DLEPS（深度学习疗效预测系统）：基于化学诱导的转录组变化，预测 perillen、chikusetsusaponin IV 和 trametinib 分别对肥胖、高尿酸血症和非酒精性脂肪性肝炎的疗效• 大规模血清蛋白质组学（7,890 样本）结合机器学习，鉴定载脂蛋白、免疫相关蛋白和凝血相关蛋白与代谢综合征的相关性• 整合转录组和组织学数据的深度学习模型，鉴定 FOLR2⁺ 巨噬细胞模块作为结直肠癌治疗靶点，干预后改善化疗反应（体内验证）• iPSC 内皮细胞的 RNA-seq 机器学习分析，鉴定 XCT790（ERRα 反激动剂）作为 Notch1 相关心脏瓣膜病的候选药物（体内验证）基于临床与影像数据的药物重定位：• 利用帕金森病患者≥5 年临床进展数据，机器学习模型鉴定 二甲双胍（metformin） 作为潜在疾病修饰治疗药物• hPSC 心肌细胞的深度学习表型筛选，发现 HDAC6 抑制剂 tubastatin A 和新型抑制剂 TYA-018 对扩张型心肌病的心肌保护作用虚拟筛选与对接：• 超过 100 万化合物的虚拟筛选与对接流水线，结合迭代化学合成，鉴定 BP79（TSLPR 抑制剂）作为特应性疾病的候选药物（多器官皮肤-肺芯片验证）• 空间多模态数据集整合 AI 模型，鉴定 NAMPT 和 AREG 作为早期胃癌治疗靶点（类器官与体内验证）AI 的临床应用：诊断、预测与个性化治疗这是 AI-NAMs 独特价值所在——它能填补干细胞和类器官平台无法覆盖的临床决策支持空间。疾病诊断与风险预测： 疗效预测与治疗优化：• 患者 RNA-seq 深度学习分析用于癌症免疫治疗反应分层• 整合 CT、全切片组织病理学和临床特征的多模态模型预测头颈部鳞状细胞癌的术后放疗获益• 结合组织病理图像和基因表达谱预测膀胱癌新辅助化疗结局• 电子健康记录数据整合 AI 实现跨药物类别的抗抑郁药个性化反应预测ADMET 毒性预测：• ADMET-AI：机器学习平台，提供对候选化合物 ADMET 特性的快速准确预测，包括药物诱导心脏毒性• 图神经网络模型在清细胞肾细胞癌最大规模转录组数据集上训练，准确预测治疗反应，支持决策树模型开发下一代 AI 技术平台综述梳理了六个正在重塑 AI-NAMs 的前沿技术方向：1. 个性化医学：多组学（基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组）整合工作流建立肝癌蛋白质组亚型，指导索拉非尼反应预测和个性化治疗2. 药物筛选：HCS-3DX 平台整合 AI 引导显微操作器、高灵敏多孔成像板和单细胞 AI 分析软件，在 3D 类器官模型中实现可靠的个性化医学系统3. 药物重定位：MitoReID 框架利用时间分辨线粒体成像与深度学习，以自动化、低成本的方式鉴定化合物靶点4. 药物设计：MISATO 数据集整合小分子量子力学特性与分子动力学模拟；AlphaFold 实现蛋白质结构预测革命；结构导向机器学习发现效能比现有化合物强两个数量级的 α-突触核蛋白聚集抑制剂5. 结合亲和力预测：KDBNet 深度学习算法（图神经网络）预测激酶-药物结合亲和力，改善主动学习6. 表型命中发现：利用转录组和临床多组学数据的主动深度学习框架，实现诱导复杂表型反应化合物的可扩展鉴定三、从实验台到临床床旁：NAMs 的转化成功案例3.1 干细胞衍生产品的临床转化综述汇总了多个通过 NAMs 驱动的药物已进入或正在推进临床评估：ALS（肌萎缩侧索硬化）三连发：日本团队率先将 iPSC-ALS 模型的发现推向临床：• 罗匹尼罗（Ropinirole）（UMIN000034954，日本）：I/IIa 期临床试验证明其安全性和耐受性，治疗组 ALSFRS-R 下降显著抑制，额外延长无病进展生存期 27.9 周；机制上可能通过抑制 SREBP2-胆固醇合成通路发挥作用• 波舒替尼（Bosutinib）（UMIN000036295，日本）：部分减缓 ALSFRS-R 进一步下降• 依佐加滨（Ezogabine）（NCT02450552，美国）：II 期临床证明能降低 ALS 患者皮质和脊髓运动神经元兴奋性帕金森病：MSK-DA01 的里程碑：hESC 衍生多巴胺神经元产品 MSK-DA01 在帕金森大鼠模型中恢复运动功能且无移植相关毒性或成瘤性，已完成开放标签 I 期临床试验（NCT04802733），证明安全性并支持推进到确定性临床研究。2025 年，同类产品（NCT05887466，韩国）进入 I/II 期评估。系统性硬化症：iPSC-CAR-NK 疗法：首例人体应用 hPSC 衍生 CAR-NK 疗法（靶向 CD19/BCMA）治疗重度系统性硬化症，产生显著临床改善，安全性良好——这是再生医学与免疫治疗交叉的重要里程碑。3.2 类器官进入临床• Yaq-001（NCT03202498，欧洲）：基于类器官模型评估的非吸收型肠道限制性工程碳珠吸附剂，在肝硬化临床试验中达到安全性和耐受性主要终点• NCT05317221（乳腺癌，招募中）：患者血液和乳腺癌类器官活检收集，支持全外显子组测序和类器官生物库建立• NCT06755762（癌症，招募中）：循环肿瘤细胞（CTC）衍生类器官作为评估肿瘤行为和药物反应的平台3.3 AI 药物的临床验证INS018-055：AI 时代最具代表性的成功案例（NCT05154240，新西兰）这种靶向特发性肺纤维化（IPF）的小分子完全通过 AI 驱动方法发现，从 AI 设计到进入临床试验仅历时 18 个月，安全性、耐受性和药代动力学均表现良好——展示了 AI 驱动药物研发的惊人速度潜力。2025 年，该化合物的 II 期随机临床试验（NCT05938920）在 Nature Medicine 上发表结果，进一步验证了其抗纤维化疗效。历史性里程碑：首个完全基于人类类器官疗效数据的 FDA IND 批准2025 年，FDA 批准了首个完全基于人类血管化类器官疗效数据的肿瘤新药临床试验申请（IND）——抗癌药物 BAL0891 与免疫检查点抑制剂 tislelizumab 的联合方案，无需传统动物实验数据。这是 NAMs 进入监管主流的历史性节点。四、瓶颈与挑战：理性审视 NAMs 的现实局限尽管 NAMs 展现出巨大潜力，综述对其现实局限性保持了高度的科学诚实：4.1 生物学层面的挑战• 细胞成熟度不足：大多数 iPSC 衍生细胞处于胎儿期或发育早期状态，缺乏成体细胞的代谢特征、电生理成熟度和表观遗传印记，限制了对成体疾病（尤其是老年性疾病）的建模能力• 复杂疾病表型的不完整复现：复杂疾病是多基因、多环境、多时间维度交互作用的结果，现有 NAMs 难以整合所有变量• 缺乏功能性血管化：类器官中的氧气和营养物质扩散受限，大型类器官内部存在坏死核心，影响长期培养和药物渗透均匀性• 免疫系统的缺失：大多数类器官缺乏功能性免疫细胞，限制了对免疫介导疾病和免疫治疗的建模能力4.2 技术与工程层面的挑战• 标准化和重复性：批次间变异性高，不同实验室间的可重复性仍是核心瓶颈• 扩展性：从研究规模到药物筛选所需的规模化生产，技术和成本门槛依然较高• 测量与读出方法：高维度、多参数表型的实时监测和定量分析仍有技术瓶颈• 整合复杂性：多器官、多平台系统（如 MPS）的构建需要复杂的微流控工程、材料科学和细胞生物学的深度整合4.3 AI 特有的挑战• 数据质量与偏倚：真实世界数据集常包含非结构化文本、格式不一致和人口统计学偏倚；AI 模型对分子拓扑的感知有限，可能产生错误化学结构• 稀有疾病数据稀缺：高质量训练数据对罕见病尤其不足，数据共享和隐私壁垒进一步制约进展• 计算资源与可重复性：大规模 AI 模型的训练和推断需要大量计算资源，模型可重复性仍是主动挑战• 预测结果的实验验证需求：AI 预测往往仍需生物学实验验证，形成"AI-湿实验"的迭代闭环依赖4.4 监管与转化层面的挑战• 监管认可框架尚不完整：尽管 FDA 已移除动物实验强制要求，但针对具体 NAMs 平台的验证标准、接受标准和监管指南仍在制定中• 跨平台数据整合：不一致的数据标准、非统一的检测读出和缺乏统一计算框架，限制了预测准确性• 成本与可及性：高复杂度 NAMs 平台的建立和运营成本高昂，在低资源环境中的普及面临挑战五、未来展望：乐高工厂与人类中心的药物研发管线综述用一个极具启发性的比喻来描述 NAMs 的未来愿景——乐高工厂。就像乐高积木可以组合成任何结构，每个 NAMs 组件（in silico、in vitro、in chemico）具有独特的形式和功能，可以按需组合，构建覆盖药物研发全链条的"NAMs 工具箱"：数据输入层：多组学、临床数据、影像       ↓In Silico 策略：药物设计、候选筛选、微环境设计、疾病/患者预测       ↓In Chemico 策略：ECM、生物材料、生化与机械线索（精细化分子互作和疾病建模）       ↓In Vitro 策略：类器官、类器官村庄（Organoid Villages）       ↓多尺度人类微环境优化与药物测试       ↓候选药物（疾病特异性 + 精准医学）       ↓FDA 对齐、临床转化、透明度与公众信任综述提出的组合 NAMs 管线分三步走：• Step 1：AI 基于临床数据集和疾病/患者预测，驱动微环境设计、药物设计和药物筛选• Step 2a：建立代表多样患者群体的类器官村庄（Organoid Villages）• Step 2b：结合 in chemico 化学线索和生物材料，实现针对不同疾病、不同患者的精准疾病建模（表型验证、多组学分析、功能评估）• Step 3：整合测试平台进行药物测试（疗效、安全/毒性、选择性、PK/PD、ADME、功能与结构结局），输出面向精准医学和特定疾病的候选药物动物实验的最终命运：3Rs 原则的历史性演进综述明确给出了对动物实验未来地位的预判：随着 NAMs 持续成熟，动物模型将从"核心地位"转向"支持性角色"，遵循 3Rs 原则的渐进路径：• Refinement（改良）：改进动物实验设计，减少痛苦• Reduction（减少）：通过 NAMs 减少所需动物数量• Replacement（替代）：最终以人类相关 NAMs 系统全面替代动物实验综述预判：过去 30 年，动物模型塑造了药物研发；在未来 30 年，以人为核心的 NAMs，依托多尺度平台、多组学数据与 AI 管线，将重新定义并在很大程度上取代它。六、社会与伦理维度：超越科学的思考这篇综述的难能可贵之处，在于它没有止步于科学和技术的讨论，而是专辟章节探讨 NAMs 的转化与社会维度（Box 1）。综述提出，实现 NAMs 负责任、可持续的广泛采用，需要在以下方面协同发力：跨平台整合：连接 AI 预测与细胞/类器官验证，建立一致的数据标准、统一的检测读出和计算框架监管就绪：建立标准化操作规程（SOP）、符合 FAIR 原则（可发现、可访问、可互操作、可重用）的数据共享机制，以及处理生物安全、算法可解释性和审批路径的框架制造与规模化：通过自动化和可重复工程实现临床部署所需的规模化生产公平采用：通过开放科学、跨行业合作和协调的全球指南，促进 NAMs 成为药物发现的新金标准低资源环境实施：成本效益高、模块化的 NAMs 平台，以及多语言开放获取资源库，确保广泛参与能力建设：通过 AI 辅助教育、AR/VR 实验室模拟和认证项目，培训下一代科学家、监管者和临床医生综述呼吁学术界、产业界、监管机构和患者倡导组织的全面包容性合作，以构建全球可及、以人为中心、伦理基础扎实的药物研发未来。这篇综述是理解"以人为中心的药物研发"这一历史性范式转变不可或缺的入口文献——它不仅描绘了技术的现状，更勾勒了未来三十年药物研发体系重构的完整路径图。

中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  全球老龄化的背景下恶性肿瘤发病率不断提高，加剧了全球恶性肿瘤的疾病负担，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达2 800万例。随着肿瘤分子生物学研究进展和二代测序技术的广泛应用，肿瘤精准治疗在临床上已取得了显著的进步。靶向BRAF治疗是肿瘤精准医疗成功的案例之一，BRAF基因突变可导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路下游激酶的无限制激活，促进肿瘤细胞快速增殖。BRAF抑制剂单药或联合应用已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌及脑胶质瘤等多个癌种中获批适应证，相关临床研究亦在不断探索中，但是国内尚无汇总BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤中应用的共识。文章整合BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的临床证据，制定了BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识以推进并指导BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤领域的规范应用。 【关键词】恶性肿瘤；精准治疗；BRAF；不良反应 目前，随着全球老龄化，恶性肿瘤负担仍处于快速增长阶段，美国癌症研究协会报告，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达到约2 800万例，约1 620万例因恶性肿瘤死亡。当代诊疗技术的发展已经在降低恶性肿瘤死亡率方面取得了巨大的进展，延长了恶性肿瘤患者的整体生存。 伴随分子诊疗技术的发展，现代临床医学也在不断探索，旨在通过个体化治疗方案实现精准医疗的目标，为恶性肿瘤患者带来最大程度的获益。自20世纪80年代，BCR-ABL酪氨酸抑制剂甲磺酸伊马替尼被用于治疗费城染色体阳性［t（9；2）］的慢性粒细胞性白血病，标志着恶性肿瘤治疗靶向时代的开启。近年来，靶向共同基因缺陷的篮子临床试验充分体现出针对靶向基因而非组织病理在恶性肿瘤治疗中的有效性，也展示了精准医疗在恶性肿瘤临床治疗中的重要性。 中华医学会肿瘤学分会联合中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会组织国内相关领域专家对Medline、Pubmed、Embase、中国知网等数据库进行检索，英文检索词以“BRAF”、“Precision oncology”、“NSCLC”、“melanoma”、“thyroid tumor”、“glioma”为主；中文检索词以“BRAF突变”、“非小细胞肺癌”、“黑色素瘤”、“甲状腺瘤”、“胶质瘤”、“结直肠癌”、“卵巢癌”、“毛细胞白血病”、“多发性骨髓瘤”为主。检索时间为建库至2023年6月30日。确定本共识草案后由专家组成员进行多轮讨论及修订，以投票形式确定最终共识内容和共识推荐意见。本共识推荐级别以及推荐意见的证据等级的分级标准见表1。本共识整合BRAF抑制剂在恶性实体瘤领域的临床证据，以推进BRAF抑制剂在我国恶性实体瘤领域的规范应用。 一 BRAF基因突变特征和研究概况 1. BRAF基因突变特征：RAF家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋白激酶（itogen-activated protein kinases, MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。RAF家族蛋白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路调节使细胞增殖、生长、分化和凋亡整个过程能够顺利进行；在这个信号通路中，小G蛋白与RAF亚型的N-末端相结合，从而活化RAF；RAF的活化导致下游MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的运动。 在恶性肿瘤患者中，通常会发现MAPK通路异常激活。BRAF突变根据信号通路机制和激酶活性分为3类：（1）Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路，这类肿瘤的特点是RAS活性低；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，它们使BRAF激酶处于强活化状态，从而激活MAPK通路；其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。（2）Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路，其中包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，其具有中等或高BRAF激酶活性。（3）Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加ERK信号。BRAF基因突变通常与EGFR突变、MET exon14跳跃突变、RET重排、ALK重排或ROS1重排不重叠。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）途径的上游调节剂，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中。当此通路上基因发生突变而活化时，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限而形成肿瘤细胞。各种恶性实体肿瘤中常见的KRAS、BRAF突变就基于此通路。 2. BRAF抑制剂研究概况：BRAF已经被确认为是化合物可高度靶向的蛋白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物已经取得一定的研究成果，BRAF抑制剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相结合，从而抑制下游的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游应答因子，因此抑制MEK的活性可以阻断下游通路，进而实现对上游基因变异引起的异常活化进行抑制。临床单用RAF或MEK抑制剂的患者中，约50%会在治疗6～7个月后产生耐药。MAPK信号通路相关的基因组变化均可致耐药发生，包括BRAF基因扩增、NRAS与MEK1基因突变及BRAF基因选择性剪切等。BRAF与MEK1/2抑制剂联用可限制获得性耐药且增加靶向治疗的应答时间。 当人们认识到BRAF V600突变在黑色素瘤等肿瘤中的驱动作用时，寻求一种潜在有效的蛋白激酶抑制剂成为药物研发关注热点。经过不断的研究和探索，合成了第一个适合的候选化合物PLX4720，一种V600突变的高选择性抑制剂。PLX4720被命名为维莫非尼，成为第一个用于黑色素瘤治疗的BRAF抑制剂。目前，已获批的BRAF抑制剂根据作用靶点主要分为非特异性BRAF抑制剂和特异性BRAF抑制剂。非特异性BRAF抑制剂对包括BRAF在内的多种激酶有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。已获批上市的非特异性BRAF抑制剂药物包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼和多纳非尼。此外，特异性BRAF抑制剂包括维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼均已获批在美国上市，其中维莫非尼、达拉非尼已在中国获批上市。 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准维莫非尼用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤，可联合考比替尼治疗转移性或不可切除性BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤，或可联合考比替尼及阿替利珠单抗用于BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤一线治疗。此外，维莫非尼也被批准用于BRAF V600突变阳性的非朗格汉斯组织细胞增生症（脂质肉芽肿病）。2017年3月，维莫非尼获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤。达拉非尼获批适应证较多，且多为联合曲美替尼双靶治疗方案，FDA获批适应证包括单药用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，联合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者术后辅助治疗，BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌，BRAF V600E突变局部进展或转移性的甲状腺癌，1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤。随着对通路致病机制理解的深入，2022年，达拉非尼联合曲美替尼方案FDA批准了1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤泛瘤种适应证。在国内，2019年12月达拉非尼联合曲美替尼被NMPA批准用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，2020年3月该联合方案被NMPA批准用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤完全切除后辅助治疗，2022年3月该联合方案被批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。康奈非尼相比于维莫非尼和达拉非尼药物上市较晚，FDA授予其联合比美替尼获批用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以及BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌，联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌适应证。 BRAF突变是多种恶性实体肿瘤的重要治疗靶点之一，以BRAF抑制剂为代表的靶向联合疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要治疗手段之一。BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF抑制剂在恶性实体肿瘤治疗中取得的关键临床疗效如下：（1）皮肤黑色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，BRAF抑制剂单药治疗黑色素瘤的总生存时间（overall survival, OS）达13.6个月，无进展生存时间（progression-free survival, PFS）达6.9个月，客观缓解率达48%；联合MEK抑制剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客观缓解率达63%～70%。（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼联合曲美替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客观缓解率为56%。（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼联合曲美替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客观缓解率为20%～27%。（5）BRAF突变也存在于中枢神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼联合曲美替尼治疗低级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客观缓解率为46.6%。（6）低级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率为80%。（7）胆道癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼联合曲美替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客观缓解率达53%。 本共识将对目前BRAF基因突变丰度较高的恶性肿瘤治疗的临床证据加以总结、分析和比较，以期为临床诊疗提供一定的建议与推荐，以帮助改善相关恶性肿瘤患者的临床结局。黑色素瘤临床应用相关内容详见中华医学会病理学分会和中华医学会病理学分会皮肤病理学组发布的《黑色素瘤病理诊断临床实践指南（2021版）》。 二 BRAF抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用 （一）非小细胞肺癌 1. 临床应用： 国内外指南推荐BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。2017年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。该项获批基于BRF113928研究（NCT01336634）结果。NCT01336634试验纳入93例BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，其中36例既往未经治疗，57例接受过以铂类为基础的化疗后出现进展，结果显示，36例既往未经治疗的患者中，客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为15.2个月，中位PFS为14.6个月；57例既往经过治疗的患者中，客观缓解率为63.2%，中位缓解持续时间为9.0个月，中位PFS为8.6个月。2023年10月FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌。此项获批基于PHAROS研究（NCT03915951，一项开放标签、多中心、单臂研究），该研究结果显示，BRAF V600E突变型未经治疗队列（n=59）中，客观缓解率为75%，中位缓解持续时间和中位PFS暂不可估计；而在既往治疗队列（n=39）中，客观缓解率为46%，中位缓解持续时间为16.7个月，中位PFS为9.3个月。 2. BRAF抑制剂在非小细胞肺癌中的应用：推荐人群为BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者。用药方案：（1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。（2）康奈非尼联合比美替尼方案：康奈非尼推荐剂量为450 mg 口服，每日1次；比美替尼推荐剂量为90 mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据级别：2B）。 3. 正在进行的临床研究：BRAF抑制剂在非小细胞肺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 1 对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。 （二）甲状腺癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的难治性（即局部进展、复发、转移）甲状腺癌的治疗，推荐应用BRAF V600突变的特异性抑制剂。2018年1月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。该获批基于ROAR研究（一项开放标签、非随机、Ⅱ期篮子研究），纳入包括36例不可切除或转移性未分化甲状腺患者。主要指标是客观缓解率，次要指标包括缓解持续时间、PFS、OS和安全性。截止2020年9月，其客观缓解率为56%，中位PFS为6.7个月，OS为14.5个月。 2. BRAF抑制剂在甲状腺癌中的临床应用 （1）无法继续行放疗且存在BRAF V600E突变的复发或转移性甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：①达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②维莫非尼单药方案：推荐剂量为960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变局部进展或转移性的未分化型甲状腺癌（二线及以上）推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：强烈推荐，证据等级：1A）。 （3）Ⅳa/Ⅳb 期BRAF V600E突变不可切除甲状腺癌新辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在甲状腺癌领域的后续探索布局较少，正在进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT05768178）拟纳入30例BRAF 阳性肿瘤，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要指标为客观缓解率和持续的临床获益。 共识意见 2 （1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）确定存在BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 （三）结直肠癌 1. 临床应用 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的晚期结直肠癌治疗中均进行了相关推荐。2020年4月FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。该获批基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，该研究共665例接受过1或2种既往治疗后疾病进展的、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，按1∶1∶1随机分配患者接受两药联合（康奈非尼+西妥昔单抗）、三药联合（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）、对照组（西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗FOLFIRI方案治疗）治疗，研究结果显示，与对照组相比，其他两组的OS和客观缓解率均有改善。在2020年胃肠道癌症研讨会上公布的最新结果显示，康奈非尼双药（9.3个月）和三药联合（9.3个月）治疗与对照组（5.9个月）相比，中位OS均显著延长，客观缓解率也有明显提高（双药20%，三药27%，对照组2%）。BRAF抑制剂在晚期结直肠癌中的应用建议联合西妥昔单抗进行。另外目前已有临床研究证实BRAF抑制剂联合化疗（伊立替康）可提高治疗疗效，在有经验的医疗中心亦可考虑此疗法。 2. BRAF抑制剂在结直肠癌中的临床应用 （1）BRAF V600E突变的晚期结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：达拉非尼、曲美替尼联合西妥昔单抗方案：达拉非尼推荐剂量150～200 mg 口服，每日2次（75～100 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼1 mg 口服，每日1次，或2 mg 每2天1次；西妥昔单抗400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：维莫非尼、伊立替康联合西妥昔单抗方案：维莫非尼推荐剂量960 mg 口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；伊立替康推荐剂量180 mg/m2静脉滴注（第1天），每2周1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 （2）BRAF V600E突变的转移性结直肠癌二线及以上治疗：①推荐方案一：康奈非尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次（推荐等级：推荐，证据等级：1B）。②推荐方案二：康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗方案：康奈非尼推荐剂量300 mg口服，每日1次；西妥昔单抗推荐剂量400 mg/m2（第1周，之后250 mg/m2）静脉滴注，每周1次；比美替尼推荐剂量90mg 口服，每日2次（45 mg/次，2次间隔12 h；推荐等级：推荐，证据等级：1B）。 3. 正在进行的临床研究 BRAF抑制剂在结直肠癌领域的后续布局仍以联合西妥昔单抗为主，康奈非尼亦在探索联合化疗是否可以为转移性结直肠癌患者带来获益。正在进行的Ⅲ期临床包括下列研究：（1）NCT05540951研究拟纳入78例结直肠癌患者，接受维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗治疗，主要终点包括无进展生存期、总生存期和客观缓解率（6个月）。（2）NCT03803553研究拟纳入500例转移性结直肠癌或Ⅲ期结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗，主要终点为无病生存和循环肿瘤细胞DNA的清除率。（3）NCT04607421研究拟纳入815例转移性结直肠癌患者，研究治疗方案为康奈非尼+西妥昔单抗或联合化疗（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、卡培他滨），主要终点包括剂量限制性不良反应的发生率、PFS和客观缓解率。 共识意见 3 （1）对于存在BRAF V600E突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （四）胶质瘤 1. 临床应用 BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的胶质瘤治疗中已获得指南推荐。2023年3月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤患者。该获批基于CDRB436G2201研究（一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床试验），患者以2∶1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）或卡铂联合长春新碱（C+V）治疗。D+T的给药剂量取决于患者的年龄和体重，治疗持续至患者无法获益或不良反应不可耐受。C+V的给药剂量分别为175 mg/m2和1.5 mg/m2（对于＜12 kg的患者则为0.05 mg/kg）；在为期10周的诱导治疗结束后，进行8个周期的维持治疗，每个周期为6周。所有患者完成至少32周的治疗后，进行初步的结果分析。研究的主要疗效终点是基于RANO 低级别胶质瘤（2017）标准进行独立审查评估的客观缓解率，其他疗效终点包括PFS和OS。低级别胶质瘤队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37例，结果显示，D+T组的客观缓解率为46.6%（95% CI：34.8%～58.6%），C+V组的客观缓解率为10.8%（95% CI：3.0%～25.4%），D+T组的客观缓解率存在显著获益（P＜0.001）。D+T组的中位缓解持续时间为23.7个月（95% CI：14.5个月～无法估算），C+V组中中位缓解时间尚不可评估（95% CI：6.6个月～无法估算）。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1和7.4个月（HR=0.31，95% CI：0.17～0.55，P=0.001），中期分析的OS结果未达到统计学意义。但是BRAF抑制剂在胶质瘤中的临床证据尚不充足。 2. BRAF抑制剂在胶质瘤的临床应用 （1）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤二线及以上推荐方案：①推荐方案一：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。②推荐方案二：维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量960 mg口服，每日2次（480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹）；考比替尼60 mg 口服，每日1次（21/28 d；推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）BRAF V600E突变的复发或进展性胶质瘤辅助治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg 口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）。 （3） 1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤治疗推荐方案：达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300 mg口服，每日2次（150 mg/次，2次间隔12 h，餐间）；曲美替尼推荐剂量为2 mg口服，每日1次（推荐等级：推荐，证据等级：2A）。 共识意见 4 （1）对于存在BRAF V600E突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。 （五）其他含有BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤 1. 临床应用 达拉非尼联合方案已获得国内外多个指南推荐用于治疗存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤，维莫非尼联合方案亦可作为原发灶不明且存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤的治疗方案。2022年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，后于2023年8月FDA将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，该获批是基于3项临床试验。在Ⅱ期ROAR篮式研究和NCI-MATCH subprotocol H研究中，BRAF V600E突变实体瘤患者的总体反应率高达80%，包括高级别和低级别的胶质瘤、胆道恶性肿瘤以及妇科和胃肠道的特定恶性肿瘤。其中高级别胶质瘤客观缓解率为33%，中位PFS及中位OS分别为5.5和17.6个月；低级别胶质瘤客观缓解率为54%；胆道癌客观缓解率为53%，中位PFS及中位OS分别为9和13.5个月；毛细胞白血病客观缓解率为89%。另一项研究（X2101研究）证明该疗法在儿科患者中的临床有效性和可接受的安全性。由于BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤证据相对较少，因此下述推荐均建议作为二线及以上疗法。 2. BRAF抑制剂在泛恶性肿瘤的临床应用 （1）达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为口服，每日2次，150 mg/次，2次间隔12 h，餐间；曲美替尼推荐剂量为2 mg 口服，每日1次。应用于下列人群：①BRAF V600E突变的晚期或进展期胆道癌（推荐等级：推荐，证据等级：1B）；②BRAF V600E突变的胃肠道间质瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；③BRAF V600E突变的晚期或进展期胰腺癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；④BRAF V600E突变的复发或进展期上皮性卵巢癌（推荐等级：可考虑，证据等级：2A）；⑤BRAF V600E突变的晚期或进展期唾液腺肿瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：2B）；⑥BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 （2）维莫非尼联合考比替尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量为口服，每日2次，480 mg/次，2次间隔12 h，非空腹；考比替尼60 mg口服，每日1次，21/28 d。用于BRAF V600E突变的原发灶不明的实体瘤（推荐等级：可考虑，证据等级：3）。 3. 正在进行的临床研究 针对存在BRAF V600E突变的恶性实体肿瘤患者的临床研究主要为维莫非尼篮子试验。正在进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究包括2项，NCT05768178研究拟纳入30例BRAF阳性肿瘤患者，包括实体瘤、血液肿瘤、黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、喉癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、埃尔德海姆瘤、甲状腺未分化癌，采用维莫非尼联合考比替尼的治疗方案，主要终点为客观缓解率和持续的临床获益。NCT05722886研究拟纳入罕见基因突变的实体瘤和血液肿瘤患者，研究治疗方案为维莫非尼+考比替尼。 共识意见 5 对于存在BRAF V600E突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合MEK抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 三 BRAF抑制剂不良反应管理 1. BRAF抑制剂单药：BRAF抑制剂常见的不良反应（发生率≥20%）包括发热、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等）、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。BRAF抑制剂常见（≥5%）3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶升高。针对BRAF抑制剂单药临床常见不良反应及处理见表2。 2. BRAF抑制剂联合应用：BRAF抑制剂联合应用与单药相似。但是相较于单药，联合应用眼部不良反应、出血、静脉栓塞及结节的发生率更高，且多药联合时需要注意其他靶向药物常见的不良反应处理（如西妥昔单抗等）。BRAF抑制剂联合应用的不良反应及处理详见表3。 BRAF抑制剂及MEK抑制剂的剂量调整，一般为降低为标准给药剂量的2/3或1/2，具体需要结合患者情况及不良反应严重程度，由临床医师决定。 四 总结与展望 随着基因检测技术的发展及临床治疗方案的不断优化，以及近年来精准化医疗的推进，临床上对于恶性肿瘤的治疗已取得了重大进步，恶性肿瘤患者的临床结局及生存都得到了极大改善。但是在恶性肿瘤全病程管理中，常发生基因突变导致耐药的出现，从而影响患者的临床结局。因此为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，针对导致基因突变的各个靶点的药物研发工作仍需要持续探索，与之相关的临床诊疗方案及技术也在不断完善中。针对于恶性肿瘤靶基因的治疗并不局限于单一癌种，在不同的癌种间存在相同靶基因，因此针对靶向基因的治疗特异性药物及方案被越来越广泛地应用于恶性肿瘤患者的治疗。BRAF基因突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，但是传统化疗对于BRAF基因突变恶性肿瘤患者目前的临床治疗效果并未达预期。基于目前的临床证据，BRAF抑制剂的出现对此部分恶性肿瘤患者，在多癌种中均取得了突破性进展。 本共识旨在整理现有临床证据，为国内存在BRAF突变的恶性实体瘤患者应用BRAF抑制剂进行临床治疗提供系统性建议，以期进一步为改善患者预后提供帮助。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 共识编审委员会成员名单（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈颖兰（江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 冯继锋（江苏省肿瘤医院肿瘤内科） 高明（天津医科大学肿瘤医院甲状腺外科） 顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科） 胡夕春（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 胡晓桦（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 黄河（中山大学肿瘤防治中心内科） 焦顺昌（解放军总医院第一医学中心肿瘤内科） 郎锦义（四川省肿瘤医院放疗中心） 梁后杰（陆军军医大学西南医院肿瘤内科） 林丽珠（广州中医药大学第一附属医院肿瘤科） 林桐榆（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科，中山大学肿瘤防治中心内科） 刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心） 刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 刘子玲（吉林大学白求恩第一医院肿瘤科） 卢冰（贵州医科大学附属肿瘤医院胸部肿瘤科） 陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤科） 南克俊（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 牛晓辉（北京积水潭医院骨肿瘤科） 潘宏铭（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科） 任秀宝（天津医科大学肿瘤医院生物治疗肿瘤科） 单保恩（河北医科大学第四医院科研中心） 斯璐（北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 王小虎（甘肃省肿瘤医院放疗科） 王哲海（山东第一医科大学附属肿瘤医院质子中心） 王振宁（中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科） 邬麟（湖南省肿瘤医院胸内科） 徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科） 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院肿瘤中心） 叶升（中山大学附属第一医院肿瘤科） 于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心） 袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 张翠英（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科） 张红雨（中山大学附属第五医院肿瘤内科） 折虹（宁夏医科大学总医院肿瘤放射治疗科） 周俭（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科） 朱军（北京大学肿瘤医院内科） 执笔人 邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤内科） 陈永昌（电子科技大学附属肿瘤医院肿瘤内科四川省肿瘤医院研究所四川省癌症中心） 阅读原文：#指南与共识# 合集