Trametinib dimethyl sulfoxide

文献学习：在激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌过程中个性化治疗 肿瘤科 刘瑛 爱来癌去花人医 2026年3月10日 15:16 广东 文献原文：https://www.aa1155.com/pmc/PMC12794760核心方向：总结HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）的生物学特征、内分泌治疗耐药机制，梳理靶向治疗、抗体药物偶联物（ADCs）等个体化治疗策略，提出临床诊疗路径与未来研究方向。一、研究背景与疾病概况疾病占比与预后：HR+/HER2-是早期和转移性乳腺癌最常见亚型，占MBC的60% ~70% ，疾病进程相对延长但存在显著的肿瘤间和肿瘤内异质性。MBC是女性癌症相关死亡主要原因之一，5年总生存率（OS）约32% ，美国约有20万MBC患者，30% 早期乳腺癌患者会发生转移，5% ~8% 初诊即为转移性。诊断分类标准：免疫组化中肿瘤细胞核1% ~100% 表达ER/PR为HR阳性，1% ~10% 为ER/PR低表达，其预后更接近HR阴性；HER2阴性指无HER2过表达或ERBB2基因扩增。治疗基石与挑战：内分泌治疗是HR+/HER2-MBC的核心治疗手段，但几乎所有患者最终会产生耐药，亟需结合生物靶向药物、新一代细胞毒性药物实现个体化治疗，同时需兼顾患者报告结局（PROs）和生活质量。二、MBC的诊断与评估1. 多模态评估手段症状与影像学：患者可表现为疼痛、乏力、呼吸困难等，通过CT、PET、骨扫描明确转移部位，增强MRI用于评估中枢神经系统受累；实验室与病理：血常规、肝肾功能检测，肿瘤标志物CA15-3/CA27-29用于监测肿瘤活性；可疑病灶需活检，核心针活检优于细针穿刺，可保留组织架构用于免疫组化和基因组测序；生物标志物复测：原发灶与转移灶的ER、PR、HER2不一致率分别为20% 、33% 、8% ，转移诊断时需重新检测。2. 基因组检测时机：部分内分泌耐药患者确诊转移时可进行二代测序（NGS），多数患者在疾病进展时检测更具指导意义，可发现ESR1等突变以指导后续治疗。3. 综合评估维度：需评估患者年龄、衰弱程度、合并症、心理需求，同时开展治疗目标讨论和预先护理规划，弥补晚期癌症研究在流行病学、症状管理、社会心理等方面的缺口。三、HR+乳腺癌的生物学机制与内分泌治疗耐药（一）ER信号通路的作用经典通路：雌激素结合ER后入核，与共激活因子/抑制因子结合并结合雌激素反应元件，调控CCND1、BCL2等基因转录，促进细胞增殖、抗凋亡，可被选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体降解剂（SERD）靶向。非经典通路：膜启动的非基因组通路激活PI3K/AKT、MAPK等激酶级联反应，即使无雌激素也可促进肿瘤发生，PI3KCA激活突变、AKT1热点突变（E17K）、PTEN缺失均会导致该通路异常激活，引发内分泌耐药。（二）内分泌治疗耐药的分类与机制1. 临床分类原发性耐药：辅助内分泌治疗2年内复发，或MBC一线内分泌治疗6个月内进展；继发性耐药：辅助内分泌治疗2年后复发、停药12个月内复发，或MBC一线内分泌治疗≥6个月进展。2. 核心分子机制基因组改变：ESR1配体结合域突变（Y537S、D538G）是最常见的获得性耐药突变，由AI或氟维司群诱导，导致ER配体非依赖性激活；RB1缺失使CDK4/6抑制剂失效，同时降低内分泌治疗效果；PI3K/AKT/mTOR通路异常、NF1缺失、TP53突变也参与耐药；肿瘤异质性与克隆进化：染色体不稳定性（1q/8q扩增、16q/17p缺失）、肿瘤内异质性导致克隆选择，使肿瘤向更具侵袭性和耐药性的表型进化；转录组特征：PAM50分型中，管腔B型、HER2富集型、基底样型预后差于管腔A型；SETER/PR指数可预测内分泌治疗敏感性（ESR1野生型患者适用）；表观遗传改变：染色质结构变化、基因沉默等表观遗传修饰参与耐药，相关靶向治疗仍在研究中。（三）肿瘤微环境（TME）对耐药的影响TME的组成与作用：由细胞外基质、肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞组成，通过提供生存微环境、诱导上皮-间质转化（EMT）、促进血管生成、免疫抑制等促进肿瘤进展和耐药；关键相互作用：基质细胞分泌IL-6等细胞因子激活JAK/STAT、PI3K等通路；肿瘤细胞改造细胞外基质增强侵袭性；TME中调节性T细胞、髓系来源抑制细胞抑制抗肿瘤免疫，PD-L1/PD-1通路介导免疫逃逸；CDK4/6抑制剂的影响：CDK4/6抑制剂治疗后会诱导免疫抑制性TME，增加HR+乳腺癌的免疫耐药性。四、特殊亚型：浸润性小叶癌（ILC）临床特征：占乳腺癌的10% ~15% ，几乎均为HR+/HER2-，对内分泌治疗敏感，但因CDH1（E-钙粘蛋白）缺失导致细胞黏附性差，肿瘤呈单行排列，影像学检测困难，易发生转移。分子特征：更易出现ERBB2克隆性激活突变、ApoBEC基因组特征（高肿瘤突变负荷TMB），ApoBEC特征可预测内分泌和CDK4/6抑制剂耐药，同时可能对免疫检查点抑制剂敏感。治疗挑战：对细胞毒性化疗耐药（增殖率低），新型药物（口服SERD、ADCs、免疫治疗）的临床数据有限，因ILC患者在临床试验中代表性不足，亟需专门研究。五、MBC的分子监测液体活检的应用：循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可敏感发现ESR1等亚克隆突变，监测肿瘤进化，ctDNA水平与肿瘤负荷、治疗反应相关，降低提示有效，升高提示耐药或进展，但需结合影像学确认。关键临床试验证据：PADA-1试验显示，ctDNA检测到ESR1突变但无临床进展时，将AI换为氟维司群可显著延长无进展生存期（PFS）；SERENA-6试验证实，ctDNA发现ESR1突变后换用口服SERD卡米泽斯特兰，PFS显著优于继续AI治疗。局限性：克隆性造血不确定潜能（CHIP）会导致血液中检测到的突变被误判为肿瘤来源，需注意区分；ctDNA检测的灵敏度受肿瘤DNA释放率、突变等位基因频率影响。六、HR+/HER2-MBC的个体化治疗路径（一）一线治疗：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为标准核心证据：palbociclib、ribociclib、abemaciclib三款CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群，均显著延长PFS，其中ribociclib联合方案可显著改善OS，abemaciclib在经治患者中也有OS获益；即使是高肿瘤负荷、内脏危象患者，RIGHT Choice试验证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的PFS优于化疗，且生活质量更高。用药选择考量：ribociclib和palbociclib主要不良反应为中性粒细胞减少，ribociclib还可能导致QT间期延长；abemaciclib以胃肠道反应（腹泻）为主，重度中性粒细胞减少发生率更低；对于有CDK4/6抑制剂禁忌证的患者，单用内分泌治疗。治疗时机争议：SONIA试验显示，CDK4/6抑制剂一线使用或延迟至二线使用，至第二次疾病进展时间无显著差异，延迟使用可降低毒性和治疗成本，因此对于低负荷、惰性疾病患者，可经共同决策后延迟使用CDK4/6抑制剂。（二）二线及后线治疗：基于生物标志物的精准选择疾病进展后可考虑获取肿瘤组织（除非距先前活检的间隔时间较短，尽管最佳时机尚未确定），以确定受体状态（ER、PR 和 HER2）并进行基因组分析。如果肿瘤活检不可行，可进行液体活检。建议对 PIK3CA 和 ESR1 突变等改变以及不太常见但可操作的异常（如 NTRK 融合、微卫星不稳定性、高肿瘤突变负荷和 RET 融合）进行全面检测（无论是使用肿瘤组织还是 ctDNA）。液体活检可能更适合检测 ESR1 突变，因为这些突变往往是亚克隆的，在特定肿瘤样本中可能无法统一检测到。1. PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗PIK3CA突变：阿培利西、伊纳沃利西布联合氟维司群，显著延长PFS，伊纳沃利西布联合CDK4/6抑制剂+氟维司群对内分泌耐药的PI3KCA突变患者疗效显著；AKT1突变/PTEN缺失：卡匹塞替尼联合氟维司群为首选；无明确突变：依维莫司（mTOR抑制剂）联合内分泌治疗，可作为二线选择。2. ESR1突变：SERD为核心口服SERD：依拉司群、伊姆鲁司群为FDA批准药物，单药或联合CDK4/6抑制剂均可显著改善ESR1突变患者的PFS；其他SERD：卡米泽斯特兰、维普德斯特兰（PROTAC类ER降解剂）在临床试验中显示出良好活性。3. BRCA1/2突变：PARP抑制剂：奥拉帕利、他拉唑帕利对胚系BRCA突变患者的PFS优于化疗，是此类患者的优选。4. CDK4/6抑制剂进展后的治疗：abemaciclib联合氟维司群仍可获益（尤其是既往CDK4/6抑制剂治疗≥12个月者）；ribociclib联合换用的内分泌治疗有一定获益；palbociclib再挑战无获益。（三）内分泌耐药/refractory疾病的治疗：ADCs为重要选择HER2低表达（1+/2+且FISH-）：曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的PFS和OS显著优于化疗，且对脑转移患者有颅内活性；TROP2阳性：戈沙妥珠单抗、达托珠单抗德鲁替康均优于化疗，为无明确靶点患者的优选；ADCs的不良反应：T-DXd需警惕间质性肺病/肺炎，沙西珠单抗戈维替康主要为中性粒细胞减少和腹泻。（四）肿瘤无关的个体化治疗适用于罕见靶点突变患者，如NTRK/RET融合（拉罗替尼、塞普替尼）、BRAF V600突变（达拉非尼+曲美替尼）、高TMB（≥10 Mut/Mb）或微卫星不稳定性（MSI-H）（帕博利珠单抗）。（五）脑转移的管理HR+/HER2-MBC脑转移发生率5% ~15% ，传统以局部治疗（手术、放疗）为主，目前新型药物展现出颅内活性：T-DXd对软脑膜转移有效，abemaciclib是唯一有前瞻性颅内数据的CDK4/6抑制剂，依拉司群可穿透血脑屏障。七、新型药物研发与在研方向新一代ER靶向药物：帕拉泽斯特兰（全ER拮抗剂）、拉索昔芬（新一代SERM）、吉雷德斯特兰（口服SERD）等，联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂显示出协同效应；CDK通路新型抑制剂：CDK2抑制剂（PF-07104091、BLU-222）用于克服CDK4/6抑制剂耐药，高选择性CDK4抑制剂（Atirmociclib）毒性更低；FGFR抑制剂：福替替尼用于FGFR1扩增的内分泌耐药患者，可改善PFS；PI3K/AKT/mTOR通路新型抑制剂：吉达利西布（双PI3K/mTOR抑制剂）联合方案对PI3KCA野生型患者也有效，且高血糖发生率低；突变选择性PI3Kα抑制剂（RLY-2608）、AKT1 E17K特异性抑制剂（ALTA2618）更具靶向性；免疫治疗：联合内分泌治疗/CDK4/6抑制剂的临床试验正在开展，需寻找有效的预测标志物（如免疫浸润、PD-L1表达）；新型ADCs：HER3靶向的帕妥珠单抗德鲁替康在经治患者中显示出良好活性，其疗效与HER3表达、ESR1突变相关。

基于诱导邻近性的治疗模式：从分子胶到双功能调控技术 原文：King, E. A., Meyers, M., & Nomura, D. K. (2025). Induced proximity-based therapeutic modalities. Nature Reviews Drug Discovery, 24, 1-29.翻译与学术整理：本文基于该综述撰写，旨在系统介绍诱导邻近性治疗策略的原理、进展与前景。摘要 诱导邻近性（induced proximity）是生物系统调控的核心机制之一。近年来，基于该机制发展出的多种治疗模式，突破了传统“占据驱动”药理学的局限，使得针对“不可成药”靶点的干预成为可能。这些模式包括单价小分子“分子胶”以及双功能分子（如蛋白降解靶向嵌合体，PROTACs），通过诱导生物分子间非天然相互作用，实现对靶蛋白的降解、抑制、稳定、翻译后修饰、亚细胞定位重编程乃至转录激活。本文系统总结了分子胶与双功能分子的历史演进、代表性药物、临床进展及面临的挑战，并展望了未来发展的关键方向。1. 引言 传统小分子药物多采用“占据驱动”机制，即通过与靶蛋白活性位点结合以抑制或激活其功能。然而，约80%的蛋白质缺乏明确的配体结合口袋，导致大量潜在治疗靶点被视为“不可成药”。即便近年来化学蛋白质组学已鉴定出超过2000种可配体蛋白，但获得临床批准的药物仅覆盖了约3%的蛋白质组。 “事件驱动”药理学的兴起为上述困境提供了解决方案。该策略不依赖靶蛋白自身功能位点，而是通过小分子或生物制剂诱导两个生物大分子发生接近，从而调动细胞内在调控通路（如泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体途径等），实现对靶蛋白的功能调控。这类基于诱导邻近性的治疗模式可分为两大类：分子胶与双功能分子（图1）。 图1 | 诱导邻近性治疗模式概览 • 降解型分子胶：将靶蛋白（POI）招募至E3泛素连接酶，经泛素化（Ub）后被蛋白酶体降解；或连接靶蛋白至LC3自噬蛋白，经自噬-溶酶体途径降解。 • 非降解型分子胶：如雷帕霉素诱导mTOR与FKBP12结合，抑制mTORC1活性；或诱导STING寡聚化，激活下游转录。 • 降解型双功能分子：包括PROTACs（招募E3连接酶）、双特异性抗体（招募膜E3连接酶或溶酶体转运受体）、RNA降解嵌合体等。 • 非降解型双功能分子：可诱导去磷酸化（招募磷酸酶）、磷酸化（招募激酶）、亚细胞定位改变（如核内滞留）、转录激活或关键蛋白的抑制性隔离。2. 分子胶 “分子胶”一词最早于20世纪80年代被定义为将两种或多种蛋白质结合的身体，尽管该术语最早的用法指的是其他蛋白质相互作用所必需的蛋白质。直到1992年，该术语才被用来定义一种能够诱导蛋白质之间新结合相互作用的小分子。该术语还与可用于影响细胞通路以实现治疗应用的小分子相关;然而，分子胶水是自然过程的基础。天然分子胶水如生长素的发现——一种植物激素，能诱导TIR1（SKP1–Cullin–F-box泛素连接酶复合物的底物受体）与其目标蛋白结合——的发现，为最初理解小分子调节蛋白质丰度奠定了基础。多种分子胶已被批准用于临床或处于临床试验阶段，包括降解剂、抑制剂和稳定剂。（表1见原文 ，图2 ） 2.1 天然产物分子胶 代表性天然产物分子胶包括环孢素A（CsA）、FK506和雷帕霉素，它们通过招募免疫亲和蛋白（如亲环蛋白或FKBP12）至钙调神经磷酸酶或mTOR，发挥免疫抑制或抗增殖作用。紫杉醇则通过稳定α/β-微管蛋白二聚体，抑制细胞分裂。2.2 合成分子胶降解剂 沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）是合成分子胶降解剂的经典代表。它们结合E3泛素连接酶复合物CRL4的底物受体cereblon（CRBN），诱导转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的降解，用于治疗多发性骨髓瘤。新一代CRBN调节剂如iberdomide、mezigdomide、avadomide等，通过优化邻苯二甲酰亚胺环的取代基，改变了CRBN的构象平衡，实现更高效、更选择性的降解（图2）。 图2 | 代表性分子胶及PROTACs的化学结构图示包括：雷帕霉素、依维莫司、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、avadomide、CC-885、indisulam、E7820、anagrelide、trametinib、VVD-130037等分子胶结构，以及ARV-471、ARV-110等PROTACs结构。2.3 非降解型分子胶 • Anagrelide：稳定PDE3A与SLFN12的相互作用，抑制血小板聚集，用于治疗血小板增多症。 • Trametinib：稳定MEK与KSR的相互作用，抑制MAPK通路。 • RMC-6236 / RMC-6291 / RMC-9805：通过招募亲环蛋白A（CypA）靶向GTP结合状态的KRAS突变体（包括G12C、G12D及泛KRAS），克服传统KRAS抑制剂的耐药性。3. 双功能诱导邻近药物 双功能分子由两个独立的配体通过化学连接子连接，分别结合靶蛋白和效应蛋白。根据效应蛋白的不同，可实现蛋白降解、翻译后修饰、亚细胞定位重编程、转录调控等多种功能。3.1 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs） PROTACs是研究最深入的双功能降解剂，由一个靶蛋白配体、一个E3泛素连接酶配体（通常为CRBN或VHL配体）及连接子组成。目前已有多项PROTACs进入临床试验（图3），代表性药物包括： • ARV-471（vepdegestrant）：靶向雌激素受体（ER），用于ER+/HER2-晚期乳腺癌，已获FDA批准。 • ARV-766 与 BMS-986365：靶向雄激素受体（AR），用于去势抵抗性前列腺癌。 • KT-474：靶向IRAK4，用于化脓性汗腺炎和特应性皮炎（II期）。 • GT20029：局部外用降解AR，治疗雄激素性脱发和痤疮。 图3| 进入临床及已获批的诱导邻近药物（部分代表性药物） PROTACs相较于传统抑制剂具有以下优势： • 催化机制：亚化学计量即可持续降解靶蛋白，作用持久。 • 克服耐药：可降解突变型或过表达的靶蛋白。 • 功能全面：同时消除激酶的催化功能与支架功能。 • 亚型选择性：广谱抑制剂可转化为选择性降解剂（如THAL-SNS-032选择性降解CDK9）。 但PROTACs也面临分子量高、脂溶性高、口服生物利用度差、易诱发耐药（CRBN突变、MDR1上调等）等挑战。3.2 扩展E3连接酶种类 除CRBN和VHL外，目前已开发出靶向其他E3连接酶的PROTACs： • DCAF16、DCAF11（共价配体） • RNF4、RNF114、FEM1B（共价配体） • KEAP1、AhR、IAPs（肽类或小分子配体） • 直接招募26S蛋白酶体（化学诱导降解剂，CIDs）4. 超越胞内靶点的蛋白降解4.1 自噬-溶酶体途径 对于蛋白聚集体、细胞器及胞外蛋白，自噬-溶酶体途径具有独特优势（图4）。 图4 | 自噬-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • AUTACs：S-鸟苷酸化标签诱导K63连接泛素化，招募自噬体降解靶蛋白或线粒体。 • ATTECs：将靶蛋白（如脂滴、mHTT）与LC3自噬蛋白连接，诱导自噬降解。 • AUTOTACs：模拟N端精氨酸降解决定子，结合p62受体，诱导p62寡聚化及自噬清除聚集体。 • ULKRECs：招募并激活ULK1激酶，诱导线粒体自噬。4.2 内体-溶酶体途径 针对跨膜蛋白和分泌蛋白，内体-溶酶体途径提供了有效的降解策略（图5）。 图5 | 内体-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • LYTACs：利用M6PR或ASGPR受体，将抗体或小分子偶联的靶蛋白（如PD-L1、MIF）内化至溶酶体降解。 • KineTACs：利用趋化因子-受体对（如CXCL12-CXCR7）诱导PD-L1内化降解。 • Apt-LYTACs：适配体偶联tri-GalNAc，降解胞外或跨膜靶蛋白。 • AbTACs / PROTABs：双特异性抗体招募膜E3连接酶RNF43/ZNRF3，降解PD-L1或EGFR。 • REULR：纳米抗体招募RNF128、RNF130等膜E3连接酶。 • GlueTACs / SignalTACs：利用溶酶体分选序列（LSS）实现抗体介导的降解。 目前，Biohaven公司的BHV-1300（靶向IgG）、BHV-1400（靶向Gd-IgA1）等LYTACs已进入I期临床试验。5. 翻译后修饰的双功能调控 除降解外，诱导邻近性还可用于精准调控靶蛋白的翻译后修饰（图6、图7）。5.1 去唾液酸化 抗HER2抗体（曲妥珠单抗）融合唾液酸酶，选择性去除肿瘤细胞表面唾液酸，增强NK细胞介导的细胞毒作用（图6a）。5.2 去泛素化（DUBTACs） 双功能分子招募去泛素化酶OTUB1，去除靶蛋白（如CFTR、WEE1、FOXO）的泛素链，从而稳定靶蛋白（图6d）。5.3 去磷酸化（PhosTACs、DepTACs、PHORCs） • PhosTACs：招募磷酸酶PP2A或PTPN2，去磷酸化FOXO3a、tau或EGFR（图6e）。 • DepTACs：双特异性肽招募PP2A去磷酸化tau蛋白（图6g）。 • PHORCs：小分子招募PP5去磷酸化ASK1（图6h）。 • RIPR：双特异性抗体招募膜磷酸酶CD45，去磷酸化PD-1受体（图6i）。5.4 磷酸化（PHICs） 双功能分子招募激酶（AMPK、PKC）至靶蛋白（BTK、BRD4），实现新底物磷酸化（图7a）。5.5 糖基化与去糖基化 • OGT融合纳米抗体：实现靶向O-GlcNAc糖基化（图7b）。 • 分裂OGA：仅在纳米抗体定位时发挥去糖基化活性（图6b）。 • 双特异性适配体：靶向β-catenin进行糖基化（图7c）。5.6 乙酰化（Bi-PIPs、AceTAG、ACETACs） • Bi-PIPs：聚酰胺-DNA结合支架招募p300/CBP，实现组蛋白乙酰化（图7d）。 • AceTAG：双功能分子招募p300/CBP至FKBP12标签蛋白（图7e）。 • ACETACs：小分子招募p300/CBP至突变型p53，乙酰化Lys382，恢复p53活性（图7f）。 图6 | 靶向翻译后修饰的“擦除”模式（包括去唾液酸化、去泛素化、去磷酸化、去糖基化） 图7 | 靶向翻译后修饰的“写入”模式（包括磷酸化、糖基化、乙酰化）6. 蛋白功能的双功能调控6.1 亚细胞定位重编程 通过化学诱导二聚体（CID）系统，可将靶蛋白定向转运至质膜、细胞核、内质网或高尔基体（图8）。例如： • 核定位：将FKBP12标签蛋白通过核受体（ERα、BRD4）或Hoechst染料导入核内。 • 胞质滞留：共价招募14-3-3蛋白，将核蛋白BRD4滞留于胞质（图8g）。 图8 | 靶向蛋白亚细胞定位的代表性策略包括CID系统、自定位配体（SLL）、靶向重定位激活分子（TRAMs）、核输入与表达控制（NICE）系统等。6.2 转录激活 • SynTEFs：聚酰胺-DNA结合支架连接BRD4配体，激活特定基因（如frataxin）表达（图9a）。 • TCIPs：小分子招募BRD4至BCL6抑制的启动子，解除转录抑制（图9b）。6.3 靶向细胞死亡（RIPTACs） RIPTACs（调控诱导邻近靶向嵌合体）将组织特异性表达的靶蛋白与细胞生存必需的效应蛋白（如BET蛋白、PLK1）拉近，从而在靶细胞中选择性抑制必需蛋白功能，诱导细胞死亡。首个针对前列腺癌的RIPTAC候选药物HLD-0915已进入I期临床试验（NCT06800313）（图9c）。 【请插入原文图9】图9 | 靶向转录激活与细胞死亡的代表性策略a. SynTEFs激活基因表达；b. TCIPs解除BCL6介导的转录抑制；c. RIPTACs在靶细胞中隔离必需蛋白，诱导特异性细胞死亡。7. 总结与展望 诱导邻近性治疗模式已从早期的偶然发现（如沙利度胺、环孢素A）发展为可通过理性设计实现多种功能调控的成熟技术平台。分子胶因其分子量小、三元复合物协同性高、理化性质更优，在临床转化中具有天然优势；双功能分子则以其模块化设计、靶点普适性强而广泛应用于降解、修饰及定位调控。 当前面临的主要挑战包括： • 成药性：PROTACs分子量高、脂溶性高，口服吸收差。 • 耐药性：CRBN突变、MDR1上调等机制导致获得性耐药。 • 组织特异性：缺乏靶向特定组织或细胞类型的E3连接酶或受体。 未来发展方向包括： • 理性设计非降解型分子胶（如靶向KRAS(ON)的分子胶）； • 拓展E3连接酶与溶酶体受体谱，实现组织特异性降解； • 开发非降解性调控技术（如转录激活、蛋白稳定、定位重编程）； • 联合治疗：抗体-降解剂偶联物、免疫检查点联合等。 我们相信，随着对蛋白-蛋白界面、降解决定子及三元复合物结构的深入理解，诱导邻近性药物将迎来一个全新的精准治疗时代。 致谢：本文内容基于King等发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，图表引用自原文，编号及图注依据原文整理。 利益冲突声明：原文作者D.K.N.为多家生物技术公司科学顾问委员会成员或股东。本文为学术翻译与整理，不代表原文作者立场。 📌 说明： 公众号主要源于个人学习需求分享最新科研成果，内容为提炼或编译阅读的文献内容，因学识有限，有遗漏和错误的地方恳请批评指正。 求知之路，与君共勉。