Trametinib dimethyl sulfoxide

甲状腺类器官模型在甲状腺疾病研究与临床转化中的应用进展 陈雷，刘嘉烨，李志辉 四川大学华西医院普通外科，甲状腺外科病房（成都 610041） 引用本文：陈雷, 刘嘉烨, 李志辉. 甲状腺类器官模型在甲状腺疾病研究与临床转化中的应用进展. 中国普外基础与临床杂志, 2025, 32(10): 1269-1274. doi: 10.7507/1007-9424.202508084 摘  要 目的　明确甲状腺类器官在甲状腺疾病基础研究与临床转化中的应用价值，分析该技术当前面临的关键挑战并展望未来发展方向。方法　系统检索近年来国内外相关文献，对甲状腺类器官的构建策略及其在甲状腺癌、桥本甲状腺炎等疾病模型构建、药物筛选及个性化治疗中的应用进展作一综述。结果　甲状腺类器官能够高度模拟原生甲状腺组织的形态结构与基因表达谱，在疾病建模方面可准确再现甲状腺疾病的病理特征与免疫微环境。在药物筛选方面，类器官可预测放射性碘治疗响应及靶向药物敏感性，其药敏结果与临床疗效具有较高一致性。在机制研究中，类器官成功揭示了丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B信号通路异常，上皮-间质转化，铁死亡、免疫调节机制等在甲状腺癌变及疾病进展中的作用，为治疗靶点识别提供实验依据。结论　甲状腺类器官作为高度模拟体内环境的体外模型，已成为甲状腺疾病研究的重要平台。虽然在标准化构建与临床转化方面仍存在挑战，但随着技术优化与研究证据积累，其在精准医疗领域具有广阔应用前景。 甲状腺疾病（如甲状腺癌、自身免疫性甲状腺疾病等）的发病率逐年上升[1]，其复杂的病理机制与个体异质性给临床诊疗带来巨大挑战，传统的体外细胞培养和动物模型因难以模拟人类肿瘤微环境和疾病异质性，在精准医学研究中存在局限性[2-4]。类器官技术利用三维体外培养体系，使细胞自组装成能够再现原生甲状腺关键结构与功能的三维微器官，为甲状腺疾病研究提供了高度模拟体内环境的模型。自2018年首个人甲状腺类器官模型建立以来，该模型在基础医学及临床转化研究中的应用日益深入，它能够精准模拟疾病的病理表型、支持高通量药物筛选，并深刻揭示其背后的分子机制［如促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）/环磷酸腺苷信号通路异常、甲状腺分化关键基因突变等］，有力地推动了从基础科学研究向临床诊疗实践的转化[4-7]。 1　甲状腺类器官的构建与优化 甲状腺类器官的培养依赖于对甲状腺滤泡上皮细胞增殖与分化的精准调控，目前公认的甲状腺类器官基础培养基以Advanced DMEM/F12为基底，辅以多种生长因子和信号分子。表皮生长因子和成纤维细胞生长因子10是维持上皮细胞增殖的关键因子，可促进甲状腺干细胞的自我更新；Wnt3a和R-spondin-1通过激活Wnt/β-catenin通路，维持干细胞特性，但Wnt3a和R-spondin-1浓度需根据组织来源调整；TSH是诱导滤泡成熟的核心因子，能促进钠碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）等分化标志物表达，使类器官形成具有分泌功能的滤泡结构。Matrigel作为常用三维支架材料，富含层黏连蛋白、Ⅳ型胶原等成分，可为细胞提供机械支撑和信号传导环境。此外，添加转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）抑制剂（如A83-01）可抑制上皮-间质转化以维持甲状腺上皮细胞特性；烟酰胺通过调节Sirtuin家族蛋白的活性以减少细胞衰老，延长类器官传代时间[8-11]。 针对临床样本的多样性，类器官培养体系需具备相应的灵活性。目前常用的样本来源主要包括手术切除组织、细针穿刺样本以及诱导多能干细胞。手术切除组织（如来自甲状腺乳头状癌、滤泡癌的肿瘤组织）是构建甲状腺肿瘤类器官的主要来源，其标准流程通常包括胶原酶Ⅳ和DNaseⅠ消化处理，随后将细胞重悬于基质胶中进行三维培养。细针穿刺样本具有微创优势，且能够保留肿瘤微环境中的免疫细胞，因而尤其适用于构建用于个体化药物筛选的类器官模型。而诱导多能干细胞技术则通过将已分化的细胞定向诱导分化为甲状腺祖细胞，再进行三维培养以获得类器官，该策略为研究先天性甲状腺疾病的发病机制提供了独特平台[12-14]。 甲状腺类器官的可靠性需通过多层次验证。基因型验证中，通过全外显子测序或靶向基因测序，类器官需保留原组织的关键突变特征。表型验证中，通过苏木精-伊红染色，类器官需呈现与原组织相似的结构特征且保留肿瘤微环境相关成分。功能验证中，类器官需具备的功能包括：正常甲状腺类器官在TSH刺激下可合成Tg并分泌甲状腺激素，放射性碘（radioactive iodine，RAI）敏感类器官的131I摄取量显著高于RAI抵抗类器官，类器官对药物的敏感性需与原肿瘤匹配，且在连续10代培养后仍可保留原组织的突变特征和功能特性[15-17]。 2　类器官在甲状腺良恶性疾病模型构建中的应用 类器官在甲状腺恶性肿瘤模型构建中的应用主要有：① 乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）类器官可稳定维持BRAF V600E等驱动突变，精准复刻了肿瘤分子特征；其甲状腺特异性标志物（Tg、甲状腺转录因子）的表达模式也与原肿瘤组织一致[18-19]。针对BRAF V600E突变相关的药物响应研究[18-19]发现，单独使用BRAF抑制剂（如达拉非尼）可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶通路部分恢复NIS的膜定位；将BRAF抑制剂与MEK抑制剂（如曲美替尼）联用时能显著抑制类器官增殖，这样的协同效应在携带BRAF V600E突变的类器官中尤为明显，且该药物响应与患者临床治疗效果高度相关，可用于预测靶向联合治疗敏感性。通过比较RAI敏感与抵抗的PTC类器官发现，NIS的表达缺失及胞内定位异常是RAI抵抗的核心机制—RAI抵抗类器官中的NIS多滞留于胞质，无法正常定位于细胞膜介导碘摄取，导致RAI治疗失效[18]。② 未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）类器官保留了原肿瘤的低分化表型，不表达或低表达甲状腺分化标志物（如Tg、甲状腺转录因子）[20-21]。ATC常存在双微体同源基因2‌（murine double minutes 2，MDM2）过表达，引起p53蛋白过度降解导致其抑癌功能失活。MDM2-p53抑制剂APG-115可通过阻断MDM2与p53结合，恢复p53抑癌功能，上调p53靶基因（如p21、BAX）表达以诱导类器官凋亡；同时可下调溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11， SLC7A11）表达，减少谷胱甘肽合成，诱导脂质过氧化和铁死亡，显著抑制ATC类器官增殖[20-21]；此外，tau蛋白抑制剂TRx0237对4种ATC细胞系及ATC类器官表现出剂量依赖抑制效应，可通过诱导活性氧生成激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 内质网应激通路，进而触发线粒体凋亡通路变化（下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax。降低线粒体膜电位、促进细胞色素C释放），最终诱导类器官凋亡[21]。③ 甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）类器官模型在2025年首次从患者肿瘤组织成功构建，可稳定表达MTC特异性标志物降钙素，并保留原肿瘤普遍携带的RET突变（如RET M918T、RET C634R）[22]。RET抑制剂凡德他尼可显著降低MTC类器官中降钙素的分泌量，且药物敏感性与RET突变类型相关，即携带RET M918T突变的类器官对凡德他尼更敏感，RET C634R突变类器官需更高药物浓度才能达到同等抑制效果，为MTC个性化治疗提供了筛选工具[22]。 类器官模型同样在甲状腺良性疾病模型构建中得到了广泛应用。① 桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）类器官模型保留了原组织的免疫微境特征，高表达趋化因子配体2（chemokine ligand 2，CCL2）、趋化因子配体3（chemokine ligand 3，CCL3）及炎症相关蛋白，与HT患者甲状腺组织具有的淋巴细胞浸润、滤泡破坏等病理特征一致[13]。针对其发病机制的研究[13]发现，通过HT类器官与T细胞共培养，HT类器官中浸润的T淋巴细胞分泌的小外泌体富含miR-142-3p，该miR进入甲状腺细胞后，通过靶向抑制Ras相关C3肉毒素底物1的表达，阻断细胞外调节蛋白激酶1/2通路，导致甲状腺细胞凋亡增加；同时，凋亡细胞释放的趋化因子配体9、趋化因子配体11会进一步招募CD4+T细胞聚集，形成“凋亡增加-免疫细胞浸润加剧-凋亡进一步增加”的恶性循环，这与HT患者的甲状腺慢性炎症进展过程高度吻合。在治疗干预研究[13]中，HT类器官中调节性T细胞（regulator cells，Treg）的免疫抑制功能发生缺陷，通过抑制miR-142-3p表达可恢复Treg细胞功能、减少炎症因子分泌；此外，JAK抑制剂托法替尼可显著降低HT类器官中CCL2、CCL3等趋化因子分泌，减少T细胞浸润，从而缓解类器官炎症损伤，为HT免疫调节治疗提供体外验证模型。② 携带DICER1突变的甲状腺滤泡结节类器官模型源自临床手术切除的甲状腺滤泡结节组织，经培养后呈现典型的滤泡结构且保留原组织的DICER1双打击突变特征[23]。③ 基于碘过量诱导的甲状腺增生类器官模型，可模拟增生组织的病理变化，高碘处理的正常甲状腺类器官出现滤泡腔扩张、胶质潴留（滤泡腔内胶质堆积增多），且甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）活性降低导致甲状腺激素合成减少，与碘过量导致的甲状腺功能减退、甲状腺肿大等特征一致[17]。④ 有学者[24]利用CRISPR-Cas9技术构建携带PTEN M134R和PTEN G132D突变的甲状腺类器官模型，发现前者在电离辐射后p53通路激活显著弱于后者，该模型为解析PTEN错构瘤肿瘤综合征患者的甲状腺癌易感机制提供了关键工具。⑤ van der Vaart等[25]构建的成人甲状腺滤泡细胞类器官，可长期传代且高表达甲状腺标志物，能分泌游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）并响应TSH；用Graves病患者血清处理后，类器官出现异常增殖、FT3水平升高，契合Graves病甲状腺过度活化特征，为该病机制研究（如TSH受体抗体介导的甲状腺过度刺激）与药物筛选提供了平台。⑥ Romitti等[26]通过人胚胎干细胞诱导分化出可移植的甲状腺类器官，它具备激素合成功能，移植到甲状腺功能减低小鼠体内后，可恢复小鼠的甲状腺功能，为甲状腺功能减低再生治疗与甲状腺发育研究提供了新方向。 3　类器官在药物筛选与治疗响应预测中的应用 分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）类器官可精准预测患者对RAI治疗的响应，RAI敏感类器官的131I摄取量显著高于RAI抵抗类器官，进一步证实了类器官在预测RAI治疗响应及指导临床治疗决策中的价值[5, 27]。甲状腺癌类器官可用于个性化靶向药物筛选。对于PTC类器官，BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉菲尼）对BRAF突变患者来源类器官（patient derived organoid，PDO）仅中度抑制，对BRAF野生型PDO无效，MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼）仅对BRAF突变PDO有效，而BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、RTK抑制剂（如凡德他尼）或化疗药物（如多柔比星）可协同增强抑制效果[11, 18]。 甲状腺癌类器官与免疫细胞共培养模型可模拟肿瘤微环境，评估免疫治疗响应。在PTC类器官中，APG-115处理可上调程序性死亡受体-配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达，且与CD8+T细胞共培养时肿瘤杀伤率提升至41.2%[10]。此外，TRx0237可显著上调ATC细胞与类器官中PD-L1的表达，在免疫缺陷型小鼠模型中，TRx0237联合程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抗体显著增强肿瘤抑制效果，优于单药治疗[21]。 4   类器官模型在癌变机制研究中的应用 甲状腺癌类器官模型为系统解析癌变机制提供了理想平台，其研究不仅涵盖了不同亚型的核心发病机制，还揭示了环境诱因的影响。在PTC类器官中（源自PTC患者肿瘤组织且稳定携带BRAF V600E突变），BRAF V600E突变不仅通过持续激活丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路 ［磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（phospho extracellular signal regulated kinase 1/2，p-ERK1/2‌）水平升高］促进细胞增殖，还抑制NIS膜定位导致RAI摄取能力下降，同时上调锌指E-box结合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）表达，诱导上皮-间质转化，增强类器官侵袭能力，该机制已在PTC淋巴结转移样本中经免疫组织化学验证（ZEB1在转移灶中的阳性率显著高于原发灶）[17-19, 27]。部分PTC类器官存在MDM2过表达，导致p53蛋白泛素化降解增加、抑癌功能失活，MDM2相关通路异常是PTC癌变的二次打击事件。MDM2抑制剂APG-115可阻断二者结合，恢复p53靶基因（如p21、BAX）表达，诱导类器官凋亡[20]。在ATC类器官中，83.3%存在p53基因突变（如R273H），修复为野生型p53后，甲状腺分化基因表达上调，EMT相关基因下调，导致甲状腺特异性功能丧失、侵袭性增强及组织结构紊乱，证实p53功能缺失促进肿瘤“去分化”[20-21]；ATC类器官中存在PERK-eIF2α-ATF4-CHOP内质网应激通路异常激活，PERK磷酸化水平升高，通路抑制剂可降低增殖、诱导凋亡及铁死亡，揭示其“应激耐受型”癌变特征[20]。MTC类器官中，RET突变（如RET M918T）持续激活磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B及具有GTPase活性的小G蛋白-MAPK通路，磷酸化蛋白激酶B、p-ERK1/2水平升高，促进细胞增殖；还可通过激活AP-1转录因子上调降钙素分泌，表明RET突变与MTC患者发生激素异常存在关联[8]。此外，处于全氟烷基羧酸盐（per/polyfluoroalkylsubstances，PFACs）暴露的正常甲状腺类器官中，PFACs激可活IL-6/STAT3通路，增加IL-6分泌及STAT3磷酸化，下调甲状腺转录因子-1的表达，导致类器官分化受损，移植后成瘤率升高，揭示PFACs通过“炎症调控+分化抑制”促进甲状腺癌变[28]。 5   类器官模型在个性化治疗临床转化中的初探 当前，甲状腺疾病类器官模型在个性化治疗临床转化方面的研究仍属新兴领域，其临床转化前景广阔但仍处于研究阶段，高质量临床证据仍较为有限。现有研究多聚焦于甲状腺癌方向，且以小样本探索性研究为主，尚未形成系统性的临床应用共识。患者来源类器官已在局部晚期甲状腺癌的个性化治疗中展现出初步应用价值。一项包含27例晚期PTC患者的研究[29]中，成功建立了22例PTC类器官，经连续传代后，类器官仍保持与原始肿瘤组织一致的形态学特征及BRAF V600E等驱动突变。该研究将PTC类器官药敏试验结果与患者临床靶向治疗疗效进行关联分析，发现两者总体一致率达86.4%（19/22）。药敏试验显示敏感的患者，临床治疗后部分缓解（partial response，PR）及疾病稳定（stable disease，SD）率分别为41.7%、58.3%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）达10个月 ［95% CI（8.2，11.8）个月］；而药敏提示耐药的患者，其PR、SD及疾病进展（progressive disease，PD）率分别为12.5%、37.5%、50.0%，mPFS仅4个月 ［95% CI（2.6，5.4）个月］，两组差异有统计学意义（P＜0.001），证实PTC类器官药敏可初步预测患者靶向治疗响应及生存预后。另一项纳入75例局部晚期甲状腺癌患者的Ⅱ期单臂研究[16]进一步验证了PDO的临床转化潜力。研究基于PDO体外药物敏感性检测结果（涵盖BRAF抑制剂、MEK抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂等）为患者推荐个性化治疗方案，其中55例接受至少1剂推荐药物的患者，客观缓解率（objective response rate，ORR）达32.7% ［95% CI（20.7%，46.7%）］，且不同病理亚型的药物响应存在差异。ATC患者的ORR为50%，DTC患者ORR为32.6%，MTC患者ORR为16.7%，该结果与PDO体外药敏测试结果具有较高一致性，尤其在ATC这类预后极差的亚型中，PDO指导的治疗方案展现出一定突破潜力。一项对MTC类器官的个性化治疗研究[8]发现，从MTC患者肿瘤组织构建稳定表达降钙素及RET突变的PDO，通过体外药敏筛选发现RET抑制剂凡德他尼的敏感性与RET突变类型相关（RET M918T 突变类器官敏感性更高），为MTC患者RET靶向治疗的个体化选择提供了依据，但目前尚未有对应的临床疗效关联数据。综上所述，现有研究初步证实了甲状腺癌类器官在个性化治疗中的可行性，尤其在预测靶向药物反应方面展现出良好潜力。然而，受限于样本量较小、随访时间不足、缺乏多中心随机对照试验等因素，其临床转化仍面临诸多挑战。未来需积累更多临床数据，并进一步优化类器官构建与药敏检测的标准化流程，以推动该类模型在临床个性化治疗决策中的实际应用。 6   类器官模型在药物研发中的应用 类器官模型凭借对甲状腺疾病病理特征与微环境的精准模拟，已成为靶向药物、免疫治疗药物及免疫调节药物研发的核心工具，覆盖DTC、ATC、MTC、HT等多种甲状腺疾病类型，在药物筛选、机制验证及候选药物优化中发挥关键作用。针对RAI抵抗的DTC的研究[5]发现，基于患者来源的RAI抵抗DTC类器官模型（保留NIS表达缺失及胞内定位异常特征），研发团队筛选出TGF-βR1抑制剂Vactosertib，该药物可通过阻断TGF-β/Smad通路，下调ZEB1、Snail等上皮-间充质转化相关转录因子表达，特异性诱导甲状腺分化标志物（NIS、Tg、TPO）mRNA及蛋白水平上调，使NIS的膜定位比例较对照组增加2.1倍，类器官对 131I的摄取量提升1.8倍；进一步在类器官移植裸鼠模型中验证发现Vactosertib预处理可使移植瘤 131I摄取率提升1.6倍，显著延长荷瘤小鼠无进展生存期，目前已进入针对RAI抵抗DTC的Ⅰ b期临床试验，其体外药效数据可为临床剂量设定提供关键依据。有关ATC药物研发的研究[20]发现ATC类器官模型可助力MDM2-p53通路抑制剂与免疫联合治疗策略开发。MDM2抑制剂APG-115可特异性结合MDM2，阻断其与p53相互作用，恢复p53抑癌功能，不仅使ATC类器官凋亡率从3.2%升至28.5%，还使PD-L1膜表达水平上调2.3倍；构建ATC类器官与外周血单个核细胞共培养体系发现，APG-115预处理可增强T细胞对类器官的杀伤活性（杀伤率从18.7%升至42.3%），该“MDM2抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂”联合策略已纳入临床前研究[10]。另外，ATC类器官还用于铁死亡诱导剂的研发，APG-115可通过下调SLC7A11表达，抑制谷胱甘肽合成，诱导类器官脂质过氧化，其衍生物APG-115-OMe通过增强脂溶性提升细胞穿透能力，对SLC7A11的抑制活性较母药提升3倍，在ATC类器官中的半数抑制浓度从1.2 μmol/L降至0.4 μmol/L，目前进入候选药物体内药效验证阶段[10]。另外，针对HT，HT类器官模型为免疫调节药物研发提供了靶点验证平台，JAK抑制剂托法替尼可通过抑制JAK-STAT通路，使HT类器官中CCL2、CCL3及IL-6分泌水平较对照组降低40%～60%，减少52%的CD4+T细胞浸润，同时抑制T细胞分泌的miR-142-3p表达，逆转甲状腺细胞凋亡趋势，类器官药物响应数据为临床患者筛选提供了潜在预测依据[13]。 7   挑战与未来方向 尽管甲状腺类器官模型在甲状腺疾病研究和临床转化中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：模型构建方面，如何更好模拟体内复杂的肿瘤微环境（包括免疫细胞、基质细胞及细胞外基质的相互作用）亟待解决，虽已有HT类器官与T细胞共培养模型，但甲状腺癌的肿瘤微环境模拟仍不够完善[30-31]；临床转化应用方面，类器官模型的预测准确性和可重复性需进一步提高，且其构建成本较高、耗时较长，难以在临床广泛推广[31-36]。未来可通过优化培养体系、建立标准化流程、结合先进技术（如微流控、CRISPR-Cas9）[37-39]、开展多中心大样本临床研究等方式推动模型发展。甲状腺类器官作为创新性三维模型，已在甲状腺疾病研究中展现出独特优势，随着技术的成熟，其在机制研究、药物研发及临床决策中的作用将愈发重要，有望推动甲状腺疾病精准诊疗的发展。 重要声明和参考文献略。 推荐阅读： 1.王宇 | 腔镜辅助颈侧区淋巴结清扫术与开放手术在甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结清扫中的疗效比较 2.吴国洋 | 基于多种机器学习算法构建N1b期甲状腺乳头状癌跳跃转移风险预测模型 3.明洁/辛玥 | 喉前、气管前淋巴结术中冰冻病理检查对分化型甲状腺癌中央区淋巴结转移及复发危险分层的预测价值 长按或扫描二维码关注我们！ 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ 点击下方 “ 阅读原文” 可查看我刊当期其他文章

点击上方蓝字 关注我们 编者按：2025年11月19日-21日，第19届国际肝癌协会（ILCA）年会在中国香港召开，全球肝胆肿瘤领域专家齐聚一堂，共探疾病治疗新方向。胆管癌作为预后较差的消化道肿瘤，曾长期面临治疗手段单一的困境。会议期间，《肿瘤瞭望》专访了意大利米兰Humanitas大学Lorenza Rimassa教授，围绕胆管癌系统治疗的突破性进展、免疫治疗及未来研究方向等核心话题展开深入交流。Rimassa教授结合丰富临床经验与前沿试验数据，分享了化疗联合免疫、靶向治疗等多元化方案的临床应用逻辑，为优化治疗路径、改善患者预后提供了宝贵思路。 01 Rimassa教授，感谢您接受我们的采访。能否结合您的临床实践，谈谈近年来胆管癌系统治疗领域最具代表性的突破有哪些？这些进展如何改变了临床治疗路径，尤其是在一线与二线治疗中的决策逻辑？ Professor Rimassa, thank you very much for accepting our interview at ILCA 2025 in Hong Kong. From your clinical experience, what do you consider to be the most representative breakthroughs in systemic therapy for cholangiocarcinoma in recent years? How have these advances reshaped the clinical treatment pathways, particularly in terms of decision-making for first-line and second-line therapies? Lorenza Rimassa 教授 意大利米兰Humanitas大学 感谢你们的邀请。过去，胆管癌患者仅有化疗这一种治疗选择，但近年来系统治疗手段已显著增多。目前在一线治疗中，我们可采用化疗联合免疫治疗的方案；而接受过一线治疗的患者，则可以使用相应的靶向药物。 具体而言，在一线治疗方面，TOPAZ-1与KEYNOTE-966两项III期临床试验明确证实了顺铂+吉西他滨的化疗方案，联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗等免疫治疗药物，不仅能显著延长患者总生存期，还能改善其他临床终点，且安全性良好。更重要的是，这种联合治疗方案能维持患者的生活质量，并未因在化疗基础上联合免疫治疗而导致生活质量恶化。对于预后本就较差的胆管癌患者而言，生活质量的保障与生存期延长同等重要。 另一方面，在采用化疗联合免疫治疗的患者中，高达45%的患者可能携带可靶向的基因突变，目前已有相应的靶向药物可匹配这些突变。因此，当前临床实践中一项关键工作就是要为患者开展全面的分子谱分析。理想情况下应采用下一代测序（NGS）技术，包括DNA与RNA的检测，以准确识别可靶向的突变类型。对于检测出明确可靶向突变的患者，靶向治疗已成为标准治疗方案。 例如，在肝内胆管癌患者中，临床中常见的可靶向突变包括IDH1突变、FGFR2基因融合、BRAF V600E突变等，部分针对这些突变的药物已在II期或III期临床试验中证实了明确的抗肿瘤活性，比如针对IDH1突变的Ivosidenib、针对FGFR2基因融合的Pemigatinib或Futibatinib，以及针对BRAF V600E突变的达拉非尼联合曲美替尼方案。 而在肝外胆管癌或胆囊癌患者中，HER2过表达较为常见，双特异性抗体Zanidatamab、抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗等药物已获得部分监管机构的批准，用于既往接受过化疗或化疗联合免疫治疗的患者。 目前，部分靶向药物在一线治疗中的临床试验也正在进行中，未来或许能更早地将靶向治疗纳入一线选择。总体而言，胆管癌的治疗格局已发生巨大变化，尽管我们仍需持续探索更多有效治疗手段，但目前已能通过化疗联合免疫、靶向治疗等多元化方案，显著改善胆管癌患者的预后。 上下滑动查看英文对话 Prof. Lorenza Rimassa: Thank you for having me. In the past, patients with cholangiocarcinoma had only chemotherapy as a treatment option. However, in recent years, the therapeutic armamentarium has expanded significantly. We now have combinations of chemotherapy and immunotherapy in the first-line setting, and for previously treated patients, we have multiple targeted therapies. Starting from first-line therapy, two phase III trials—TOPAZ-1 and KEYNOTE-966—demonstrated that adding immunotherapy (Durvalumab or Pembrolizumab) to standard cisplatin–gemcitabine chemotherapy improves overall survival and other clinical endpoints. Importantly, this combination maintains quality of life with a good safety profile. Even though immunotherapy is added, quality of life does not worsen, which is crucial for cholangiocarcinoma patients given the overall poor prognosis. For patients treated with chemo-immunotherapy, up to 45% may harbor actionable molecular alterations. Therefore, comprehensive molecular profiling—ideally using next-generation sequencing (NGS) of both DNA and RNA—is essential to identify these alterations. When actionable mutations are detected, targeted therapies become the standard of care. For example, in intrahepatic cholangiocarcinoma, common alterations include IDH1 mutations, FGFR2 fusions, and BRAF V600E mutations. We now have drugs with demonstrated activity in phase II or III trials: Ivosidenib for IDH1-mutated disease; Pemigatinib or Futibatinib for FGFR2 fusions; and Dabrafenib plus Trametinib for BRAF V600E mutations. In extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder cancer, HER2 overexpression is one of the most frequent actionable alterations. Drugs such as Zanidatamab, a bispecific antibody, and trastuzumab deruxtecan, an antibody–drug conjugate, have been approved by regulatory agencies for previously treated patients. Moreover, several targeted therapies are now being investigated in the first-line setting, suggesting that in the future we may use these agents even earlier in treatment. Overall, the treatment landscape for cholangiocarcinoma has evolved substantially. While more progress is still needed, we now have options that can meaningfully improve outcomes for our patients. 02 免疫治疗在CCA中的疗效仍存在较大异质性。您如何看待目前免疫治疗在不同亚型中的定位？ The efficacy of immunotherapy in CCA remains highly heterogeneous. How do you view the current role and positioning of immunotherapy across different CCA subtypes? Lorenza Rimassa 教授 意大利米兰Humanitas大学 这个问题非常重要。确实，胆管癌或胆道癌具有高度异质性。目前已开展的免疫治疗III期临床试验，均纳入了所有不同亚型的胆管癌及胆道癌患者，但遗憾的是，我们目前尚无明确的特异性生物标志物或临床特征，可用于筛选出最可能从免疫治疗中获益的患者群体。 若我们观察这些III期试验的森林图（forest plot）及亚组分析结果，确实能观察到部分人群似乎呈现出更显著的获益趋势，但这些亚组分析的统计学检验效力有限，不足以明确证实免疫治疗在不同亚型间存在确切的疗效差异。因此，基于现有证据，我们不应以胆管癌的亚型作为免疫治疗方案选择的依据。也就是说，无论是肝内胆管癌、肝外胆管癌还是胆囊癌患者，化疗联合免疫治疗均为当前的标准治疗方案。 未来我们需要加强转化研究，探索可能用于患者筛选的生物标志物或临床因素。但就目前而言，所有符合条件的胆管癌患者都应考虑接受化疗联合免疫治疗。 上下滑动查看英文对话 Prof. Lorenza Rimassa: This is a very good question. We know that biliary tract cancer, or cholangiocarcinoma, is highly heterogeneous. Unfortunately, the phase III trials evaluating immunotherapy included all subtypes of biliary tract cancers together, and we still lack specific biomarkers or clinical characteristics to clearly identify which patients benefit the most. If we look at the subgroup analyses from these trials, some groups appear to show greater benefit. However, these analyses were not statistically powered to demonstrate differences in activity across individual subtypes. Therefore, based on current evidence, treatment decisions should not be made according to disease subtype. At present, chemo-immunotherapy is the standard of care for all patients—whether they have intrahepatic cholangiocarcinoma, extrahepatic cholangiocarcinoma, or gallbladder cancer. In the future, we need more robust translational research to determine whether biomarkers or clinical factors can help refine patient selection. But based on the current data, all patients should receive chemo-immunotherapy regardless of subtype. 03 我们大多数时候讨论的都是临床试验，但从临床研究到真实世界落地，您认为胆管癌新型全身治疗方案面临的最大转化挑战是什么？ Most of time we are talking about the clinical trials, but from clinical trials to real-world implementation, what do you see as the major translational challenges facing new systemic treatment approaches for CCA? Lorenza Rimassa 教授 意大利米兰Humanitas大学 首先从临床实践层面来看，目前已有大量真实世界数据支持化疗联合免疫治疗方案的应用，特别是顺铂+吉西他滨联合度伐利尤单抗。多项基于全球超过1500例患者的大型真实世界研究显示，其疗效与安全性结果与III期临床试验高度一致。这让我们在临床应用中更有信心，确认了该方案在真实环境中的表现符合试验预期。 但从转化研究层面来看，我们仍需深入探索。正如之前提到的，无论是可靶向突变、分子通路还是其他分子特征，目前均无充分证据表明不同亚组患者对化疗联合免疫治疗存在疗效差异。因此，尽管我们已能将化疗联合免疫治疗方案安全有效地应用于临床实践，但我们仍需进一步积累分子特征方面的认知，以期未来能够为治疗选择提供更精准的指导。 上下滑动查看英文对话 Prof. Lorenza Rimassa: First, from a clinical practice perspective, we now have strong evidence supporting the use of chemo-immunotherapy, especially the combination of cisplatin-gemcitabine with Durvalumab. Real-world data—including a large cohort of more than 1,500 patients from multiple countries—show outcomes that are very consistent with those observed in phase III clinical trials. This reassures us that the benefits demonstrated in trials translate well into everyday clinical practice. However, from a translational research perspective, there is still much to be done. As mentioned earlier, we currently do not have evidence of clearly different treatment responses among molecular subgroups. Analyses based on actionable alterations, pathways, or other molecular characteristics have not yet identified subpopulations with distinctly different outcomes on chemo-immunotherapy. Therefore, while we can confidently apply chemo-immunotherapy in routine clinical practice, we still need to deepen our understanding of the molecular landscape and determine whether specific biomarkers can guide more personalized use of these treatments in the future. 04 展望未来，胆管癌领域最具转化潜力的治疗方向是什么，目前有哪些前期研究证据值得关注？ We will talk about the future. Looking ahead, which therapeutic directions in the CCA field hold the greatest translational potential and what early-stage research evidence is particularly worth watching? Lorenza Rimassa 教授 意大利米兰Humanitas大学 未来胆管癌的发展方向可涵盖多个领域。首先，我们目前讨论多集中于晚期胆管癌患者，但早期患者同样值得关注。当前早期患者的标准治疗是术后辅助化疗。然而，约70%的患者术后会出现复发，这意味着我们亟需优化早期阶段的治疗策略。 为此，多项研究正探索在辅助治疗中采用化疗联合免疫治疗方案，也有试验将治疗进一步前移，在新辅助治疗阶段测试单纯化疗或化疗联合免疫治疗的疗效，目标是提升治愈机会、降低复发风险。 在晚期治疗领域，多个方向的研究正在推进。一线治疗方面，包括新型免疫治疗组合、化疗联合免疫治疗，以及化疗联合靶向药物的探索。例如，针对HER2过表达患者，已有试验在一线评估抗HER2药物联合免疫治疗与化疗的疗效。在二线及后线治疗中，针对经治患者的新靶向药物也在开发中，如在既往接受过Pemigatinib或Futibatinib治疗的FGFR2融合患者中，新型药物Tinengotinib已进入III期临床试验。这意味着胆管癌患者未来有望接受序贯靶向治疗，这是过去难以想象的突破。 总体而言，未来的潜力方向主要包括两方面：一是将现有最佳治疗方案（包括免疫治疗）前移至早期阶段；二是进一步优化晚期患者的系统治疗策略。 上下滑动查看英文对话 Prof. Lorenza Rimassa: For the future, several areas are emerging. First, although we often focus on patients with advanced cholangiocarcinoma, we also need to consider those diagnosed at an early stage. Currently, early-stage patients are treated with surgery followed by adjuvant chemotherapy. However, clinical trials are now evaluating the use of chemo-immunotherapy in the adjuvant setting, as well as chemotherapy or chemo-immunotherapy in the neoadjuvant setting. This is important because even patients who undergo successful surgery still face relapse rates of up to 70%. Therefore, improving outcomes in early-stage disease—either by enhancing adjuvant therapy or shifting treatment to the neoadjuvant setting—is a key priority. In advanced disease, multiple clinical trials are underway to explore different approaches. These include new combinations of immunotherapy and chemotherapy in the first-line setting, chemotherapy plus targeted agents in first line, and novel targeted therapies in second line and beyond. For example, in the first-line setting, trials are testing anti-HER2 therapies combined with chemo-immunotherapy for patients with HER2 overexpression. In patients previously treated for FGFR2 fusions, a phase III trial is evaluating Tinengotinib in those who have already received agents such as Pemigatinib or Futibatinib. This reflects a future in which patients may have sequential targeted treatment options—an approach that was not feasible in the past. Overall, the most promising directions include moving the most effective therapies, including immunotherapy, into earlier disease stages, and expanding and refining systemic treatment options for advanced cancer to better personalize therapy and improve outcomes. Lorenza Rimassa 教授 肿瘤内科学副教授 意大利米兰Humanitas大学肿瘤内科学副教授、意大利IRCCS Humanitas研究医院肿瘤内科副主任及胃肠道肿瘤学科带头人。 国际肝癌协会（ILCA）沟通委员会主席 ILCA理事会成员 美国国立癌症研究所（NCI）胃肠道指导委员会肝胆肿瘤工作组欧洲国际试验特别专家 欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）胃肠道肿瘤组肝胆胰肿瘤工作组成员 意大利肿瘤内科学会（AIOM）肝细胞癌指南编写委员会成员 意大利消化道肿瘤研究组基金会科学委员会成员 目前，她担任Liver Cancer International副主编，并任职于Journal of Hepatology、Therapeutic Advances in Medical Oncology、Cancers、Journal of Hepatocellular Carcinoma、Liver International、Scientific Reports等多个国际期刊的编委会。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。