Dabrafenib Mesylate

晚期肺类癌患者的有效治疗选择仍然有限。肺类癌中潜在可靶向基因组变异（AGAs）的发生率尚未明确。本研究回顾性分析了2013年9月至2024年3月期间在临床实验室改进修正案（CLIA）认证的基因组学实验室接受下一代测序（NGS）检测的肺类癌样本，以明确AGAs的发生率。通过整合三家机构中经NGS鉴定存在AGAs的晚期肺类癌患者数据及全面文献检索结果，评估了基因型匹配靶向治疗的疗效结局。 在321例接受NGS检测的肺类癌中，8例（2.5%）存在潜在AGAs（其中4例[1.2%]携带已有商业化靶向治疗的变异），包括KRAS突变（n=4，1.2%：G12C、G12D、G12R、G12V）、ALK融合（n=2，0.6%）、BRAF D594N突变（n=1，0.3%）和RET融合（n=1，0.3%）。24例典型类癌（TC）中均未检测到AGAs。整合数据库鉴定病例、多中心队列及文献综述结果后，共纳入36例存在潜在AGAs的肺类癌患者（24例携带已有商业化靶向治疗的变异），主要包括ALK融合（n=14）、RET融合（n=5）和NTRK融合（n=2）。在27例明确疾病分期的患者中，19例为Ⅳ期，13例（68.4%）有靶向治疗后的结局报告。中位治疗持续时间为12.0个月（95%CI：6.7-16.0）。在所有靶向治疗线中，中位无进展生存期（PFS）为10.6个月（95%CI：6.7 - 16.0），一线靶向治疗的中位PFS为14.0个月（95%CI：1.3 - 未达到）。至少使用一种靶向治疗的客观缓解率（ORR）为 61.5%。 携带AGAs的晚期肺类癌患者可从基因型匹配的靶向治疗中获得显著临床获益，这提示NGS在晚期肺类癌患者中具有潜在应用价值。 在提交至CLIA认证基因组学实验室进行NGS检测的321例肺类癌中，2.5%的类癌携带AGAs，其中1.2%携带已有商业化基因型匹配靶向治疗的AGAs，1.2%携带研究阶段靶向治疗的AGAs； 整合多源数据后，共鉴定出36例携带潜在AGAs的晚期肺类癌患者，其中24例有商业化靶向治疗可用。大多数（58.3%）AGAs为致癌融合，包括ALK（38.9%）、RET（13.9%）和NTRK（5.6%）； 在13例有靶向治疗结局报告的Ⅳ期晚期类癌患者中，中位治疗持续时间为12.0个月，所有靶向治疗线的中位PFS为10.6个月，一线靶向治疗的中位PFS为14.0个月； 携带AGAs的晚期肺类癌患者可从基因型匹配的靶向治疗中获得显著临床获益，这提示NGS在晚期肺类癌患者中具有潜在应用价值。 研究背景 肺神经内分泌肿瘤（NETs）约占原发性肺部恶性肿瘤的20%，占所有神经内分泌肿瘤的20%-30%，年发病率约为1.5/10万人口。根据2021年WHO分类标准，肺神经内分泌肿瘤可分为小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、不典型类癌（AC）和典型类癌（TC），其中TC和AC在生物学特征上与LCNEC和SCLC存在显著差异。与LCNEC和SCLC不同，类癌通常表现为早期疾病，但与TC相比，AC的转移率更高（诊断时20%已发生转移），且预后更差（所有患者3年生存率为67%，转移性患者为26%）。 根据当前临床实践指南，晚期肺类癌患者并不常规进行NGS检测。近期研究已在LCNEC中发现了可靶向基因组变异（AGAs），部分患者接受靶向治疗后获得了应答。然而，晚期肺类癌中AGAs的发生率、临床意义及最佳治疗策略仍不明确。目前晚期TC或AC的标准全身治疗包括生长抑素类似物、依维莫司、替莫唑胺为基础的方案或铂类/依托泊苷化疗。现有数据显示这些药物的疗效有限，AC患者接受替莫唑胺/卡培他滨治疗的中位PFS为5-6个月，TC和AC患者接受依维莫司治疗的中位PFS为11个月。随着非小细胞肺癌（NSCLC）领域有效靶向治疗药物的不断涌现，探索NGS在罕见胸部恶性肿瘤中的应用，以扩大现有治疗的潜在获益人群，具有重要临床意义。 本研究旨在明确大型分子检测数据集中肺类癌患者AGAs的发生率及特征，并结合多中心队列及文献数据，描述携带AGAs的晚期肺类癌患者接受靶向治疗的临床特征及疗效结局。 研究方法 通过NGS数据查询以下潜在AGAs的发生率：EGFR突变（19号外显子缺失、L858R及其他已知对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感的突变）、BRAF突变（V600E及非V600E突变）、MET 14号外显子跳跃突变、KRAS突变（G12C及经典非G12C突变）、ERBB2突变或扩增，以及ALK、ROS1、RET和NTRK1/2/3融合。潜在AGAs分为两类：1）已有商业化基因型匹配靶向治疗（经FDA批准用于NSCLC适应症）的变异；2）靶向治疗处于研究阶段的变异。 研究结果 分子检测队列中肺类癌的AGAs发生率： 2013年9月至2024年3月期间，共收集到344例来自不同患者的肺类癌样本（中位年龄67岁，女性占65.4%）送样进行NGS检测，其中321例成功完成NGS测序（图1）。在321例测序成功的病例中，107例（33.3%）仅进行肿瘤DNA测序，12例（3.7%）仅进行RNA测序，202例（62.9%）同时进行DNA和RNA测序。肿瘤类型包括不典型类癌（AC）149例（46.4%）、典型类癌（TC）24例（7.5%）和未特指类癌（NOS）148例（46.1%）。该队列中潜在AGAs的总体发生率为2.5%（8/321），其中1.2%（n=4）的变异对应已有商业化基因型匹配靶向治疗，1.2%（n=4）的变异对应研究阶段靶向治疗（图2A）。24例肺TC中均未检测到AGAs。已鉴定的潜在AGAs包括KRAS突变（n=4：G12C、G12D、G12R、G12V）、ALK融合（n=2）、BRAF D594N突变（n=1）和RET融合（n=1）（图2B）。所有受检类癌均未发现ROS1融合、NTRK 1/2/3融合、MET 14号外显子跳跃突变、ERBB2突变或扩增，也未检测到BRAF V600E突变。 图1 图2 在8例携带AGAs的患者中（中位年龄71岁，女性占50%），所检测到的AGAs与其他可靶向致癌驱动基因呈互斥关系。6例患者（包括所有4例KRAS突变类癌）存在共突变，其中2例（均为KRAS突变类癌）同时具有高肿瘤突变负荷（TMB）。 多中心病例系列： 基于分子检测队列中肺类癌存在潜在AGAs的发现，本研究进一步检索了（1）机构数据集和（2）已发表文献，以纳入携带AGAs的肺类癌病例（包括接受靶向治疗的患者），旨在分析其临床特征和治疗结局。最终从机构中鉴定出4例携带AGAs的晚期肺类癌患者（均有可用靶向治疗）具体病例详情如下： 病例1（EML4::ALK融合）： 58岁女性，无吸烟史，PET/CT检查发现FDG高代谢纵隔肿块、胸膜结节及骨转移灶，脑部MRI未发现转移。纵隔肿块和胸膜结节活检病理诊断为AC，免疫组织化学（IHC）检测显示嗜铬粒蛋白和突触素阳性，甲状腺转录因子1（TTF-1）阴性（PD-L1表达0%；TMB 1.91个突变/Mb）。肿瘤NGS检测和液体活检均检测到EML4-ALK融合。患者接受阿来替尼（ALK TKI）600mg每日两次治疗，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估达到部分缓解（PR，肿瘤缩小43.2%），PFS为5.2个月（治疗持续时间6.1个月）。阿来替尼进展时重复液体活检发现靶点内耐药突变ALK G1202R和V1180L，随后启动洛拉替尼100mg每日一次治疗，疗效评估为疾病稳定（SD，肿瘤增大12.5%），PFS为6.7个月（治疗持续时间7.7个月）。洛拉替尼耐药后液体活检显示ALK G1202R突变持续存在，并出现新的ALK C1156Y、F1174L和S1206F突变。患者后续接受三线卡铂/紫杉醇联合洛拉替尼治疗（PFS 3.3个月）、四线卡培他滨/替莫唑胺治疗（PFS 6.3个月），目前在转移性AC初始诊断后37个月接受研究性治疗。 病例2（EML4::ALK融合）： 52岁男性，无吸烟史，肺肿块核心活检及骨转移灶细针穿刺显示明显细胞学异型性，IHC检测TTF-1和神经内分泌标志物阳性，病理诊断符合AC。液体活检检测到ALK融合。患者一线接受卡培他滨/替莫唑胺治疗，2个月后疾病进展（PD）；二线接受阿来替尼600mg每日两次治疗，全身疗效达到PR，PFS为12个月（基线未行脑部MRI评估颅内疗效）。阿来替尼进展后液体活检发现靶点内ALK耐药突变I1171T。三线接受布加替尼（ALK TKI）180mg每日一次治疗，3个月后出现颅内PD；四线接受洛拉替尼100mg每日一次治疗，颅内疗效为非完全缓解/非疾病进展（non-CR/non-PD），颅外疗效为SD，PFS为10.6个月。随后转为卡铂/依托泊苷联合洛拉替尼治疗，2个月后因癌症相关原因死亡。 病例3（EGFR L861Q突变）： 78岁女性，既往重度吸烟史，因步态不稳就诊，脑部MRI显示多发颅内转移灶（最大径达4cm），伴周围水肿；胸腹部CT显示右侧肾上腺结节和孤立性肺结节。优势小脑转移灶手术切除标本病理诊断为AC（核分裂象11个/2mm²；Ki67指数3%；IHC检测TTF1、CK7、突触素、嗜铬粒蛋白阳性；CK20、CDX2、GATA3、PAX8阴性；PD-L1表达0%；图3）。小脑切除标本NGS检测发现EGFR L861Q突变，无其他共存变异。患者完成切除腔及另一小脑病灶的放疗后，一线接受奥希替尼（EGFR TKI）80mg每日一次治疗，12.7个月时评估显示颅内可测量病灶缩小33%（PR），颅外病灶为SD（基线仅为非靶病灶），目前治疗仍在持续。 病例4（EML4::ALK融合）： 66岁女性，无吸烟史，既往因ⅠB期肺腺癌接受肺叶切除术，本次PET/CT检查发现FDG高代谢纵隔肿块、奇食食管隐窝（AZ）结节及肾上腺结节，脑部MRI未发现转移。活检显示不同组织病理学类型：纵隔肿块为腺鳞癌，AZ结节为AC（核分裂象15个/2mm²，Ki67指数30%）。AZ结节和纵隔肿块IHC检测均显示ALK免疫反应阳性（图3），AZ结节荧光原位杂交（FISH）检测确认ALK重排；两处病灶PD-L1表达均<1%。NGS检测显示两处病灶均存在EML4-ALK融合变体1。AZ结节NGS还检测到RB1和CIC错义突变及CDKN2A缺失，TMB为10 muts/Mb。既往肺叶切除术标本NGS检测未发现ALK融合或其他基因组变异。患者一线接受洛拉替尼（ALK TKI）75mg每日一次治疗，15个月时评估达到确认PR（根据RECIST 1.1版，肿瘤缩小62%），目前治疗仍在持续。 图3 文献综述： 研究者共检索到24例已发表的经NGS检测证实携带潜在AGAs的肺类癌病例，其中AC 15例（62.5%）、AC与NSCLC混合组织学类型8例（33.3%）、TC 1例（4.2%）。24例病例中，15例携带的AGAs有对应的基因型匹配靶向治疗，包括ALK融合（n=9，37.5%）、RET融合（n=3，12.5%）、NTRK融合（n=2，8.3%）和BRAF V600E突变（n=1，4.2%）；9例携带的AGAs仅对应研究阶段靶向治疗，包括KRAS G12X突变（n=5，20.8%：G12V [n=2]、G12D [n=1]、G12A [n=1]、G12S [n=1]）、KRAS G13X突变（n=2，8.3%）和BRAF非V600E突变（G466A和T599I，n=2，8.3%）。22例有明确疾病分期的病例中，8例（36.4%）为Ⅰ-Ⅲ期，14例（63.6%）为Ⅳ期。14例Ⅳ期患者中，12例有治疗史记录，其中9例（75.0%）接受了靶向治疗（图4）。 图4 肺类癌靶向治疗疗效的整合分析： 通过整合文献综述与多中心队列数据，本研究共纳入13例Ⅳ期携带AGAs且有靶向治疗结局报告的肺类癌患者（文献来源：n=9，多中心队列：n=4）。这些晚期类癌患者携带的AGAs包括ALK融合（n=9）、NTRK融合（n=2）、RET融合（n=1）及EGFR L861Q突变（n=1），均接受了基因型匹配的TKIs治疗。其中9例（69.2%）接受了一线靶向治疗，其余4例（30.8%；均为ALK融合）接受了≥2线靶向治疗。 在这一异质性晚期类癌队列中，所有靶向治疗线的中位PFS为10.6个月（95%CI：6.7-16.0），中位治疗持续时间为12.0个月（95%CI：6.7-16.0）（图4）。8例患者接受至少一种靶向治疗后达到PR，ORR为61.5%；3例患者最佳疗效为SD，疾病控制率（DCR）达84.6%。在6例接受一线靶向治疗的患者中，中位PFS和治疗持续时间均为14.0个月（95%CI：1.3-NA）；7例接受二线靶向治疗的患者中，中位PFS和治疗持续时间均为7.5个月（95%CI：6.7-NA）。 9例ALK融合患者接受的TKIs包括阿来替尼（n=5）、克唑替尼（n=4）、洛拉替尼（n=4）、色瑞替尼（n=1）和布加替尼（n=1）。其中5例（55.6%）在一线接受ALK TKI治疗。各治疗线的PFS和治疗持续时间详见图4。5例（55.6%）患者接受至少一种ALK TKI治疗后达到PR（阿来替尼：n=3；洛拉替尼：n=1；克唑替尼：n=1）；另有2例（25.0%）患者接受至少一种ALK TKI治疗后达到SD（色瑞替尼：n=1；克唑替尼：n=1）。无论治疗线数如何，4例（44.4%）患者接受化疗后的最佳疗效为PD，1例（11.1%）为SD。9例ALK融合晚期类癌患者中，5例有脑转移记录。这5例患者中，2例接受至少一种TKI治疗后颅内最佳疗效达到PR（阿来替尼：n=1；克唑替尼：n=1），1例接受色瑞替尼治疗后达到颅内SD，1例接受洛拉替尼治疗后为non-CR/non-PD，1例接受克唑替尼治疗后颅内疗效未知。 此外，2例携带NTRK融合的AC患者、1例RET融合患者及1例EGFR L861Q突变患者也接受了靶向治疗。1例NTRK3重排转移性AC患者初始接受化疗后疗效为PD，四线接受研究性TRK TKI治疗后达到PR，PFS为10个月（最终因非癌症相关原因死亡）。另1例NTRK2重排转移性AC患者接受四线化疗后疗效为SD，五线接受恩曲替尼治疗后达到整体PR，截至1年仍在持续缓解中。1例RET重排AC患者接受二线塞普替尼治疗后达到PR，截至4个月仍在持续缓解。1例EGFR L861Q突变AC患者接受奥希替尼治疗后，颅外及颅内疗效均为SD，截至12.7个月仍在持续治疗中。 讨 论 据研究者所知，此前尚无研究明确肺类癌中AGAs的发生率，且支持NGS或基因型指导靶向治疗在晚期/转移性肺类癌中应用价值的数据有限。本研究通过NGS回顾性分析321例肺类癌标本，发现潜在AGAs的发生率为2.5%，其中1.2%对应已有商业化基因型匹配靶向治疗，1.2%对应研究阶段靶向治疗。此外，通过整合多源数据，研究者共鉴定出36例携带潜在AGAs的肺类癌患者，其中21例（58.3%）以致癌融合基因为主（ALK、RET、NTRK1-3）。NGS检测显示24例（66.7%）患者的AGAs有FDA批准的靶向治疗药物，包括ALK融合（38.9%）、RET融合（13.9%）、NTRK融合（5.6%）、BRAF V600E突变（2.8%）、EGFR L861Q突变（2.8%）和KRAS G12C突变（2.8%）。本研究中AGAs的鉴定结果及靶向治疗带来的具有临床意义且持久的应答数据，提示广泛分子检测在晚期或转移性肺AC患者中可能具有潜在应用价值。 在整合分析中，ALK融合是肺类癌中最常见的基因组变异（n=14，40.0%）。在有靶向治疗结局数据的患者中，ALK TKIs治疗观察到良好的治疗应答（例如，至少接受一种ALK TKI治疗的患者PR率为55.6%）。值得注意的是，3例AC患者（病例1、病例2和病例15）在ALK TKI治疗PD时接受了再次活检及重复NGS检测，发现了获得性ALK耐药突变，这与ALK融合阳性肺腺癌中观察到的肿瘤进化模式一致。在其他致癌驱动基因（包括EGFR L861Q、NTRK融合和RET融合）患者中也观察到了靶向治疗应答。纯AC组织学类型及AC与NSCLC混合组织学类型的患者均能从靶向治疗中获得临床获益。非靶向治疗的疗效显著有限，例如4例ALK融合患者和2例NTRK融合患者在接受非靶向治疗时治疗持续时间较短，而后续接受靶向治疗后获得了更显著的获益（图4）。综上，这些发现强调了在晚期AC患者中鉴定AGAs的重要性，可为患者提供更广泛、有效的治疗策略。值得注意的是，目前FDA批准的NSCLC基因型匹配靶向治疗药物中，绝大多数针对特定组织学类型适应症（RET抑制剂塞普替尼、TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼以及BRAF V600E靶向治疗药物达拉非尼联合曲美替尼除外）。本研究结果进一步支持，在精准肿瘤学时代，需要更多专门的努力推动以生物标志物为导向、不受肿瘤类型限制的药物研发、临床试验设计和审批。 既往研究也在LCNEC中鉴定出AGAs，部分患者对靶向治疗有应答。对1426例LCNEC样本的基因组分析显示，其可分为SCLC样亚型（携带RB1和TP53变异，n=557）、类癌样亚型（携带MEN1突变，无TP53变异，n=25）和NSCLC样亚型（n=530，携带KRAS、SMARCA4、STK11和CDKN2A/B等变异）。75例（14.2%）NSCLC样亚型患者中鉴定出的AGAs包括KRAS G12C（9.2%）、EGFR突变（2.5%）、ALK融合（0.9%）、RET融合（0.9%）、BRAF V600E（0.2%）、MET 14号外显子跳跃突变（0.2%）和HER2突变（0.2%）；另有3.6%的患者携带KRAS G12D突变，20%的患者携带其他未明确的KRAS突变。18例（3.2%）SCLC样亚型患者中鉴定出AGAs，包括KRAS G12C（1.8%）、EGFR突变（0.9%）和HER2突变（0.5%）；另有6.3%的患者携带KRAS G12D或其他KRAS突变。结合本研究结果，这些数据表明，在所有NETs患者中，AGAs的识别可能均不充分。 值得注意的是，本研究中9例AC与NSCLC混合组织学类型的病例均在初治状态下、诊断时即表现为混合组织学特征。9例中的8例对AC和NSCLC成分均进行了NGS检测，结果显示两种组织学成分携带相同的AGAs。类癌和NSCLC成分共享基因组特征，支持不同组织学亚型存在克隆相关性，这引发了关于神经内分泌表型谱系可塑性的疑问。肺腺癌在靶向治疗耐药后转化为SCLC，以及初治状态下出现新发混合组织学类型，均为已知现象。尽管SCLC转化的机制尚未完全明确，但研究表明，TP53和RB1双功能缺失、3号染色体短臂缺失等基因组变异与更高的转化风险相关。关于转移性不典型类癌的谱系可塑性，目前所知甚少，值得进一步研究。 本研究的局限性包括：由于整合了多个队列，未对本研究中报告的类癌进行集中病理复核，肺AC或TC的诊断由各治疗机构的病理学家各自完成。根据2021年WHO分类标准，肺类癌的诊断需要手术切除标本的组织病理学分析，TC和AC的区分基于核分裂象计数和坏死情况。分子检测队列中大量病例因通过活检标本而非手术切除标本确诊，被归类为未特指类癌（NOS），这限制了单独明确TC和AC中AGAs真实发生率的能力。值得注意的是，类癌NOS中AGAs的发生率与归类为TC和AC的病例相似（图2A）。此外，由于整合了分子检测队列、多中心队列和文献综述的病例，所使用的NGS方法学存在异质性。另一个局限性是可能存在抽样偏倚，因为队列中纳入的患者可能具有某些临床特征，促使医生提交标本进行NGS检测。此外，分子检测队列中107例（31.1%）患者仅获得DNA测序的NGS结果，可能无法检测到所有融合驱动事件。分子检测队列缺乏核分裂象计数和Ki67指数数据，无法分析这些指标是否可作为肺类癌中AGAs存在的预测因子。需要进一步的数据来评估这些及其他组织学特征与AGAs存在的相关性。分子检测队列患者的临床特征和治疗结局数据不可得，但通过整合多中心队列和文献综述的病例进行了治疗结局的综合分析。值得注意的是，由于样本量较小，PFS分析涵盖了不同治疗线中多种异质性靶向治疗。尽管如此，研究结果支持靶向治疗具有临床意义的获益，且在数值上优于非靶向治疗的应答。总体而言，需要来自其他机构的前瞻性数据，以评估肺类癌中AGAs的发生率，并在更大规模患者队列中明确基因型匹配靶向治疗的疗效。 总之，携带多种致癌驱动基因的肺类癌患者对靶向治疗的应答表明，存在一部分肺类癌患者的肿瘤具有致癌基因成瘾性，可能从靶向治疗中获益。本研究结果强调了NGS在改善这些治疗选择有限患者结局中的潜在作用。 参考文献： Waliany S, Hung YP, Rous FA, et al. Lung Carcinoid Tumors With Potentially Actionable Genomic Alterations and Responses to Targeted Therapies. Clin Lung Cancer. 2025;26(5):354-363.e5. doi:10.1016/j.cllc.2025.03.009 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 关注绘真医讯订阅号，并在后台对话框回复“推文文献”，即可获取英文原版PDF。 往期推荐 ●会议回顾 | 绘真医学助力“乳腺癌精准治疗新进展交流会——盐城站”圆满落幕 ●胆管癌根治术后复发，检出HER2扩增获益德曲妥珠单抗，再次进展后获益德曲妥珠单抗联合仑伐替尼 ●继发肝脏内脏危象的HER2低表达乳腺癌获益德曲妥珠单抗，持续缓解达一年半 ●喜讯 | 绘真医学再次满分通过CAP肿瘤细胞占比评估室间质评（NEO-B 2025） 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2025年卫健委临检中心组织的室间质评和2025年美国CAP权威室间质评（NEO-A 2025、RNA-A 2025、NGSST-A 2024、CFDNA-A 2024）。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 更多产品，欢迎点击绘真医学网站 http://www.geno-truthdx.com/ 客服电话：4000672118 客服邮箱：service@geno-truth.com 扫码关注绘真医学专员 咨询更多检测服务信息 文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！