Dabrafenib Mesylate

关注并星标CPHI制药在线 在癌症治疗领域，针对细胞内信号通路的靶向治疗一直是研究的热点。MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）作为MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路中的关键激酶，其抑制剂的研究取得了显著的进展，为肿瘤治疗带来了新的希望。 或许很多人会说：“我从来没有听说过MEK这个靶点呀？”但是，肯定有很多人听说过一条颇有名气的信号通路——MAPK。在包括NSCLC、黑色素瘤和结肠癌在内的多种肿瘤中，这一通路均被发现存在激活。 一、什么是MEK？ MEK处于 RAS-RAF-MEK-ERK通路的中间环节，该通路在细胞增殖、分化和存活中发挥着重要作用。当这一通路发生异常激活时，会导致细胞的异常生长和癌症的发生发展。因此，抑制MEK 的活性成为了一种有潜力的癌症治疗策略。 MEK是一种双重特异性蛋白激酶（线粒体活性蛋白激酶）的编码基因，除此之外，它还有一个非常洋气的名字叫做MAP2K。所谓激酶，我们可以理解为使其它分子“激动”的酶。当MEK把自身ATP的高能磷酸“献给”另一个蛋白（也称作底物分子磷酸化）的时候，这个蛋白的某些氨基酸便能够“激动地”收获这一磷酸，该蛋白也因此获得了更高的能量。 我们可以把MAPK信号通路想象成从细胞表面通往细胞核的一条高速公路，那么该通路的每一个分子都是一个重要的传递使者（细胞内信使），它们通过磷酸化方式来传递信息。我们所关注的MEK蛋白激酶位于MAPK信号通路的中游，在上游，它可以被RAS和RAF相继激活；而在下游，MEK能够作用于该通路最后的一个信号分子——ERK。当磷酸化的ERK进入细胞核内时，便有可能改变细胞从生长发育到增殖分化的多种生理过程，给身体健康带来很大的麻烦。 MAPK信号通路示意图 图片来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001 这些信使分子看似有点陌生，但在比如非小细胞肺癌NCCN指南所推荐的八大检测靶点中，EGFR、KRAS和BRAF三个靶点的突变都与MAPK信号通路异常有关。并且，这三个基因在NSCLC中一点也不罕见，发病率加起来甚至能够达到70%~80%。由于迄今为止，ERK仍然是MEK 蛋白激酶唯一已知的作用分子。这种紧密的选择性使得MEK在把控MAPK通路的信号传递上发挥了重要的战略作用，许多针对该信号通路的药物也将研发目标放在抑制这一关键的蛋白上。 目前已知的蛋白激酶的根据其作用位点主要分为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶和组氨酸蛋白激酶。而MEK之所以属于双重性激酶，正是因为其作用位点不是一个，而是两个！它既可以选择性地磷酸化底物分子的丝氨酸/苏氨酸，同时也能够磷酸化酪氨酸。 除了能够激活其它蛋白外，MEK的独特意义也体现在其自身能够被其上游的蛋白激活。了解了蛋白的功能后，再来看其结构或许会容易许多。MEK有三个关键结构域（图1），其中部的核心结构域包含有ATP和催化位点，其它的两个结构域则分别起着连接的功能，负责与其它蛋白相互作用。实际上，MEK属于一个庞大的蛋白家族，该家族成员能够由7个不同的基因所编码，其中的MEK1和MEK2具有重要意义。 二、MEK抑制剂有哪些靶向药获批上市了？ 近年来，多种 MEK抑制剂被研发出来，并在临床试验中展现出了一定的疗效。这些抑制剂通过与MEK 蛋白结合，阻断其磷酸化活性，从而抑制下游信号的传递。 截止2024年5月，全球已上市5款MEK1/2抑制剂： 1.阿斯利康：司美替尼（Selumetinib、科赛优），国内已上市，可医保报销；      作用靶点：MEK        规格剂量：10毫克*60粒；25毫克*60粒        中国上市：2023年5月国内首次获批上市        医保报销适应症/报销条件：医保乙类，用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 1 型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗；医保报销前价格：10毫克*60粒（11187元/盒）；25毫克*60粒（22560元/盒）       用法用量：服用方法是空腹（餐前2小时或餐后1小时），用水送服，不可掰开胶囊或咀嚼，剂量为25mg/m2每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。    临床效果：司美替尼的获批是基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，司美替尼的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82%的患者持续缓解至少12个月。 2.诺华：曲美替尼(Trametinib、迈吉宁)，国内已上市，可医保报销； 作用靶点：BRAF V600E        中国上市：2022年3月，首次国内获批上市        2024年最新价格：9976.5元/盒        医保报销：医保乙类，可医保报销        用法用量：口服，2mg，每日一次，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。 3.罗氏/Exelixis：考比替尼（Cobimetinib）； 药品英文名：Cobimetinib        美国获批上市：2015年11月首次获批上市        美国版价格：8103美金/盒中国上市：国内未获批上市        医保报销：未在国内上市，不能医保报销        适应症：1、考比替尼是一种激酶抑制剂，适用为患者有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAF V600E或V600K突变，与威罗菲尼联用的治疗。2、使用限制：考比替尼不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。用法用量：        推荐剂量：每28天一个疗程，前21天每天一次口服60 mg，28天为一周期，直至疾病进展或不可接受毒性。       临床效果：        黑色素瘤：维莫非尼联合考比替尼治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，无进展生存期PFS为12.3个月，比威罗非尼单药组（PFS7.2月）延长5个月。      结直肠癌：PDL1单抗阿特朱单抗联合考比替尼治疗KRAS突变的结直肠癌患者，有效率ORR是20%。试验中也包含微卫星稳定MSS的结直肠癌患者，此类患者单用免疫治疗的疗效一般，但联合考比替尼后可以改善免疫微环境来提高MSS患者的整体免疫疗效。 4.辉瑞：比美替尼（Binimetinib）； 美国上市：2018年6月份首次获批上市        中国获批上市：国内未获批上市        适应症：比美替尼是一种激酶抑制剂，与康奈非尼（encorafenib）联合用于治疗患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 5.科州制药：妥拉美替尼（tunlametinib，商品名：科露平），国内已上市。 作用靶点：MEK1/2        2024年最新价格：9390元/瓶        规格剂量：3mg*56粒/瓶        中国上市时间：2024年3月        医保报销适应症：截止2024年9月份，尚未纳入医保报销目录，不能医保报销      首次获批适应症：NRAS突变的晚期黑色素瘤，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。       用法用量：科露平可用于含抗PD-1/PD-L1 治疗失败的NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者，推荐剂量是每次12mg，每日两次口服（约每12小时服用一次），空腹或随餐均可。        临床效果：        在 2023 ASCO 年会上公布了妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的?Ⅱ 期关键注册临床研究结果。该研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的?ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。所有患者均纳入安全性分析，安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件， 本研究未发生与研究药物相关导致死亡的 AE。 三、部分在研MEK抑制剂 目前，多个MEK抑制剂已经进入不同的研发阶段，涉及的企业包括复星医药、罗氏、NFlection Therapeutics、武田、恒瑞医药、辉瑞/Springworks Therapeutics、正大天晴、基石药业、璧辰医药以及Pasithea Therapeutics等。 1、FCN-159，2024年5月20日，复星医药的「FCN-159片」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）；2024年4月，该药被CDE纳入优先审评，用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。 2、Avutometinib，由罗氏研发，处于II期临床阶段，针对卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。美国食品和药物管理局（FDA）批准了突破性治疗指定，将Avutometinib 和Defactinib（一种选择性 FAK 抑制剂）的研究组合用于治疗所有复发性低级别浆液性癌症（LGSOC）患者，无论其在一种或多种先前的治疗方案（包括基于铂的化疗）后的 KRAS 状态如何。Avutometinib 单独或与 defactinib 联合使用也被美国食品药品监督管理局授予孤儿药指定，用于治疗 LGSOC。 3、NFX-179，由NFlection Therapeutics研发，同样处于II期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病等。 4、TAK-733，由武田研发，针对家族性腺瘤性息肉和胃癌。 5、SHR-7390，由恒瑞医药研发，用于治疗乳腺癌等实体瘤。 6、Mirdametinib，由辉瑞和Springworks Therapeutics共同研发，针对丛状神经纤维瘤和实体瘤。 7、TQ-B3234，由正大天晴研发，处于I期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病。 8、CS-3006，由基石药业研发，针对实体瘤。 9、ABM-168，由璧辰医药研发，用于治疗晚期实体瘤。 10、CIP-137401，由Pasithea Therapeutics研发，目前处于临床前阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病和努南综合征。 总之，MEK 抑制剂在癌症治疗中的研究进展令人鼓舞，但仍有许多问题需要进一步解决。随着研究的不断深入，相信MEK 抑制剂将在癌症治疗中发挥更重要的作用，为患者带来更多的生存获益和生活质量的提高。未来，我们期待更多关于 MEK 抑制剂的创新性研究成果，为癌症治疗开辟更广阔的前景，实现更精准、更有效的肿瘤治疗，为众多癌症患者带来新的曙光。 参考文献：        【1】Yaeger R, Corcoran R B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341. 【2】Arcila ME, Drilon A, Sylvester BE, Lovly CM, Borsu L, Reva B, Kris MG, Solit DB, Ladanyi M. MAP2K1 (MEK1) Mutations Define a Distinct Subset of Lung Adenocarcinoma Associated with Smoking. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1935-43. 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

*仅供医学专业人士阅读参考2023年，比利时鲁文大学团队在《科学》上发文，揭示了颗粒空泡变性（GVD）相关坏死性凋亡是阿尔茨海默病（AD）相关神经元死亡的主要原因之一。近期，该团队又与比利时弗兰德生物技术研究院的科研人员合作发表了一篇文章，进一步确定了tau病理是引发GVD相关坏死性凋亡的关键。而在不同AD小鼠模型中，他们也证实了，使用坏死性凋亡抑制剂（如ponatinib和dabrafenib）阻断坏死性凋亡过程不仅可以挽救神经元的死亡，还能在某种程度上改善小鼠的认知功能。研究发表在Science Translational Medicine上[1]。论文首页截图为了深入分析GVD相关坏死性凋亡与AD主要病理（Aβ病理和tau病理）之间的关系，研究人员构建了多个AD小鼠模型。这些模型包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠，表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠模型，以及同时表达Aβ病理和tau病理的APP23xTAU58小鼠模型。通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达，研究人员发现，只有在存在tau病理的小鼠模型中才能观察到pMLKL表达升高的现象。随后通过定量分析这几个表达tau病理的小鼠的神经元数量，研究人员发现，与野生小鼠相比，TAU22和TAU58小鼠的神经元密度明显减少，而APP23xTAU58小鼠的神经元密度减少得更为明显。以上结果表明，GVD相关坏死性凋亡主要与tau病理有关。GVD相关坏死性凋亡主要与tau病理有关接下来，研究人员想进一步明确GVD相关坏死性凋亡与tau病理之间关系。通过检测APP23xTAU58小鼠的神经元内tau蛋白的积累情况，研究人员发现，在APP23xTAU58小鼠中，约有一半以上的pTau阳性神经元中存在pMLKL水平升高的现象，而在野生小鼠模型中则没有观察到这一现象。这说明，tau病理的存在是引发GVD相关坏死性凋亡的关键。随后的体外研究也证实了这一结果（将小鼠神经元放在从AD患者大脑提取出的tau种子中培养，结果出现了明显的神经元死亡）。AD脑源性tau蛋白在体外激活小鼠神经元的坏死信号通路在了解了GVD相关坏死性凋亡与tau病理之间的关系后，研究人员想知道，阻断坏死性凋亡过程，能不能挽救神经元的死亡。于是，研究人员使用两个特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂，ponatinib（10 mg/kg，腹腔注射）或dabrafenib（30 mg/kg，腹腔注射）来治疗6个月大的APP23xTAU58小鼠。治疗时间共持续16周（每周打5天，歇2天，其中ponatinib是RIPK1和RIPK3抑制剂，已被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病。dabrafenib是一种特异性更强的RIPK3抑制剂）。结果发现，这两个抑制剂均可以显著降低pMLKL阳性神经元的比例，提高小鼠神经元密度，挽救神经元的死亡。治疗可挽救GVD相关坏死性凋亡导致的神经元死亡最后，研究人员还测试了接受治疗前后，APP23xTAU58小鼠的认知功能的变化情况。通过对小鼠进行恐惧条件反射测试（评估学习记忆能力）、T迷宫测试（评估工作记忆能力），以及社交识别测试（评估社交识别记忆能力）后，研究人员发现，治疗可以显著改善小鼠的社交识别记忆能力，但对小鼠的学习记忆能力和工作记忆能力没有显著影响。这也提示，抑制坏死性凋亡过程能在一定程度上对认知功能产生正面影响。总之，该研究证实了，阻断坏死性凋亡过程，不仅可以挽救神经元的死亡，还能在某种程度上改善小鼠的认知功能。而特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂或许可以作为AD治疗的新策略。参考链接：[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5128本文作者｜张金旭