Neoadjuvant Umbrella Trial Directed by Next Generation Sequencing for Patients With Unresectable Stage III NSCLC Harboring Rare Mutations (Without EGFR Sensitizing Mutations)

This umbrella trial directed by next generation sequencing (NGS) includes patients with treatment-naive unresectable stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). The aim of the umbrella study is to evaluate the efficacy of induction NGS-directed targeted therapies followed by surgery for stage III NSCLC patients whose tumor harbors a rare mutation.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

中山大学

NCT06532149 / RecruitingN/AIIT

ERectile Dysfunctions, gOnadotoxicity and Sexual Health Assessment in Men With Lung Cancer (EROS)

Although many phase III clinical trials evaluate the quality of life as a secondary endpoint, male sexuality remains a neglected topic in oncology research. In light of the long-term efficacy of new-generation anticancer treatments for ANSCLC (i.e. targeted therapies and immunotherapy), there is a paucity of data about any detrimental effect on fertility and sexuality that could complicate the therapy proposal, especially in young patients.
The aim of this trial is to assess incidence of endocrine toxicity and sexual dysfuction in male patients receiving active treatment for ANSCLC

开始日期2024-08-05

申办/合作机构-

NCT06362694 / Recruiting临床2期IIT

Study of the Rechallenge Concept in Patients With BRAF-positive Anaplastic Thyroid Cancer After Progression on Anti-BRAF Therapy

This pilot phase 2 study evaluates the effectiveness and safety of the Rechallenge concept in patients with BRAF-positive anaplastic thyroid cancer after progression on anti-BRAF therapy. Patients with BRAF-positive anaplastic thyroid cancer who were previously treated with dabrafenib and trametinib (with a clinical or objective response at the start of treatment) and later with tumor progression during anti-BRAF therapy and subsequent lines of chemotherapy are scheduled to undergo targeted therapy (repeated administration of dabrafenib and trametinib in standard doses) and evaluate the outcomes according to the primary and secondary endpoints.

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

St. Petersburg State University

100 项与甲磺酸达拉非尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与甲磺酸达拉非尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与甲磺酸达拉非尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,723

项与甲磺酸达拉非尼相关的文献（医药）

2025-04-01·DEN open

Dynamic endoscopic progression of gastrointestinal tract involvement in Langerhans cell histiocytosis: A pediatric case report

Article

作者: Li, Zhongyue ; Liu, Bo ; Zhang, Huihua ; Pan, Jianwei

Abstract:

Gastrointestinal tract involvement in Langerhans cell histiocytosis (LCH) is extremely rare, with limited documentation of endoscopic manifestations. We report a 19‐month‐old girl who presented with repeated diarrhea and bloody stools, accompanied by recurrent pulmonary infections, anemia, hypoproteinemia, thrombocytopenia, coagulopathy, and hepatosplenomegaly with lymphadenopathy. Initial treatment with antibacterial agents, mesalazine, thalidomide, and prednisone led to temporary improvement; however, the symptoms repeatedly relapsed. She underwent three digestive endoscopies, but until the third endoscopy, a definitive diagnosis of Langerhans cell histiocytosis was established through biopsy. While upper gastrointestinal tract findings were not significant, notable changes were observed in the colorectal region. A colonoscopy revealed progression from erythema to diffuse hyperemia and edema, with erythema, erosion, and superficial ulcers extending into the distal ileal mucosa. Genetic analysis identified a BRAF‐V600E mutation. Following treatment with chemotherapy (vincristine and prednisone) and the BRAF inhibitor dabrafenib, the patient demonstrated significant clinical improvement within days. At the 1‐year follow‐up, the patient had normal bowel movements and a weight gain of 2.5 kg. Early gastrointestinal endoscopy with multiple biopsies in suspected children can facilitate early detection. Dabrafenib is a viable treatment option for Langerhans cell histiocytosis.

2024-12-01·Blood Research

Advancements in the understanding and management of histiocytic neoplasms

Review

作者: Kang, Sung Han ; Yoon, Su Hyun ; Koh, Kyung-Nam ; Kim, Hyery ; Im, Ho Joon

Abstract:

Histiocytic neoplasms are rare diseases involving macrophages, dendritic cells, and monocytes. They include Langerhans cell histiocytosis (LCH), Erdheim-Chester disease (ECD), Rosai-Dorfman disease (RDD), juvenile xanthogranuloma (JXG), and histiocytic sarcoma. Histiocytic neoplasms are characterized by varied clinical courses and prognoses, necessitating a nuanced understanding of their classification, epidemiology, and clinical manifestations. Genetic studies have revealed somatic mutations, predominantly in the MAPK pathway, suggesting a clonal neoplastic nature. This review covers the current understanding of histiocytic neoplasms, molecular pathophysiology, with a particular focus on mutations in genes such as BRAF, MAP2K1, and the PI3K-AKT signaling pathways, and evolving treatment strategies, especially focusing on LCH, ECD, RDD, and JXG. The treatment landscape has evolved with advancements in targeted therapies. BRAF inhibitors, such as vemurafenib and dabrafenib, have shown efficacy, especially in high-risk LCH cases; however, challenges remain, including relapse post-treatment discontinuation, and adverse effects. MEK inhibitors have also demonstrated effectiveness, and cobimetinib has recently been approved for use in adults. Further research is required to determine the optimal treatment duration and strategies for managing therapy interruptions. Advancements in molecular genetics and targeted therapies have revolutionized the management of histiocytic neoplasms. However, ongoing research is crucial for optimizing patient outcomes.

2024-12-01·JOURNAL OF THEORETICAL BIOLOGY

The development of drug resistance in metastatic tumours under chemotherapy: An evolutionary perspective

Article

作者: Padovano, Federica ; Villa, Chiara

We present a mathematical model of the evolutionary dynamics of a metastatic tumour under chemotherapy, comprising non-local partial differential equations for the phenotype-structured cell populations in the primary tumour and its metastasis. These equations are coupled with a physiologically-based pharmacokinetic model of drug administration and distribution, implementing a realistic delivery schedule. The model is carefully calibrated from the literature, focusing on BRAF-mutated melanoma treated with Dabrafenib as a case study. By means of long-time asymptotic and global sensitivity analyses, as well as numerical simulations, we explore the impact of cell migration from the primary to the metastatic site, physiological aspects of the tumour tissues and drug dose on the development of chemoresistance and treatment efficacy. Our findings provide a possible explanation for empirical evidence indicating that chemotherapy may foster metastatic spread and that metastases may be less impacted by the chemotherapeutic agent.

176

项与甲磺酸达拉非尼相关的新闻（医药）

2024-10-25

·精准药物

胶质瘤NCCN指南更新及分子标志物相关靶免药物总结

导语在过去20多年，胶质瘤治疗领域的突破性进展寥寥无几。然而，今年似乎按了加速器，先后有3款药物：Tovorafenib、伯瑞替尼、Vorasidenib，获得突破性成功，成为对应靶点在胶质瘤中的首款获批药物。这些新药的获批共同开启了脑胶质瘤精准诊疗的新篇章。Vorasidenib也于9月30日纳入NCCN指南。本期就指南更新内容进行介绍，同时对胶质瘤分子标志物相关的靶免药物进行汇总分享，以便读者全面了解。一、NCCN指南更新 2024年8月6日，FDA批准Vorasidenib用于治疗手术后（包括活检、次全切或全切）携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上患者。2024年9月30日，中枢神经系统癌症NCCN指南从2024V2版更新升级为2024V3版，纳入Vorasidenib并扩大其适应症范围，具体更新内容如下：在GLIO-A 2/9和GLIO-A 4/9页面中的以下4个临床场景中添加靶向IDH1或IDH2突变的Vorasidenib作为治疗选择： 01 作为手术/活检后的辅助治疗方案，用于RT和化疗不是首选、WHO2级、KPS≥60的患者： ►少突胶质细胞瘤（1类），首选 ►IDH突变的星形细胞瘤（1类），首选 ►注脚修改：Vorasidenib是IDH1和IDH2突变的双重抑制剂。在一项Vorasidenib对比安慰剂的3期研究中（Mellinghoff IK, et al.N Engl J Med 2023;389:589-601），在病灶残留或复发的2级IDH突变胶质瘤患者（手术后且未接受治疗）中，与安慰剂相比，Vorasidenib改善了中位PFS（27.7个月vs 11.1个月）。虽然Vorasidenib的FDA批准程序仍在进行中，但符合条件的新诊断的WHO2级疾病患者可以通过扩大准入计划（NCT05592743）获得Vorasidenib。同样适用于GLIO-2A、GLIO-4A页面的脚注k。 02 作为辅助治疗方案，用于KPS <60、WHO2级的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 03 作为RT+化疗后复发或进展性疾病的治疗方案，用于WHO2级、KPS≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），首选 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），首选 04 作为复发或进展性疾病的治疗方案，用于KPS ≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤，WHO3级（2B类），首选 ►IDH突变型星形细胞瘤，WHO3级或4级（2B类），首选 ▼IDH突变、1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤：系统治疗方案选择 ▼IDH突变的星形细胞瘤：系统治疗方案选择二、胶质瘤分子标志物相关的靶免药物汇总 2.1 获批或指南推荐检测的分子标志物及其药物 1 靶向药物分子标志物：IDH1/2 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，包括IDH1、IDH2和IDH3这3种异构酶，其功能是催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH的特定突变会导致α-KG的代谢异常，D-2-羟戊二酸（D-2-HG）高浓度积累，引起基因的表观修饰异常和氧化还原失衡。超过90%的IDH基因突变为IDH1 R132 突变（常见R132H突变），其余为IDH2 R172突变。 ▼胶质瘤中IDH突变频率、突变类型及其占比 Vorasidenib Vorasidenib（AG-881）是首个获批应用于胶质瘤中的IDH抑制剂。其获批基于INDIGO临床试验（NCT04164901），该试验是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Vorasidenib与安慰剂在仅接受过手术治疗的IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤（少突胶质瘤、星形细胞瘤）残余或复发性患者中的疗效。试验数据显示，Vorasidenib的客观缓解率（ORR）为18%，包括1例部分缓解（PR）和3例轻微缓解（MR）。使用该药物观察到的无强化低级别胶质瘤患者的中位无瘤生存期为36.8个月（95%CI：11.2-40.8个月），强化胶质瘤患者的中位无瘤生存期为3.6个月（95%CI：1.8-6.5个月）。此外，在多名患者中观察到持续的肿瘤缩小。研究结论指出：在2级IDH突变胶质瘤患者中，Vorasidenib显著提高了无进展生存期，并延迟了下一次干预的时间。艾伏尼布艾伏尼布是首个获指南推荐应用于胶质瘤的IDH1抑制剂。该推荐基于以下研究结果：在66例晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，无剂量限制性毒性报道。未达到最大耐受剂量；扩大队列选择500毫克，每天一次。≥ 3 级不良事件发生率为19.7%；3% （n= 2）被认为与治疗有关。非增强型胶质瘤患者（n = 35），客观缓解率为2.9%，部分缓解1例。35例非增强型胶质瘤患者中有30例（85.7%）病情稳定，而31例增强型胶质瘤患者中有14例（45.2%）病情稳定。非增强型和增强型胶质瘤组的中位无进展生存期分别为13.6个月（95% Cl：9.2-33.2个月）和1.4个月（95% Cl：1.0-1.9个月）。在探索性分析中，艾伏尼布降低了非增强性肿瘤的体积和生长速度。结论：在mIDH1晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布 500 mg /天1次具有良好的安全性、延长疾病控制时间和减少非增强性肿瘤的生长。目前，还有多款在研的IDH抑制剂，如Olutasidenib、DS-1001（AB-218）的初步研究已表明其在胶质瘤中具有较好的临床应用前景。 2 靶向药物分子标志物：BRAF突变/融合、NF1突变 BRAF基因变异会导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，促进肿瘤的生长增殖和侵袭转移。在不同的脑胶质瘤中，BRAF变异的形式不同，主要包括BRAF融合和BRAF V600E。在毛细胞星形细胞瘤（PA，WHO 1级）中高发KIAA1549-BRAF融合（约60%-70%），被认为是PA的诊断标志物。在各个级别的胶质瘤中均检测到BRAF V600E突变，在多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO 2/3级）中约为70%，在上皮样胶质母细胞瘤中约为50%，在胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）中约为30%，在节细胞胶质瘤（WHO 1级）中约50%，在PA中约为10%。BRAF基因变异是儿童低级别胶质瘤（LGG）中最常见的致癌驱动因素。神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的常染色体显性肿瘤易感性综合征，由NF1基因胚系突变导致。高达30%的NF1患者会在20岁前患脑肿瘤，其中大部分是低级别胶质瘤，最常见于视觉通路，最常见的病理学亚型是PA。 ▼各类型胶质瘤中 BRAF基因变异频率 ▼常见BRAF融合的断点频率针对BRAF基因变异，NCCN指南推荐用于胶质瘤的靶向药物有：达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼±考比替尼、司美替尼，已获药监局批准的药物有Tovorafenib、达拉非尼+曲美替尼。针对NF1基因突变，NCCN指南推荐药物有司美替尼。 Tovorafenib 2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib（RAF抑制剂）用于BRAF基因融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。这是首个获批用于BRAF融合/重排脑胶质瘤适应症的RAF抑制剂，其获批是基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验FIREFLY-1（NCT04775485，II期）的研究结果。FIREFLY-1旨在评估Tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，研究共纳入137名患者（第1组：77名患者携带已知的BRAF激活突变，第2组：60名患者携带已知的RAF变异）。研究结果显示，在第1组RAPNO-LGG标准可评估的76例患者中，最佳ORR为51%，其中包括28例PR（37%）和11例MR（14%），中位持续响应时间（DoR）为13.8个月（95%CI：11.3-NE[不可估计]）。目前正在开展全球III期试验LOGGIC/FIREFLY-2（NCT05566795），旨在评估新诊断的LGG患者每周一次的Tovorafenib单药疗法，入组患者均具有已知的激活RAF改变。司美替尼 NCCN指南推荐用于BRAF变异包括BRAF V600E突变或BRAF融合和NF1突变的复发或进展性局限性胶质瘤成人患者。该推荐基于一项多中心 II 期试验（NCT01089101）的第1组和第3组研究结果：司美替尼对复发性、难治性或进展性伴有常见BRAF变异的PA和NF1相关pLGG具有活性。第1组包括患有WHO 1级毛细胞星形细胞瘤（PA）的儿童，25例符合条件且可评估的肿瘤中有18例（72%）具有 KIAA1549-BRAF融合，有7例（28%）具有BRAF V600E 突变。9例（36%）患者达到PR，9例（36%）疾病稳定（SD）和7例（28%）疾病进展（PD）。2年PFS为70%（95%CI：47%−85%）。在具有 KIAA1549-BRAF 融合的肿瘤中7例（38.9%）PR，而在BRAF V600E肿瘤中2例（28.6%）PR 。第3组包括25例患有任何NF1相关pLGG（WHO 1级和2级）的儿童接受治疗。10例（40%）患者达到 PR，15例（60%） SD和1例（4%）PD。2年PFS为96%（95% CI：74%-99.4%）。 3 靶向分子标志物：MET融合脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET（简称ZM）融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。 ▼MET融合断点（A）及其在5个癌种中的情况（B）和伴侣基因染色体分布（C）注：BC：脑癌，LC：肺癌，IC：小肠癌，GC：胃癌，BDC：胆管癌伯瑞替尼伯瑞替尼（Vebreltinib，PLB-1001）是一种高选择性MET抑制剂，于2024年4月23日获得NMPA批准用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这使其成为我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。获批主要是基于一项随机、对照、开放、多中心的II/III期临床研究（FUGEN，NCT06105619），该研究旨在对比伯瑞替尼与TMZ剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案的安全性和有效性。截至2023年12月，该研究共纳入了84例患者。结果显示，相较于TMZ剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，可显著改善ZM融合脑胶质瘤患者生存。整体安全耐受，常见不良反应多为1-2级，可通过临床管理恢复。 4 靶向药物分子标志物：NTRK融合编码TRK融合蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）的基因包括NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因，这些基因融合蛋白增加了激酶功能，并与许多实体瘤发生有关。大约0.55-2%的胶质瘤/神经上皮肿瘤含有NTRK融合，但在儿童高级别胶质瘤（HGG）中NTRK融合发生率可能高达5.3%，弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）达4%，3岁以下非脑干HGG达40%。 ▼中枢神经系统肿瘤中NTRK融合的发生率及高频的融合基因类型小分子TRK抑制剂拉罗替尼（Larorectinib，FDA/NMPA）、恩曲替尼（Entrectinib，FDA/NMPA）、瑞普替尼（Repotrectinib，FDA）已在成人和儿童各种癌症的多项试验中显示出抗肿瘤活性，并已获得国内外药监局批准用于NTRK融合的实体瘤患者。目前，针对NTRK融合的成人复发或进展性胶质母细胞瘤以及儿童HGG患者，NCCN指南推荐首选拉罗替尼和恩曲替尼；针对成人患者，2024.V2版NCCN指南新增推荐了瑞普替尼。瑞普替尼瑞普替尼获批基于多中心、单臂、开放标签的I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），该研究纳入了3例TKI经治的胶质母细胞瘤患者，ORR为33.3%，DoR为23.5个月。文献研究报道一名2岁的女性婴儿半球型脑胶质瘤，伴有ZBTB43-NTRK2融合和CDKN2A/2B半合子缺失，在左额颞肿瘤首次手术切除后，接受了诱导化疗，自体外周血干细胞移植（aPBSCT）联合卡铂和塞替派，以及质子治疗（55.8 Gy）。第二次手术切除残留肿瘤后，参加了口服瑞普替尼的临床试验，在3年随访期间未发生疾病复发。 ▼瑞普替尼在TKI经治的NTRK融合胶质母细胞瘤患者中的疗效 ▼NTRK融合的婴儿半球型脑胶质瘤的治疗过程 5 免疫药物分子标志物：超突变遗传性癌症易感性综合征CMMRD（结构性错配修复缺陷综合征，由MMR基因[MLH1、PMS2、MSH2、MSH6]的双等位基因突变导致）经常导致儿童弥漫性高级别胶质瘤的发展，其特点是比偶发脑肿瘤或其他实体肿瘤具有更高的突变负荷。由此产生的超突变肿瘤可能对免疫检查点抑制敏感。针对超突变的复发或进展性的儿童中枢神经系统肿瘤患者，NCCN指南推荐首选纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。然而，其有效性的证据目前仅限于病例报告和单一机构的经验。 ▼CMMRD和林奇综合征的遗传模式图（林奇综合征为MMR基因杂合突变，CMMD为MMR基因双等位基因突变）一项研究报告了两个患有复发性多灶性GBM的bMMRD（biallelic MMR deficiency syndrome，同CMMRD）的姐弟，存在POLE突变和高肿瘤突变负荷（预测具有较高的新生抗原），接受了抗程序性死亡-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的治疗，在几个月的治疗后，这两个孩子的临床和放射学反应都很明显。另一项案例研究报道，一例5岁女孩存在纯合MSH6 c.1883G>A 突变而患有GBM和CMMRD，接受免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗治疗，肿瘤缩小了60%，临床症状得到改善，响应持续10个月。研究表明，将CMMRD的基因组和/或分子检测纳入常规儿科肿瘤学临床护理可以确定可能从ICI中受益的患者亚群。一项在丹娜-法伯/波士顿儿童医院对11例复发性或难治性中枢神经系统肿瘤儿童患者进行的回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂在儿童患者中具有相当好的耐受性，值得进一步的临床试验研究。 2.2 临床试验/案例报道的其他分子标志物及药物 1 靶向药物分子标志物：ALK融合婴儿半球胶质瘤携带 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或MET受体酪氨酸激酶重排，与其他儿科高级别胶质瘤相比，更适合治疗，生存结果更好。一名3岁的婴儿半球胶质瘤患者肿瘤细胞显示ALK 具有弥漫性免疫反应，RNA 测序显示SPECC1L-ALK融合，于是采用ALK抑制剂洛拉替尼治疗，至8个月，仅残余较小的肿瘤，实行探查性手术后未发现肿瘤，停止治疗6 个月后疾病进展，恢复洛拉替尼治疗，治疗一个月实现几乎完全缓解。另一项案例研究报道，一名3岁婴儿型半球胶质瘤，DNA测序检出QKI-ALK融合，经常规放化疗治疗进展后，采用阿来替尼治疗2个月左右，治疗期间发生肺部转移，更换为洛拉替尼治疗，实现脑部和肺部病灶的完全缓解。 2 靶向药物分子标志物：FGFR变异约有8%的胶质瘤患者会发生FGFR基因组改变，尤其是FGFR1和FGFR3，并且在约3%-5%的GBM患者中存在FGFR3-TACC3（F3T3）融合突变。研究表明F3T3融合是染色体4p16上70kb区域串联复制的结果，通常伴有低水平的局灶扩增，存在该基因融合的肿瘤细胞大量表达嵌合蛋白。FGFR1-TACC1（F1T1）融合在特定的低级别胶质瘤(如室外神经细胞瘤)中可达60%。文献报道1例胶质母细胞瘤患者，携带FGFR3扩增和FGFR3-TACC3融合，经安罗替尼和替莫唑胺治疗2个月后实现部分缓解。原发性脊髓胶质母细胞瘤（PSC GBM）检出FGFR3 p.S249C，接受10个周期的安罗替尼联合伊立替康化疗，随访约10个月期间，患者症状明显减轻，疗效得以维持。有文章报道，两例携带有FGFR3-TACC3融合突变的GBM患者，在接受安罗替尼治疗后疾病得到持续缓解。一项在复发性胶质瘤患者（携带FGFR改变）中进行的多中心II期临床研究（NCT01975701）数据显示，26名接受FGFR抑制剂Infigratinib治疗的患者的6个月PFS率为16.0%，中位PFS为1.7个月，客观缓解率为3.8%。但是4名携带FGFR1（K656E，n = 2) 或FGFR3（ K650E; n = 1）点突变或FGFR3-TACC3融合突变的肿瘤患者疾病控制持续时间超过1年。另外一项临床研究（NCT04083976）报道了FGFR抑制剂厄达替尼在具有FGFR改变的14种实体瘤体治疗中的有效性，其中30名高级别胶质瘤患者的ORR为20%。一项佩米替尼的II期临床研究纳入9例为F3T3融合的胶质瘤（共纳入13例FGFR变异），1例完全缓解，1例部分缓解，2例疾病稳定。目前一项旨在评估佩米替尼在先前治疗过的胶质母细胞瘤或其他原发性中枢神经系统肿瘤患者（携带FGFR1-3改变，包括融合/重排，激活突变或框内缺失）中的疗效和安全性的研究（NCT05267106，II期）正在进行招募中。一项关于Zoligratinib（Debio-1347）的单中心研究纳入5例FGFR变异的儿童胶质瘤患者，1例F3T3融合，1例F1T1融合，在融合的患者中1例PR，1例SD。参考资料【1】 Shen D , Zhang J , Yuan K ,et al.Landscape of IDH1/2 mutations in Chinese patients with solid tumors: A pan-cancer analysis[J].Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021.DOI:10.1002/mgg3.1697. 【2】Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial [published correction appears in Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e9]. Lancet Haematol. 2023;10(1):e46-e58. doi:10.1016/S2352-3026(22)00292-7 【3】Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194 【4】Kilburn LB, Khuong-Quang DA, Hansford JR, et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med. Published online November 17, 2023. doi:10.1038/s41591-023-02668-y 【5】Yang H, Ye D, Guan KL, Xiong Y. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives. Clin Cancer Res. 2012;18(20):5562-5571. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1773 【6】Natsume A, Arakawa Y, Narita Y, et al. The first-in-human phase I study of a brain-penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001 in patients with recurrent or progressive IDH1-mutant gliomas. Neuro Oncol. 2023;25(2):326-336. doi:10.1093/neuonc/noac155 【7】Mellinghoff IK, Lu M, Wen PY, et al. Vorasidenib and Ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial [published correction appears in Nat Med. 2023 Jul 3;:]. Nat Med. 2023;29(3):615-622. doi:10.1038/s41591-022-02141-2 【8】Di Stefano AL, Fucci A, Frattini V, et al. Detection, Characterization, and Inhibition of FGFR-TACC Fusions in IDH Wild-type Glioma. Clin Cancer Res. 2015;21(14):3307-3317. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2199 【9】Wang Y, Liang D, Chen J, et al. Targeted Therapy with Anlotinib for a Patient with an Oncogenic FGFR3-TACC3 Fusion and Recurrent Glioblastoma. Oncologist. 2021;26(3):173-177. doi:10.1002/onco.13530 【10】Liu R, Wei W, Hou H, Cong P, Zhou Y, Yu X. Case Report: Targeted Therapy with Anlotinib for a Rare Case of Spinal Cord Glioblastoma with FGFR3 Mutation. Onco Targets Ther. 2022;15:771-776. Published 2022 Jul 11. doi:10.2147/OTT.S362185. 【11】Picca A, Sansone G, Santonocito OS, Mazzanti CM, Sanson M, Di Stefano AL. Diffuse Gliomas with FGFR3-TACC3 Fusions: Oncogenic Mechanisms, Hallmarks, and Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2023;15(23):5555. Published 2023 Nov 23. doi:10.3390/cancers15235555 【12】Lassman AB, Sepúlveda-Sánchez JM, Cloughesy TF, et al. Infigratinib in Patients with Recurrent Gliomas and FGFR Alterations: A Multicenter Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022;28(11):2270-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-2664 【13】Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(8):925-935. doi:10.1016/S1470-2045(23)00275-9 【14】Spanggaard, I.; Matrana, M.; Rocha-Lima, C.; Mahipal, A.; Vieito, M.; Hervieu, A.; Ahn, M.-J.; Goyal, L.; Ahnert, J.R.; Veronese, L.;et al. Pemigatinib For Previously Treated Central Nervous System Tumors With Activating FGFR Mutations or Translocations: Results From FIGHT-207 (S17.004). Neurology 2023, 100, 4218. 【15】Farouk Sait S, Gilheeney SW, Bale TA, et al. Debio1347, an Oral FGFR Inhibitor: Results From a Single-Center Study in Pediatric Patients With Recurrent or Refractory FGFR-Altered Gliomas. JCO Precis Oncol. 2021;5:PO.20.00444. Published 2021 May 20. doi:10.1200/PO.20.00444 【16】Lasorella A, Sanson M, Iavarone A. FGFR-TACC gene fusions in human glioma. Neuro Oncol. 2017;19(4):475-483. doi:10.1093/neuonc/now240 【17】McDonald MF, Athukuri P, Anand A, et al. Varied histomorphology and clinical outcomes of FGFR3-TACC3 fusion gliomas. Neurosurg Focus. 2022;53(6):E16. doi:10.3171/2022.9.FOCUS22420 【18】Zhang K N , Zhao Z , Chen J ,et al.MET fusions and splicing variants convergently define a subgroup of glioma sensitive to MET inhibitors[J].Holistic Integrative Oncology, 2022, 1.DOI:10.1007/s44178-022-00014-9. 【19】Desai AV, Robinson GW, Gauvain K, et al. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG). Neuro Oncol. 2022;24(10):1776-1789. doi:10.1093/neuonc/noac087 【20】Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol. 2016;34(19):2206-2211. doi:10.1200/JCO.2016.66.6552 【21】AlHarbi M, Ali Mobark N, AlMubarak L, et al. Durable Response to Nivolumab in a Pediatric Patient with Refractory Glioblastoma and Constitutional Biallelic Mismatch Repair Deficiency. Oncologist. 2018;23(12):1401-1406. doi:10.1634/theoncologist.2018-0163 【22】Cacciotti C, Choi J, Alexandrescu S, et al. Immune checkpoint inhibition for pediatric patients with recurrent/refractory CNS tumors: a single institution experience. J Neurooncol. 2020;149(1):113-122. doi:10.1007/s11060-020-03578-6 【23】Schreck KC, Langat P, Bhave VM, et al. Integrated molecular and clinical analysis of BRAF-mutant glioma in adults. NPJ Precis Oncol. 2023;7(1):23. Published 2023 Feb 28. doi:10.1038/s41698-023-00359-y 【24】Torre M, Vasudevaraja V, Serrano J, et al. Molecular and clinicopathologic features of gliomas harboring NTRK fusions. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):107. Published 2020 Jul 14. doi:10.1186/s40478-020-00980-z 【25】Gambella A, Senetta R, Collemi G, et al. NTRK Fusions in Central Nervous System Tumors: A Rare, but Worthy Target. Int J Mol Sci. 2020;21(3):753. Published 2020 Jan 23. doi:10.3390/ijms21030753 【26】Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population [published correction appears in NPJ Precis Oncol. 2021 Sep 17;5(1):86]. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69. Published 2021 Jul 20. doi:10.1038/s41698-021-00206-y 【27】Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022. doi:10.1016/S1470-2045(19)30277-3 【28】Brown NF, Carter T, Kitchen N, Mulholland P. Dabrafenib and trametinib in BRAFV600E mutated glioma. CNS Oncol. 2017;6(4):291-296. doi:10.2217/cns-2017-0006 【29】Marks AM, Bindra RS, DiLuna ML, et al. Response to the BRAF/MEK inhibitors dabrafenib/trametinib in an adolescent with a BRAF V600E mutated anaplastic ganglioglioma intolerant to vemurafenib. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(5):e26969. doi:10.1002/pbc.26969 【30】Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3398-3406. doi:10.1200/JCO.19.03327 【31】Hou Z, Wu H, Luo N, et al. Almonertinib Combined with Anlotinib and Temozolomide in a Patient with Recurrent Glioblastoma with EGFR L858R Mutation. Oncologist. 2023;28(5):449-452. doi:10.1093/oncolo/oyac280 【32】Neyns B, Sadones J, Joosens E, et al. Stratified phase II trial of cetuximab in patients with recurrent high-grade glioma. Ann Oncol. 2009;20(9):1596-1603. doi:10.1093/annonc/mdp032 【33】Bagchi A, Orr BA, Campagne O, et al. Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion-Positive High-Grade Glioma. N Engl J Med. 2021;385(8):761-763. doi:10.1056/NEJMc2101264 【34】Lai M, Li S, Li H, et al. Lorlatinib for ALK-fused, infant-type hemispheric glioma with lung metastasis: a case report. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(5):836-841. doi:10.1002/acn3.51766 【35】Wen PY, Stein A, van den Bent M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):53-64. doi:10.1016/S1470-2045(21)00578-7 【36】Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3398-3406. doi:10.1200/JCO.19.03327 【37】Ivosidenib off-label use for IDH mutant gliomas: The MD Anderson Cancer Center real life experience.Meeting Abstract | 2023 ASCO Annual Meeting I.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e14022 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) e14022-e14022. 【38】Miller JJ, Gonzalez Castro LN, McBrayer S, et al. Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions. Neuro Oncol. 2023;25(1):4-25. doi:10.1093/neuonc/noac207 【39】https://fore.bio/fore-biotherapeutics-to-present-promising-new-data-from-phase-1-2a-trial-evaluating-plixorafenib-fore8394-in-patients-with-braf-altered-advanced-solid-and-central-nervous-system-tumors-at-asco-2023/ 【40】https://fore.bio/fore-biotherapeutics-announces-oral-presentation-at-sno-2023-reporting-updated-phase-1-2a-results-for-plixorafenib-in-braf-v600-advanced-solid-tumors-including-novel-data-for-patients-with-braf-v600/ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床结果临床2期免疫疗法

2024-10-25

·摩熵医药

2024年非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变靶向治疗及市场竞争格局！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗方案的探索与革新始终是全球医疗领域关注的焦点。随着精准医疗时代的到来，针对特定基因突变的靶向疗法以及免疫疗法的兴起，为NSCLC患者带来了前所未有的治疗希望。除了EGFR和ALK之外，NSCLC还有许多不常见但仍然重要的分子亚型，包括ROS1融合、MET外显子14跳跃突变、RET融合、NTRK融合和BRAF V600E突变等。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分精彩内容，旨在深入探讨BRAF/NTRK/MET/RET等少见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗指南及靶向药物的最新进展，以期为相关领域的研究者、临床医生及政策制定者提供有价值的参考。 01 ROS1融合阳性NSCLC靶向治疗 ROS1基因（c-ROS 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶），与 EGFR、ALK 均为非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。变异类型包括融合（重排）、点突变、扩增，其中融合是ROS1 基因主要变异类型。 ROS1融合在NSCLC中约为1%，主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中。目前，在国内获批上市的ROS1抑制剂有4款：克唑替尼、恩曲替尼、富马酸安奈克替尼胶囊和第二代NTRK/ROS1抑制剂瑞普替尼，迈入全新“四足鼎立”时代。辉瑞的克唑替尼是一种ALK/MET/ROS1抑制剂，是全球首款ALK激酶抑制剂，也是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。BMS/再鼎医药的瑞普替尼于2023年11月获FDA批准上市，于2024年5月在国内获批上市。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南则推荐恩曲替尼和克唑替尼作为IV期ROS1融合阳性NSCLC患者的一线治疗选择，并给予一级推荐。在2024CSCO指南中，ROS1融合阳性的晚期NSCLC的治疗，IV期ROS1融合NSCLC一线治疗部分：新增“Repotrectinib（瑞普替尼）作为Ⅲ级推荐。IV期ROS1融合 NSCLC后线治疗部分，新增“Repotrectinib”作为Ⅲ级推荐。 02 BRAF/NTRK/MET/RET突变NSCLC的临床需求与靶点药物进展除了ROS1基因融合，在肺癌领域，目前已经确定的罕见突变靶点还有BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET融合、KRAS G12C、EGFR 20号外显子插入突变等。（1）非小细胞肺癌罕见突变有较大未满足的临床需求罕见突变靶点药物因基因罕见或研发难度大，目前获批上市的药物不多，BRAF /NTRK/MET /RET 突变NSCLC仍有较大的为满足的临床需求。相信随着研发进展，未来将有更多靶向药问世。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告（2）BRAF /NTRK/MET /RET靶点药物仍处于市场导入期由于BRAF V600/NTRK/MET 14 外显子/RET靶点的NSCLC药物近两年刚上市，还处于市场导入阶段。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告达拉非尼+曲美替尼首个适应症为黑色素瘤，2019年12月获批上市， NSCLC适应症为2021年4月获批上市。销售额额表现较好，2023年已达7.8亿元。治疗MET外显子14突变药物中，赛沃替尼尽管为二级推荐，但销售额表现较好，2023年达4.11亿元，主要是上市时间较早，其他三款药物均2023年刚获批上市。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告（3）BRAF突变NSCLC治疗推荐 NSCLC的BRAF突变率为2%-4%，其中最常见类型为BRAF V600突变。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。多个靶向药物获批用于晚期NSCLC的同时，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境。随着达拉非尼+曲美替尼的双靶联合治疗方案于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者，BRAF V600突变也从既往的“无药可用”进入了“有靶有药”的时代。在国内2024版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼被列入I级推荐，成为我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。（4）NTRK融合NSCLC治疗推荐 NTRK融合基因是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）中备受关注的罕见驱动基因变异之一，其突变频率在中国肺癌人群中极低，仅占0.18%。NTRK突变的NSCLC最常见于具有腺癌组织学和最少吸烟的年轻患者。在CSCO新版指南中，恩曲替尼、拉罗替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，一线治疗的Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。拉罗替尼于2018年被FDA批准用于携带NTRK基因融合的成人和儿童实体肿瘤患者。恩曲替尼于2019年被FDA批准用于12岁以上的存在NTRK融合的实体肿瘤患者的成人和儿童患者。（5）MET 14外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达13%~22%。对于此类患者，新版指南一线治疗中，上调“特泊替尼”为I级推荐，新增“谷美替尼”“伯瑞替尼”作为I级推荐；一线治疗新增“赛沃替尼”为II级推荐。特泊替尼于2021年2月3日获FDA加速批准，2023年12月获得NMPA批准用于治疗MET14 外显子跳跃突变的晚期或转移性NSCLC。谷美替尼、伯瑞替尼分别于2023年3月、11月获NMPA附条件批准用于MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。伯瑞替尼（Vebreltinib）研发现状图片来源：摩熵医药全球药物研发数据库（6）RET 融合突变NSCLC治疗推荐 RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，可诱导RET信号通路配体非依赖性激活，与MAPK通路改变互斥，但可与其他突变同时出现。新版指南将“塞普替尼”的I级推荐的证据类型由3类改为1类，同时上调“普拉替尼”为I级推荐，后线推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的II/III级推荐部分。塞普替尼于2022年9月获NMPA附条件批准用于治疗RET基因融合阳性NSCLC患者。普拉替尼于2023年6月获NMPA批准用于RET基因融合阳性NSCLC成人患者的一线治疗。结语非小细胞肺癌的治疗正在经历一场革新，从ROS1融合到BRAF、NTRK、MET、RET等少见靶点，每一种基因突变的发现都为患者带来了新的治疗曙光。尽管这些罕见突变的治疗药物尚处于市场导入期，但其临床价值的显现已不可小觑。未来，随着更多创新药物的研发与上市，以及治疗指南的不断更新与完善，NSCLC患者将拥有更多个性化、精准化的治疗选择，进一步提升生存质量与生存期。非小细胞肺癌药物，下期内容预告目录一、2024年NSCLC治疗前沿：PD-(L)1和VEGF抑制剂的市场表现与临床应用近期将持续更新，敬请期待 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

上市批准CSCO会议免疫疗法

2024-10-23

·同写意

MNC众生相：谁最重视中国市场？

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！研究医药产业，MNC（跨国大药企）是无法规避的行业坐标系。尽管我国医药产业这些年持续发展，但在很多细分领域却依然依赖于MNC。在前段时间披露的《2023年我国卫生健康事业发展统计公报》中，我国2023年卫生总费用为9.06万亿元，占全国总GDP的7.2%。其中，个人卫生支出达2.48万亿元，占总卫生费用的27.3%。或许大家对于这样一个数据并没有太多认知，但如果我们进一步细化，就会发现其中的问题。图：2023年全国卫生总费用，来源：国家卫生健康委网站经过全面复盘MNC财报后，共有9家MNC制药公司披露了中国区经营数据，合计中国区营收达313.98亿美元，约合2221.79亿元，这还没有计算医疗器械的MNC公司。由于MNC的产品大多是自费产品，因此这部分费用多出自个人卫生支出，仅9家头部MNC制药公司中国区营收占比就达到中国个人卫生支出的近10%。大家应该知道，个人卫生支出中不仅包含创新药、疫苗等支出，也包括住院费、检查费、仿制药、中药等其他费用，因此头部MNC中国区10%的占比其实已经很高了。这样的数据表明中国已经成为MNC极为重视的必争之地，但另一方面也揭示国产创新药依然任重道远。基于此，各家MNC公司对于中国区的态度是怎样的呢？谁家又是最重视中国市场的呢？为了解答这两个问题，我们全面复盘了过往六年的财务数据，并进行全面系统性的分析解读。 1 鸟瞰全局经过系统复盘，所有以制药为主业的MNC中，共有9家公司披露了中国区的营收数据，分别是：默沙东、阿斯利康、拜耳、罗氏、诺华、赛诺菲、诺和诺德、礼来、艾伯维。（营收全部统一为美元口径）图：MNC中国区营收数据，来源：锦缎研究院以整体来看，这九家公司中国区的营收总和呈显著增长态势，由2018年的172.99亿美元，增至2023年的313.98亿元，年化复合增长率约为12.5%。尤其是2018—2021年中，九家MNC的营收增速更是一度高达18.6%。从企业营收全局分析，阿斯利康、默沙东中国区营收占比较高，均突破了10%；拜耳、诺华、诺和诺德、赛诺菲、罗氏占比均在6%～7%之间，而礼来、艾伯维占比较低，分别为4.5%和1.7%。图：MNC中国区在总营收中的占比，来源：锦缎研究院接下来，我们就全面挨家分析一下九家MNC中国区业务的营收变化趋势及战略规划。 2 阿斯利康一直以来，阿斯利康都是最重视中国市场的MNC，重磅药物均能较早地进入中国市场，中国区最高营收占比曾一度达到总营收的20%以上。不过，从2021年开始，阿斯利康中国区营收逐渐开始进入瓶颈期，不仅营收总量停滞不前，而且在公司总营收中的占比更是持续下降至12.8%。图：阿斯利康中国区表现，来源：锦缎研究院之所以阿斯利康中国区营收占比下降，最核心的原因在于之前的大单品Pulmicort遭遇集采。Pulmicort隶属于布地奈德混悬液，主要用于哮喘治疗，在2020年之前布地奈德混悬液都是阿斯利康的独家产品，直至2020年2月正大天晴才拿下布地奈德混悬液的国内首仿。随着国内药企的入局，布地奈德混悬液在2021年开始全面集采，随之而来的就是产品价格大幅下降。集采之前，Pulmicort能够每年为阿斯利康带来60亿元左右的营收，而在集采之后这一数据惨遭腰斩。但即使核心产品遭遇集采，可阿斯利康还是依靠创新药管线的持续上市填补空间。Tagrisso、Enhertu、Calquence、Forxiga等重量级产品先后入局国内市场，填补了Pulmicort下降所带来的空白。 3 默沙东默沙东绝对是过去几年中国区经营最好的MNC企业，不仅营收额由2018年的21.84亿美元飙升至2023年的68.02亿美元，而且中国区营收占比也由5.2%翻倍至11.3%，显示出强大营收潜力。之所以默沙东中国区营收增速如此之快，主要是因为PD-1标杆药物Keytruda（K药）和9价HPV疫苗Gardasil的连续放量。图：默沙东中国区表现，来源：锦缎研究院 K药的强大自不用多提，其已经超越修美乐，成为2023年的全球新“药王”。过去几年中，默沙东始终将K药视为企业营收的基石，因此不断致力于适应症的拓展与药物联用。虽然国产PD-1药物已经成为白菜价，但这却依然无法撼动K药的标杆地位。不过，随着康方生物依沃西“头对头”击败K药，默沙东中国区营收或将在未来受到影响。另一方面，默沙东9价疫苗同样可能在短期内遭遇国产疫苗的挑战。因为是国内唯一获批的9价HPV疫苗，因此Gardasil曾经“一针难求”，可是随着万泰生物9价HPV疫苗进展的不断推进，Gardasil极有可能在明年遭遇严峻挑战。两大核心产品都在国内遭遇挑战，默沙东中国区营收虽然增长势头喜人，但背后的隐忧却不可忽视。 4 拜耳对于拜耳来说，中国区是一块极为重要的市场，其在总营收中的占比长时间保持在8.5%左右。图：拜耳中国区表现，来源：锦缎研究院拜耳的核心药物为Eylea和Xarelto，虽然这两款药物依然是“药王”级产品，但却均开始遭遇“专利悬崖”危机，在2023年开始营收拐头向下。核心产品的下滑带动拜耳营收在2023年录得520.43亿美元，较2022年同比下降6.1%。除这两款核心药物外，拜耳几乎再没有全球营收突破十亿美元的重磅产品了。在中国市场中，拜耳遭遇的危机更大。2023年拜耳中国区营收同比下降近15%，在总营收中的占比也跌破8%至7.6%。迫于困境压力，拜耳在今年开启全面调整，大幅缩减管理人员，并推出了全新的DSO运营模式（动态的责任共担），旨在减少内部的等级制度，消除官僚主义，最大限度地提高运营效率。拜耳中国区也有望引入DSO模式，这或将引起一阵“腥风血雨”。 5 诺华过去五年中，诺华是对中国区权重提升最高的MNC公司。在2018年的时候，诺华中国区仅占总营收4.4%，但至2023年中国区已经成为诺华营收增速最快的地区。图：诺华中国区表现，来源：锦缎研究院诺华虽然没有跟风布局PD-1和ADC药物，却拥有一大批营收突破10亿元的爆款药物。如心衰爆款药物Entresto（60亿美元）、IL-17A单抗Cosentyx（50亿美元）、IgE单抗Xolair（36亿美元），Revolade、Kesimpta、Kisqali、Lucentis、Tafinlar、Tasigna的营收也均在20亿美元左右。除传统药物领域外，诺华还布局核药和小核酸药物，这些都有望成为未来新的增长点。可以说，诺华并不缺少爆款药物，只是缺乏对于中国市场的重视。随着中国区权重的提升，诺华中国区的营收增速显著提升，在总营收中的占比也提升至7.2%。在诺华全球营收遭遇瓶颈的情况下，中国区是诺华为数不多的亮点。 6 赛诺菲这些年来，赛诺菲中国区的表现始终不温不火，在全球营收持续增长的情况下，赛诺菲中国区占比已经下降至6.8%。赛诺菲最大的问题在于，中国区的爆款药物增速不及全球，再加上胰岛素内卷，疫苗也无绝对爆款，致使赛诺菲中国区营收整体并无明显增长。图：赛诺菲中国区表现，来源：锦缎研究院纵观赛诺菲产品结构，其拥有IL-4Rα单抗Dupixent这个百亿美元级的爆款，仅2023年就卖出了115.88亿美元，同比增速高达33.49%。然而在中国市场中，自免药物的销售却不及预期，不仅公司中国区营收没有提升，反而较2022年同比下滑6.8%。对于赛诺菲而言，他们急需将Dupixent在海外市场的神奇表现复制到国内市场中，但这么做的难度却并不低，因为康诺亚IL-4Rα抑制剂司普奇拜单抗已经成功上市。 7 诺和诺德诺和诺德是全球这两年最火的两家药企之一，受益于GLP-1药物的大卖，其2023年营收已经较2018年实现翻番。可是，诺和诺德中国区却并未展现出与全球市场相匹配的增速，尤其是最近三年几乎陷入滞涨之中，这也使得公司中国区营收下降至7.2%，创2018年以来的新低。图：诺和诺德中国区表现，来源：锦缎研究院当然，诺和诺德中国区营收占比下降与胰岛素的集采有关，但另一方面也揭示了全球大卖的减肥神药GLP-1并未第一时间传导至国内，其增速远远落后于全球。曾经，中国区是诺和诺德很重视的一个市场，但如今随着GLP-1的爆火，中国区的权重正显而易见地降低。 8 罗氏罗氏最引以为傲的就是曾经的爆款单抗们，不过随着国内生物类似药的密集获批，严重冲击了罗氏国内市场的销售。Herceptin、Avastin、Rituxan曾经都是全球70亿美元级别的产品，而如今他们全球的营收也不过仅有10多亿美元。图：罗氏中国区表现，来源：锦缎研究院受此影响，罗氏近三年中国区营收连续下降，由2021年的38.17亿美元下降至33.5亿美元，在总营收中的占比也由7.3%下降至6.4%。不过，罗氏对于中国市场还是较为关注的，最近其就以8.5亿美元预付款的价格，拿下了锐格医药下一代CDK抑制剂的海外权益。 9 礼来礼来是全球市值最高的药企，其市值已经接近9000亿美元，但其对于中国市场的态度却并不积极。整个2023年，礼来全球市场录得营收341.24亿美元，但其中国市场却收获15.4亿美元，仅占总营收的4.5%。信达生物PD-1药物信迪利单抗的中国商业化权益是交给礼来的，但即使加上信迪利单抗也才仅有这么少的营收，可见礼来中国区的权重并不高。图：礼来中国区表现，来源：锦缎研究院纵观产品线，礼来不仅拥有GLP-1这样的大爆款，其阿尔兹海默症药物donanemab也已经获得FDA批准上市。此外，厉害还拥有Verzenio、Taltz这样的20亿美元级别的药物，其本应在中国市场有更多的发展。但很可惜的是，这样的情况并没有出现，或许对于现在的礼来来说，中国区业务属于“食之无味”。 10 艾伯维过往6年艾伯维中国区业务表现亮眼，在2018年时中国区业务营收仅为1.52亿美元，而到了2023年已经增长到9.5亿美元。可从整体看，艾伯维全球营收超过500亿美元，而中国的营收即使大幅增长也仅占总营收的1.7%，可见公司并未充分重视中国市场。图：艾伯维中国区表现，来源：锦缎研究院不过，这种情况或许正在悄然生变。去年4月初，艾伯维中国区总经理欧思朗突然离职。对于欧思朗的离开，行业普遍观点都是较为意外。欧思朗已经在艾伯维中国工作十年，早在2013年艾伯维从雅培拆分的时候，欧思朗就加入艾伯维担任中国区总裁，其一直都是艾伯维中国的实际领导人。接任欧思朗出任艾伯维中国区总经理的是拥有25年医药行业工作经验的董莉君，她曾担任罗欣药业中国首席运营官，成功地重构了公司的商业化运营团队。从艾伯维中国“话事人”更替的动向看，艾伯维显然是希望从中国区获得更多的业绩增长，毕竟艾伯维在自免和血液瘤领域都是拥有超强竞争力的。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

财报疫苗核酸药物

100 项与甲磺酸达拉非尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10104	甲磺酸达拉非尼	L01XE23	DB08912

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF 基因突变的毛细胞白血病	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
BRAF突变实体瘤	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
高级别胶质瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
高级别胶质瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
高级别胶质瘤	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
高级别胶质瘤	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
低级神经胶质瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
低级神经胶质瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
低级神经胶质瘤	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
低级神经胶质瘤	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2023-11-15
BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-03-16
BRAF V600E 突变阳性甲状腺未分化癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-05-04
BRAF突变非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF突变阳性黑色素瘤	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF V600E突变非小细胞肺癌	韩国	Novartis Korea Ltd.	2014-09-25
BRAF V600E 突变阳性实体瘤	韩国	Novartis Korea Ltd.	2014-09-25
BRAF V600K 阳性黑色素瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-01-09
黑色素瘤	澳大利亚	Novartis AG	2013-08-27
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2013-08-26
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2013-08-26

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	北京诺华制药有限公司	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	阿根廷	北京诺华制药有限公司	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	北京诺华制药有限公司	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	加拿大	北京诺华制药有限公司	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04310397 (CTgov)	临床2期	BRAF V600K 阳性黑色素瘤 \| 皮肤黑色素瘤	4	Spartalizumab+Dabrafenib+trametinib	選構醖鏇糧壓廠蓋齋夢(範艱構蓋觸範繭憲鬱鹽) = 蓋廠糧窪淵衊簾遞襯鑰鏇憲範艱網範遞簾積鹽 (醖憲選艱觸觸淵築糧顧, 夢淵構膚糧齋糧醖製膚 ~ 淵膚淵繭夢膚艱衊憲膚) 更多	-	2024-10-30
ESMO2024 人工标引	N/A	分化型甲状腺癌二线 \| 一线 BRAFV600E mutation	37	Dabrafenib+trametinib (1st line)	夢鹽鹽襯鬱膚網選壓窪(壓願網製獵願齋築襯範) = 鏇齋窪鑰淵築鹹繭廠襯齋鹹積選艱觸淵窪憲膚 (糧製衊獵鏇糧窪獵築醖, 49.2 ~ 95.3) 更多	积极	2024-09-16
				Dabrafenib+trametinib (≥ 2nd line)	夢鹽鹽襯鬱膚網選壓窪(壓願網製獵願齋築襯範) = 衊選簾觸顧構蓋構繭積齋鹹積選艱觸淵窪憲膚 (糧製衊獵鏇糧窪獵築醖, 16.3 ~ 61.6) 更多
ESMO2024 人工标引	N/A	复发性胶质母细胞瘤 BRAF V600E	17	Dabrafenib-trametinib	製構醖築鏇獵鬱顧廠齋(窪觸築構窪繭範構網鏇) = None 積網範鏇衊鑰簾蓋憲襯 (製糧廠顧觸醖艱選繭醖 )	积极	2024-09-16
				Larotrectinib
NCT04544111 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	难治性甲状腺癌	19	Trametinib+PDR001 (lacking BRAFV600E- mutation)	製糧製窪壓網範鹽鹽獵(淵鑰齋築窪鬱鏇顧製醖) = 築繭繭膚夢鹹鹽築鬱鹽鹽鹹醖鹹鹹觸觸構鹽糧 (艱夢窪憲夢網構鹽窪鑰 ) 更多	积极	2024-09-16
				dabrafenib+PDR001 (BRAFV600E- tumors after progression on BRAF-directed therapy)	製糧製窪壓網範鹽鹽獵(淵鑰齋築窪鬱鏇顧製醖) = 製壓範獵範鑰窪鬱醖簾鹽鹹醖鹹鹹觸觸構鹽糧 (艱夢窪憲夢網構鹽窪鑰 ) 更多
NCT03944356 (COMBI-EU, ESMO2024)	N/A	BRAF V600 突变阳性黑色素瘤辅助	225	Adjuvant dabrafenib plus trametinib (D+T)	壓襯繭鏇願選觸築範窪(醖鏇艱衊餘鑰糧蓋夢餘) = pyrexia being the most common (38.2%) 衊鏇衊窪蓋憲鑰憲齋鹽 (鏇獵鏇遞膚顧簾鬱鹽餘 ) 更多	积极	2024-09-14
				dabrafenib (High-level AE management)
NCT04527549 (CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤 \| 局部晚期黑色素瘤	5	Dabrafenib mesylate+Hydroxychloroquine+Trametinib dimethyl sulfoxide (Arm A (Dabrafenib, Trametinib, Hydroxychloroquine))	鑰淵遞繭艱艱願壓淵壓(簾糧鑰齋鹹遞製壓蓋鹹) = 襯鏇齋鑰淵觸製鹹艱鏇鏇壓願餘鬱築糧膚鏇襯 (鹽夢鹽積簾範簾製糧夢, 鑰夢襯築窪製構鹽選鏇 ~ 範艱廠鹽繭網鏇鏇憲襯) 更多	-	2024-08-22
				Placebo Administration+Dabrafenib mesylate+Trametinib dimethyl sulfoxide (Arm B (Dabrafenib, Trametinib, Placebo))	鑰淵遞繭艱艱願壓淵壓(簾糧鑰齋鹹遞製壓蓋鹹) = 製願憲製壓獵簾壓築鏇鏇壓願餘鬱築糧膚鏇襯 (鹽夢鹽積簾範簾製糧夢, 網醖觸範顧餘顧蓋願選 ~ 鹹鹽衊鏇遞糧獵選窪遞) 更多
NCT02858921 (NeoTrio, Pubmed)	临床2期	黑色素瘤新辅助	60	Pembrolizumab	糧選夢蓋衊淵餘醖遞齋(簾鏇鬱壓艱淵觸鏇淵憲) = 壓願壓鏇遞淵齋膚夢獵網繭顧製衊製壓餘鬱餘 (遞糧憲繭餘製糧襯餘餘 ) 更多	不佳	2024-06-21
				Sequential therapy (dabrafenib plus trametinib followed by pembrolizumab)	糧選夢蓋衊淵餘醖遞齋(簾鏇鬱壓艱淵觸鏇淵憲) = 鏇憲艱夢鏇鏇衊蓋製築網繭顧製衊製壓餘鬱餘 (遞糧憲繭餘製糧襯餘餘 ) 更多
NCT01682083 \| EUCTR2012-001266-15-NO (COMBI-AD, Literature) 人工标引	临床3期	黑色素瘤	870	Dabrafenib plus Trametinib	艱範餘網鏇餘製願淵淵(夢鹽窪艱鹹齋鏇壓願願): HR = 0.80 (95% CI, 0.62 ~ 1.01), P-Value = 0.06 更多	积极	2024-06-19
				Placebo
NCT01682083 (COMBI-AD, Pubmed)	临床3期	黑色素瘤辅助	870	Dabrafenib plus Trametinib	鹽鑰鬱獵蓋獵築衊簾鹽(鏇網鏇廠蓋憲遞築窪糧) = the benefit was not significant 膚鬱遞齋網簾淵網艱鹽 (艱齋築襯糧衊艱廠構膚 ) 更多	积极	2024-06-19
				Placebo
NCT01682083 (COMBI-AD, ASCO2024) 人工标引	临床3期	BRAF突变阳性黑色素瘤辅助 BRAF V600E	-	Dabrafenib plus trametinib	鑰構憲艱鬱製鏇夢觸製(窪鏇襯願鬱糧窪淵繭繭) = 衊鹹蓋鹽選鏇選製夢壓廠鏇衊夢範製壓鬱範衊 (製顧艱艱鹽淵憲願繭範 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo	鑰構憲艱鬱製鏇夢觸製(窪鏇襯願鬱糧窪淵繭繭) = 糧構蓋壓構壓淵憲膚積廠鏇衊夢範製壓鬱範衊 (製顧艱艱鹽淵憲願繭範 ) 更多