A Multiregional, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Lerociclib With Letrozole, Versus Placebo in Combination With Letrozole, in Participants With Advanced/Metastatic or Recurrent, Grade 1 or Grade 2 Endometrioid Endometrial Carcinoma

This is a randomized, double-blinded, placebo-controlled Phase 3 clinical trial to compare the combination of lerociclib (administered at 150 mg twice a day (BID) with letrozole (administered at 2.5 mg once a day (QD) to that of placebo with letrozole (2.5 mg QD) in female participants with Grade 1 or Grade 2 (ie, low-grade histology) endometrioid endometrial cancer (EC) and advanced/metastatic or recurrent disease.
The study population will consist of female participants with endometrioid EC who are treatment-naïve in the advanced/metastatic setting (ie, the first-line [1L] population). Participants may have received prior adjuvant chemotherapy/chemoradiation for localized disease if the adjuvant therapy was administered ≥ 6 months prior. All participants must also be naïve to prior endocrine therapy for EC, and confirmed as medically postmenopausal to be eligible.
The study will comprise a Screening Period of up to 28 days in duration; a Study Treatment Phase; a Safety Follow-up Period spanning the time of study treatment discontinuation-including discontinuation due to confirmed disease progression, as applicable-through 28 days after the participant's last dose of any study intervention or the start of subsequent anticancer therapy (whichever occurs first); and a Survival Follow-up Period that will continue until the participant's death or until at least 50% of all study participants have died (whichever occurs first).
While receiving their randomized assigned study treatment, participants will undergo imaging assessments via computed tomography (CT) of the chest/abdomen/pelvis with contrast- or, if CT is medically contraindicated (eg, due to iodine allergy), via magnetic resonance imaging (MRI) with gadolinium-every 8 weeks for the first 12 months and then every 12 weeks thereafter.

开始日期2023-04-18

申办/合作机构

EQRx International, Inc.

[+2]

NCT05860582 / Completed临床1期

A Study of [14C]GB491 on Mass Balance and Biotransformation in Chinese Male Healthy Subjects

This is an open-label, single-center study to evaluate the mass-balance and pharmacokinetics of GB491 in 4-8 healthy male subjects receiving a single oral 150mg dose of GB491 containing approximately 50 uCi of [14C]GB491. This study will help understand how the drug appears in the blood, urine, and feces after it is administered.
In addition, this study will also evaluate the safety of a single dose of [14C]GB491 when given to healthy subjects.

开始日期2022-09-14

申办/合作机构

嘉和生物药业有限公司

NCT05851014 / Recruiting临床3期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of GB491 in Combination With Letrozole in Subjects With HR Positive and HER2 Negative Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Who Have Not Previously Received Systemic Therapy in This Disease Setting

The main purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of GB491 combined with Letrozole versus placebo combined with Letrozole in the treatment of HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer without prior systemic antitumor therapy

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

嘉和生物药业有限公司

100 项与盐酸来罗西利相关的临床结果

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100 项与盐酸来罗西利相关的专利（医药）

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项与盐酸来罗西利相关的文献（医药）

2024-03-01·Journal of pediatric surgery

CDK4/6 Inhibition With Lerociclib is a Potential Therapeutic Strategy for the Treatment of Pediatric Sarcomas

Article

作者: Stewart, Jerry E ; Horton, Sara C ; Aye, Jamie ; Bownes, Laura V ; Yoon, Karina J ; Beierle, Andee M ; Quinn, Colin H ; Beierle, Elizabeth A ; Julson, Janet R

BACKGROUND:

Sarcomas are a heterogenous collection of bone and soft tissue tumors. The heterogeneity of these tumors makes it difficult to standardize treatment. CDK 4/6 inhibitors are a family of targeted agents which limit cell cycle progression and have been shown to be upregulated in sarcomas. In the current preclinical study, we evaluated the effects of lerociclib, a CDK4/6 inhibitor, on pediatric sarcomas in vitro and in 3D bioprinted tumors.

METHODS:

The effects of lerociclib on viability, proliferation, cell cycle, motility, and stemness were assessed in established sarcoma cell lines, U-2 OS and MG-63, as well as sarcoma patient-derived xenografts (PDXs). 3D printed biotumors of each of the U-2 OS, MG-63, and COA79 cells were utilized to study the effects of lerociclib on tumor growth ex vivo.

RESULTS:

CDK 4/6, as well as the intermediaries retinoblastoma protein (Rb) and phosphorylated Rb were identified as targets in the four sarcoma cell lines. Lerociclib treatment induced cell cycle arrest, decreased proliferation, motility, and stemness of sarcoma cells. Treatment with lerociclib decreased sarcoma cell viability in both traditional 2D culture as well as 3D bioprinted microtumors.

CONCLUSIONS:

Inhibition of CDK 4/6 activity with lerociclib was efficacious in traditional 2D sarcoma cell culture as well as in 3D bioprints. Lerociclib holds promise and warrants further investigation as a novel therapeutic strategy for management of these heterogenous groups of tumors.

2020-04-01·Breast cancer research and treatment2区 · 医学

G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader, and the CDK4/6 inhibitor lerociclib inhibit tumor growth in animal models of endocrine-resistant breast cancer

2区 · 医学

Article

作者: Desautels, Taylor K ; Bae, Yeeun ; Baker, Jennifer G ; Wardell, Suzanne E ; Gutgesell, Lauren M ; Baldi, Robert ; Norris, John D ; Strum, Jay C ; Thompson, Delita A ; Andreano, Kaitlyn J ; Tonetti, Debra A ; Xiong, Rui ; Bisi, John E ; Zhao, Jiong ; Chao, Christina A ; Heetderks, Kendall A ; Thatcher, Gregory R J ; Sorrentino, Jessica A

Abstract:

Purpose:

The combination of targeting the CDK4/6 and estrogen receptor (ER) signaling pathways with palbociclib and fulvestrant is a proven therapeutic strategy for the treatment of ER-positive breast cancer. However, the poor physicochemical properties of fulvestrant require monthly intramuscular injections to patients, which limit the pharmacokinetic and pharmacodynamic activity of the compound. Therefore, an orally available compound that more rapidly reaches steady state may lead to a better clinical response in patients. Here, we report the identification of G1T48, a novel orally bioavailable, non-steroidal small molecule antagonist of ER.

Methods:

The pharmacological effects and the antineoplastic mechanism of action of G1T48 on tumors was evaluated using human breast cancer cells (in vitro) and xenograft efficacy models (in vivo).

Results:

G1T48 is a potent and efficacious inhibitor of estrogen-mediated transcription and proliferation in ER-positive breast cancer cells, similar to the pure antiestrogen fulvestrant. In addition, G1T48 can effectively suppress ER activity in multiple models of endocrine therapy resistance including those harboring ER mutations and growth factor activation. In vivo, G1T48 has robust antitumor activity in a model of estrogen-dependent breast cancer (MCF7) and significantly inhibited the growth of tamoxifen-resistant (TamR), long-term estrogen-deprived (LTED) and patient-derived xenograft tumors with an increased response being observed with the combination of G1T48 and the CDK4/6 inhibitor lerociclib.

Conclusions:

These data show that G1T48 has the potential to be an efficacious oral antineoplastic agent in ER-positive breast cancer.

2017-06-27·Oncotarget

Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors

Article

作者: Darr, David D. ; Strum, Jay C. ; Tavares, Francis X. ; Bisi, John E. ; Roberts, Patrick J. ; Sorrentino, Jessica A. ; Jordan, Jamie L.

Inhibition of the p16INK4a/cyclin D/CDK4/6/RB pathway is an effective therapeutic strategy for the treatment of estrogen receptor positive (ER+) breast cancer. Although efficacious, current treatment regimens require a dosing holiday due to severe neutropenia potentially leading to an increased risk of infections, as well as tumor regrowth and emergence of drug resistance. Therefore, a next generation CDK4/6 inhibitor that can inhibit proliferation of CDK4/6-dependent tumors while minimizing neutropenia could reduce both the need for treatment holidays and the risk of inducing drug resistance.Here, we describe the preclinical characterization and development of G1T38; a novel, potent, selective, and orally bioavailable CDK4/6 inhibitor. In vitro, G1T38 decreased RB1 (RB) phosphorylation, caused a precise G1 arrest, and inhibited cell proliferation in a variety of CDK4/6-dependent tumorigenic cell lines including breast, melanoma, leukemia, and lymphoma cells. In vivo, G1T38 treatment led to equivalent or improved tumor efficacy compared to the first-in-class CDK4/6 inhibitor, palbociclib, in an ER+ breast cancer xenograft model. Furthermore, G1T38 accumulated in mouse xenograft tumors but not plasma, resulting in less inhibition of mouse myeloid progenitors than after palbociclib treatment. In larger mammals, this difference in pharmacokinetics allowed for 28 day continuous dosing of G1T38 in beagle dogs without producing severe neutropenia. These data demonstrate G1T38 has unique pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, which result in high efficacy against CDK4/6 dependent tumors while minimizing the undesirable on-target bone marrow activity, thus potentially allowing G1T38 to be used as a continuous, daily oral antineoplastic agent.

项与盐酸来罗西利相关的新闻（医药）

2024-12-16

·药精通Bio

盘点：2025年上半年NMPA有望获批的进口新药

近期，我们盘点了国家药品监督管理局（NMPA）有望于2025上半年批准上市的国产新药，本篇将对2025年上半年NMPA有望获批的进口新药进行汇总。 1、罗氏/中外制药：伊那利塞作用机制：PI3Kα抑制剂适应症：乳腺癌伊那利塞（Inavolisib）是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。2024年10月，FDA正式批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。临床前及I/Ib期试验已经显示出，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者中具有良好的安全性、耐受性和显著的抗肿瘤活性。 III期研究旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果，结果显示：在中位随访21.3个月时，伊那利塞组的中位PFS为15.0个月，而对照组为7.3个月。伊那利塞组的ORR为58.4%，对照组仅为25.0%。伊那利塞组的中位缓解持续时间为18.4个月，对照组为9.6个月（HR 0.57；95%CI，0.33-0.99）。在安全性方面，伊那利塞组和对照组的3-4级不良事件发生率分别为88.3%和82.1%；主要不良事件包括中性粒细胞减少（80.2%）、血小板减少（14.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎（5.6%）和腹泻（3.7%）。 2、G1 /嘉和生物：来罗西利作用机制：CDK4/6抑制剂适应症：乳腺癌来罗西利是由嘉和生物和美国G1 Therapeutics共同开发的一款用于治疗乳腺癌的高选择性口服型CDK4/6抑制剂。2024年3月，NMPA正式受理来罗西利一线治疗乳腺癌适应症的NDA。 LEONARDA-1临床研究显示，与单独使用氟维斯群治疗相比，来罗西利与氟维斯群联用能够显着降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）为0.451，盲态独立中心阅片（BICR）评估的HR为0.353；研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）为11.07 vs. 5.49 (月)；BICR评估mPFS为11.93 vs. 5.75(月)。在安全性上，与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%。 LEONARDA-2临床研究显示，与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。在安全性上，胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。 3、卫材：莱博雷生作用机制：食欲素受体拮抗剂适应症：失眠莱博雷生（lemborexant）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在日本、美国和中国香港等地获批。SUNRISE 1是一项为期一个月的临床研究，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性；SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。 4、赫尔辛医药/格兰马克：福奈妥匹坦+帕洛诺司琼作用机制：5-HT3受体拮抗剂+ NK1R拮抗剂适应症：化疗引起的恶心呕吐福奈妥匹坦+帕洛诺司琼（Akynzeo）是一款用于治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物，最早于2014年在美国 FDA 获批。福奈妥匹坦（netupitant）是一种神经激肽NK1受体拮抗剂，能够选择性阻断NK1受体的激活，减少化疗引起的延迟性恶心和呕吐；帕洛诺司琼（palonosetron）是一种5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，能够阻断5-HT3受体的激活，减少化疗引起的急性恶心和呕吐。作为新型长效NK-1受体抑制剂，该复方可发挥双通道止吐作用，一方面可以简化治疗方案，便于医生操作，减少患者错服及漏服情况的发生，提高治疗依从性；另一方面，相较第一代NK-1受体抑制剂，福奈妥匹坦对肝药酶抑制作用较小，与其他药物相互作用的发生率较低，降低了不良反应的发生。 5、兴和株式会社：佩玛贝特作用机制：PPARα调节剂适应症：高血脂症佩玛贝特（Pemafibrate）是Kowa Company开发的一种新型、高选择性PPARα调节剂，通过与PPARα结合并调节参与脂质代谢的基因的表达，从而降低血浆甘油三酯(TG)水平和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。PROMINENT试验显示，在合并2型糖尿病、TG轻中度升高（200~499mg/dl）、HDL-C水平偏低（≤40mg/dl），且均接受他汀类药物治疗的患者中，截至4个月时，与安慰剂相比，佩玛贝特将中位TG水平降低26.2%，且对HDL-C等其他血脂参数也有益处，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。 6、阿斯利康：Capivasertib 作用机制：AKT 抑制剂适应症：HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Capivasertib 是一种强效、选择性泛 AKT 抑制剂，最早于 2023 年11 月在美国获批上市，用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌，公司于2023 年 10 月首次向 NMPA 递交了 Capivasertib 的上市申请。III 期 CAPItello-291 试验评估了 Capivasertib 联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示：Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.2 个月（vs 对照组 3.6 个月），ORR 为 22.9%（vs 对照组 12.2%）。在 AKT 信号通路变异的肿瘤患者中，Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.3 个月（vs 对照组 3.1 个月），ORR 为 28.8%（vs 对照组 9.7%）。 2024 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(2024 ESMO BC) 中，研究人员再次公布了 CAPItello-291 试验中的第二次无进展生存期 (PFS2) 和首次后续化疗时间 (TFSC) 的结果，显示：Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2 为 14.7 个月，而对照组为 12.5 个月；Capivasertib +氟维司群组的 mTFSC 为 11 个月，而对照组为 6.8 个月。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的肿瘤患者中，Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2（15.5 个月 vs 10.8 个月）和 mTFSC（11 个月 vs 6 个月）也高于对照组。 7、Ardelyx/复星：替纳帕诺作用机制：NHE3抑制剂适应症：高磷血症替纳帕诺（Tenapanor）是一款口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，可选择性抑制肠上皮细胞管腔侧的NHE3，从而阻断磷酸盐通过细胞旁途径的吸收。该药物最早由Ardelyx研发，2012年10月，Ardelyx与阿斯利康签署协议，授予阿斯利康在全球开发Tenapanor，但2015年6月该协议终止，Ardelyx收回Tenapanor的所有权；2017年12月，复星医药与Ardelyx签订协议，获得Tenapanor在中国大陆、中国香港及中国澳门特别行政区域内的独家临床开发和商业化等许可。2023年7月，Tenapanor片用于控制正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症的药品注册申请获CDE受理。一项随机、开放标签研究评估tenapanor单药、以及与磷结合剂（PBs）联用治疗达到目标血磷（P）≤5.5 mg/dl情况，基线时服用PBs的参与者随机分为三组，分别为从PBs转换为tenapanor的Straight Switch组；将PBs剂量减少50%并添加tenapanor的Binder Reduction组; PBs初治患者开始单独使用tenapanor的Binder-Naive组，结果显示：34.4%（Straight Switch组）、38.2%（Binder Reduction组）和63.3%（Binder-Naive组）的患者达到P≤5.5 mg/dl；从基线到A部分终点，Straight Switch组的平均P降低和中位药丸负荷降低分别为0.91± 1.7 mg/dl和4粒/d，Binder Reduction组为0.99± 1.8 mg/dl和1粒/d，Binder-Naive组的平均P降低为0.87± 1.5 mg/dl；在完成患者经验问卷的Straight Switch组和Binder Reduction组的患者中，腹泻是最常见的不良事件（39.9%）。 8、吉利德：来那帕韦作用机制：HIV-1 衣壳抑制剂适应症：HIV-1 感染来那帕韦（Lenacapavir）是由吉利德开发的一种治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的长效药物，能够直接与HIV衣壳蛋白质亚基结合，调节衣壳的稳定性及（/或）传送等，从而阻止HIV进入人体细胞或抑制病毒生命周期的其他多个关键步骤，且与其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。3期PURPOSE 1研究评估了皮下注射、一年给药两次的来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）药物的有效性和安全性，通过与不同的预防性药物对比发现，使用来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）方案的受试者没有发生一例HIV感染，HIV预防有效性达到100%；此外，该药物总体上耐受性良好，没有一位受试女性出现药物导致的显著或新的安全问题。 9、Akebia/山东威高：枸橼酸铁作用机制：—— 适应症：高磷血症枸橼酸铁是一种新型的口服铁制剂，其中Fe3+与三羧酸（枸橼酸）和水的聚合物络合。枸橼酸铁最初是作为磷酸盐粘合剂引入的，随后获FDA批准用于治疗未接受肾脏替代治疗（KRT）的慢性肾脏病（CKD）患者的缺铁性贫血。枸橼酸铁通过在胃肠道中结合磷，在粪便中排出，降低磷的吸收，进而降低血清磷浓度。枸橼酸铁是水溶性金属盐高磷血症治疗剂，进入消化道后能迅速溶解，不依赖于肾功能，降低血磷，不增加血清钙和钙磷乘积。动物试验显示，枸橼酸铁对平均磷吸收量的降低作用优于碳酸钙和碳酸镧。 10、GSK/Scynexis/豪森：艾瑞芬净作用机制：三萜类抗真菌药物适应症：阴道念珠菌病艾瑞芬净（Ibrexafungerp）是一种用于治疗真菌感染的新型三萜类抗真菌药物，通过靶向葡聚糖合成酶，导致真菌细胞死亡。与棘白菌素相比，艾瑞芬净具有口服生物利用度、广泛的组织分布、优异的组织渗透性等优点，并对大多数耐棘白菌素念珠菌保持活性。艾瑞芬净的一个重要消除途径是通过CYP3A4代谢，然后是羟基化无活性代谢物的葡萄糖醛酸化和硫化。该药物最早由美国SCYNEXIS公司开发，2021年2月，翰森制药与SCYNEXIS签订授权协议，负责Ibrexafungerp在中国（包括香港、澳门和台湾）的开发、监管批准及商业化；除此以外，2023年3月，GSK与SCYNEXIS达成独家许可协议，以 5.93亿美元引进抗真菌药ibrexafungerp在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益。一项在中国成年外阴阴道念珠菌病患者中，评估HS-10366疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，在主要和关键次要研究终点上，研究达到方案预设的优效标准，成功取得了统计学上显著优于安慰剂的优势。 11、大熊/扬子江：非苏拉生作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂适应症：胃食管反流病非苏拉生(Fexuprazan)是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），最早由大熊制药研发，扬子江药业及旗下海尼药业通过一项超20亿元的合作获得了其在中国的开发和销售权利。P-CAB与传统质子泵抑制剂不同，可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合。该药物的上市申请已于2023年6月获CDE受理。一项治疗糜烂性食管炎患者的3期临床试验显示，在治疗第8周，患者显示出99%的黏膜愈合率，且无论从白天还是晚上开始服药，fexuprazan均可立即改善胃灼热症状；此外，该药物还可改善由胃食管反流病引发的咳嗽。 12、柳韩洋行/强生：兰泽替尼作用机制：EGFR T790M抑制剂适应症：非小细胞肺癌兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。该药物在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。一项采用EGFR-TKI一线治疗初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者的研究中，患者随机接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197），结果显示：数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。 13、强生/Astex：厄达替尼作用机制：FGFR抑制剂适应症：尿路上皮癌/膀胱癌厄达替尼是一种口服的小分子抑制剂，同时也是全球首款 FGFRs 抑制剂药物。2019 年 4 月，美国 FDA 加速批准厄达替尼用于治疗携带有 FGFR3 或 FGFR2 突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗 12 个月内的患者。2024 年 1 月，FDA 批准厄达替尼用于具有易感 FGFR3 基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。 II期THOR研究评估了厄达替尼（n=136）与化疗（n=130）在晚期或伴有选择性FGFR改变的mUC患者中的疗效和安全性；结果表明，数据截止时，接受厄达替尼治疗的患者的中位OS超过了一年，与化疗组相比有显著改善（12.1个月 vs 7.8个月；HR=0.64)；此外，与化疗相比，厄达替尼治疗的中位PFS也有所改善（5.6个月 vs 2.7个月；HR=0.58，P=0.0002），两组的ORR分别为35.3% vs 8.5%。在安全性上，药物耐受性良好，接受厄达替尼和化疗治疗的患者中，分别有13.3% vs 24.1%的患者出现了严重的TRAEs，分别有8.1%和13.4%的患者因不良反应导致中断治疗。 14、UCB：罗泽利昔珠单抗作用机制：FcRn抑制剂适应症：重症肌无力罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab）一款新型新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂，作为是一种高亲和力的人源化 IgG4 单克隆抗体，与 FcRn 结合降低循环 IgG 水平；2023年获FDA批准用于治疗成人 AChR 和MuSK 抗体阳性双亚型的 gMG 患者。 III 期 MycarinG 研究显示，采用Rozanolixizumab 皮下注射治疗 AChR 或 MuSK 抗体阳性gMG 患者，第一周能快速降低总 IgG 水平和MG-ADL 评分；43 天时，7 mg/kg 和 10 mg/kg Rozanolixizumab 治疗组较基线MG-ADL 评分分别降低3.37 分和 3.40 分；且在治疗期间接受 Rozanolixizumab 治疗的患者不需要进行急救治疗，整体耐受性良好。开放标签扩展研究（OLE）的事后分析显示：（1）治疗第 1 周期 MSE 达标的患者中，> 64% 的患者在第 2～4 周期持续达标，大多数 MSE 达标的患者在启动 Rozanolixizumab 治疗的第一个 6 周内达到 MSE，部分在进入治疗周期的第 1 周内就已实现 MSE。（2）采用Rozanolixizumab 治疗，在延髓肌、呼吸肌、眼肌等 5 个维度的评分，相较安慰剂均有明显改善。（3）长期安全性汇总分析中，预先设定的 TEAEs（包括头痛和感染）的发生率，没有随着后续治疗周期延长而增加；且在治疗期间，白蛋白或血脂水平未发生有临床意义的变化。 15、赛诺菲/ImmunoGen：艾沙妥昔单抗作用机制：抗CD38单抗适应症：多发性骨髓瘤艾沙妥昔单抗是一款抗CD38单抗，通过靶向多发性骨髓瘤细胞上CD38受体的特异性表位，触发多种不同的作用机制，包括程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和机体免疫反应调节。III期IMROZ试验评估了艾沙妥昔单抗联合VRd方案治疗新诊断多发性骨髓瘤不适合移植（TIE-NDMM）患者的疗效，将纳入的446例TIE-NDMM患者并3:2随机分配至Isa-VRd组和VRd组，结果显示：（1）中位随访59.7个月时，与单独使用VRd相比，使用Isa-VRd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了40%，Isa-VRd组和VRd组的中位PFS分别为未达到和54.3个月[HR=0.596，（98.5% CI，0.406–0.876），P=0.0005]；Isa-VRd组预计中位PFS将达到约90个月。在60个月时，使用Isa-VRd治疗的患者预估PFS率为63.2%，而VRd组患者为45.2%。（2）与VRd组相比，Isa-VRd组获得了更深且持久的缓解，CR率分别为74.7% vs 64.1%（P=0.008）；Isa-VRd组中超过半数（55%）患者获MRD阴性，而VRd组MRD阴性率为40.9%（P=0.0013）；此外，Isa-VRd组和VRd组≥12个月持续MRD阴性率分别46.8% vs. 24.3%（P＜0.0001）。（3）此外，两组安全性相似，均耐受性良好，未观察到新的安全事件。 16、阿斯利康：瑞利珠单抗作用机制：抗C5 单克隆抗体适应症：重症肌无力瑞利珠单抗（Ravulizumab）是阿斯利康的一款长效 C5 单克隆抗体，具有比第一代 C5 补体抑制剂更长的半衰期。一项评估Ravulizumab对AChR+ve gMG患者的疗效和安全性的研究显示：（1）10名未接受过补体抑制剂治疗的患者中，平均MG-ADL评分从基线的6.4分降低至4.4分；其中60%（6名）的患者显示出临床意义的改善（评分变化>2分），20%（2名）的患者达到了最小症状表达（MSE）。（2）从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，平均MG-ADL评分从基线的3.25分降低至1.5分。没有患者的症状出现恶化。（3）未接受过补体抑制剂治疗的患者中，8名（9名评估了强的松剂量的患者中的8名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从20.44mg降低至15.55mg。（4）在从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，5名（5名评估了强的松剂量的患者中的3名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从17mg降低至9mg。（5）4名患者经历了不良事件，其中3名患者出现头痛，1名患者出现上呼吸道感染和腹泻。所有不良事件均为轻微，患者能够耐受进一步输注。没有患者经历任何重大不良事件。 17、礼来：Donanemab 作用机制：靶向pGlu3-Aβ单抗适应症：阿尔茨海默病 Donanemab是一款靶向pGlu3-Aβ单抗，是首个且唯一通过有限给药疗程靶向清除淀粉样蛋白斑块的疗法。2024年7月，FDA批准礼来的Kisunla（Donanemab）的上市申请，用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括轻度认知功能障碍（MCI）患者和轻度痴呆阶段AD且有确诊的淀粉样蛋白病理改变的患者。 3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究旨在评估donanemab对早期症状性阿尔茨海默病（由阿尔茨海默病引起的MCI或轻度痴呆）且具有已确认的阿尔茨海默病神经病理学改变的患者的安全性和有效性，显示：（1）在18个月时，使用Kisunla治疗可以显著减缓包括低、中和高tau水平受试者的临床衰退；（2）在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%；在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。（3）与研究开始时相比，Kisunla使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。在安全性上，Kisunla可能会导致与淀粉样蛋白斑块靶向疗法相关的影像学异常，还可能引起某些类型的过敏反应，以及头痛等。 18、诺华/爱尔康：布西珠单抗作用机制：VEGF-A 抑制剂适应症：糖尿病黄斑水肿布西珠单抗（Brolucizumab）是全 VEGF-A 抑制剂，属于新型人源化单链抗体片段，分子量仅为 26kDa，亲和力高、组织渗透力强、全身副反应小。与现有的治疗手段相比，该药物能够更早吸收视网膜内积液/视网膜下积液，负荷期后只需要每3个月注射一次，在持续改善解剖结构上具有一定优势，对nAMD（新生血管性年龄相关性黄斑变性）和DME（糖尿病黄斑水肿）等眼底病患者显示出较好的积液控制效果。公司于2023年8月向NMPA提交用于DME的上市申请，于2024年10月提交用于nAMD的上市申请。3期研究KITE显示，布西珠单抗治疗DME患者达到了主要终点和关键的次要终点，与对照药相比，6mg布西珠单抗在第1年（第52周）最佳矫正视力（BCVA）的平均变化上达到了非劣效性效果。 19、强生/Genmab：塔奎妥单抗作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗适应症：多发性骨髓瘤塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；即通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的治疗。 1/2期MonumenTAL-1在多重经治RRMM患者中开展，研究显示接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。 20、强生/Genmab：埃万妥单抗作用机制：靶向EGFR/MET双抗适应症：非小细胞肺癌埃万妥单抗（amivantamab）是一款靶向EGFR和MET的在研全人源化双特异性抗体，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导以外，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。该药物静脉制剂最早于2021年5月获得FDA的加速批准，抗皮下注射剂型上市申请也于今年6月和9月陆续获得FDA和NMPA受理。一项埃万妥单抗皮下（SC）vs. 静脉注射（IV）联合拉泽替尼，治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌耐药后患者的全球 III 期随机对照试验 PALOMA-3 研究显示：（1）皮下注射组和静脉注射组在 C2D1 峰谷血药浓度的几何平均比率（GMRs）为 1.15（90%CI：1.04–1.26）；C4D1 峰谷血药浓度的 GMRs 为 1.43（90%CI：1.27–1.61）；AUC d1-15 的 GMRs 为 1.03（90%CI：0.98–1.09），研究结果符合非劣效标准。（2）皮下注射组和静脉注射组的 ORR 分别为 30.1% vs. 32.5%（RR 0.92；P = 0.001），符合非劣效标准，而中位缓解时间（DoR）方面，皮下注射组优于静脉注射组（11.2 vs. 8.3 个月）；（3）PFS 方面，皮下注射组相比静脉注射组有良好的获益趋势，中位 PFS 为 6.1 vs. 4.3 个月（HR 0.84；P = 0.20）。（3）皮下注射相比静脉注射显著延长了患者的 OS（HR 0.62；95%CI：0.42–0.92；nominal P = 0.017），12 个月的OS 率为 65% vs. 51%。（4）安全性方面，埃万妥单抗皮下注射安全性有所改善，输液反应和 VTE 发生率较低，预防性抗凝治疗安全性良好并有效降低 VTE 风险。 21、辉瑞：Elranatamab 作用机制：靶向BCMA/CD3 双抗适应症：多发性骨髓瘤 Elranatamab是一款靶向BCMA/CD3双抗，2023年8月获FDA 加速批准用于治疗既往接受过至少 4 种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单抗）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。II 期 MagnetisMM-3 研究显示，此前曾接受 4 线或更多线数治疗患者（n=97），采用Elranatamab 治疗的ORR 为 58%，估计 82% 的患者维持至少9 个月的缓解，首次出现缓解的中位时间为 1.2 个月。队列 B研究数据显示，既往接受过 4 种疗法的患者，包括 BCMA 定向治疗（CAR-T 或抗体药物结合）的患者，ORR 为 33%，估计有 84% 的患者保持缓解至少 9 个月。长期疗效数据显示，中位随访时间为 14.7 个月时，ORR 为 61%，中位 DOR、OS 和 PFS 尚未达到。对于产生缓解的患者，在 15 个月时维持缓解的概率为 72%。 22、阿斯利康/BMS：Andexanet alfa 作用机制：Xa抑制剂适应症：抗凝血 Andexanet alfa是一种经过修饰的、重组的、无活性的人类FXa，能可逆性地与FXa抑制剂分子结合，从而降低其其活性并恢复未结合的内源性FXa的量。一项在急性颅内出血前15小时内服用了Xa因子抑制剂，并接受Andexanet或常规护理的相关研究显示：接受Andexanet的224例患者中，有150例(67.0%)实现了止血效果，在接受常规护理的228例患者中，有121例(53.1%)实现了止血效果(校正后的差异为13.4%;95%CI 4.6~22.2;P=0.003)。从基线到1~2小时最低点的抗Xa因子活性中位数下降，使用Andexanet时为94.5%，使用常规护理时为26.9%(P<0.001)。在接受Andexanet的263例患者中，有27例(10.3%)发生了血栓事件，在接受常规护理的267例患者中，有15例(5.6%)发生了血栓事件(差异为4.6%;95% CI0.1~9.2;P=0.048);分别有17例患者(6.5%)和4例患者(1.5%)发生了缺血性卒中。两组在改良Rankin量表评分或30天内死亡方面没有显著差异。 23、罗氏/勃林格殷格翰：替奈普酶作用机制：纤溶酶原激活剂适应症：溶栓替奈普酶是一种改良型组织型纤溶酶原激活剂，作为一种新型溶栓药物，该药物是基于阿替普酶的三个氨基酸结构位点修饰而来；在既往研究中，证实替奈普酶非劣效于标准治疗药物（阿替普酶），适用于卒中发作4.5小时内接受治疗的符合条件的患者。III期ORIGINAL临床研究显示，在主要疗效终点方面，72.7%（532/732）原研替奈普酶组和70.3% （515/733）阿替普酶组达到了90天时的良好功能结局（调整后RR=1.0278，95% CI 0.9678–1.0915）；主要结局的敏感性分析和补充分析的结果与主要分析的结果保持一致。在安全性方面，原研普酶组和阿替普酶组中36h出现sICH的患者比例均为1.2%（RR=1.005，P>0.05），90天死亡率分别为4.6%和5.8%（RR=0.795，P>0.05），安全性相似。参考资料 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、Insight数据库、医药魔方info、肿瘤资讯、智慧芽新药情报库、肾医线、丁香园神经时间、丁香园肿瘤时间、医学界血液频道、征战重症肌无力、医学瞭望、医脉通神经科 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2025首批重磅嘉宾

临床结果申请上市临床3期上市批准

2024-10-30

·BioSpace

10 Years of NextGen Honorees: Where Are They Now?

iStock, leolintang BioSpace has been compiling a list of the most innovative and exciting biotechs for a decade. Here we take a look back at noteworthy companies from each of those lists. 2024 marked the 10th year of BioSpace ’s NextGen list, a collection of biotechs that are on the cutting edge and poised to break barriers in the industry. As we prep next year’s list, to be released in January, we decided to take a look back at a notable honoree from each of our past lists. There were many fascinating companies that have gone on to great things; on the other hand, sometimes things don’t go as well as we predicted. We have a few not-so-great stories to tell, too. ___________________________________________ 2024 ReNAgade Therapeutics Status: Bought by Orna Therapeutics This company made our list for a pretty big reason: a massive $300 million series A in one of the toughest financing environments in recent memory. The company was launched in May 2023 to develop RNA medicines to treat diseases anywhere in the body. One of the lead investors in the round was MPM BioImpact, whose managing partner Ansbert Gadicke founded ReNAgade. Early in the biotech’s history as a stealth company, there was a bit of foreshadowing as to where the company would end up. ReNAgade struck up a partnership with Orna Therapeutics, which was also working on RNA therapeutics. The work attracted the attention of Merck in a deal worth up to $3.5 billion with development and commercialization milestones. Given the money on the line, Orna went all in on ReNAgade, buying out the biotech in May of this year—almost a year to the day after its launch. Financial details were not disclosed. See the full class of 2024 . ___________________________________________ 2023 Mariana Oncology Status: Bought by Novartis What a year 2023 turned out to be for Mariana Oncology. After raising a $175 million series B in September of that year, the company was bought out by Novartis for $1 billion , plus $750 million in milestones. Originally known as Curie Therapeutics, Mariana emerged from stealth with a $75 series A raise in December 2021 to develop new radiopharmaceuticals. The company caught our eye and made the 2023 list, but apparently Novartis was keeping an eye too. The radiopharmaceutical-hungry Big Pharma said at the time of the deal that Mariana’s technology would help it double down in the field of radioligand therapeutics. On a recent earnings call, Novartis executives expressed their excitement in the Mariana technology, saying that candidates from the buyout are speeding toward the clinic and could go after well-established antibody-drug conjugate (ADC) targets. See the full class of 2023 . ___________________________________________ 2022 Eikon Therapeutics Status: Operating Eikon has spent the two years since landing on our list racking up cash and poaching executives from CEO Rodger Perlmutter’s former employer Merck. The biotech’s raises have been huge in a really tough market: a $148 million series A in May 2021, $518 million for a January 2022 series B and most recently, $106 million in series C financing in June 2023 . At the most recent raise, Eikon also announced the acquisition of a clinical pipeline. The company now boasts oncology assets in Phase I and II testing for non-small cell lung cancer and melanoma, respectively. The rest of Eikon’s pipeline is in preclinical research or discovery. See the full class of 2022 . ___________________________________________ 2021 EQRx Status: Bought by Revolution Medicines, assets terminated EQRx emerged with a lofty goal we could all get behind: develop drugs at a lower cost. It raised a cool $200 million in a July 2020 series A, then caught the special purpose acquisition company (SPAC) wave to the Nasdaq just over a year later, adding $1.8 billion in an August 2021 IPO. The company was helmed at first by serial biotech entrepreneur Alexis Borisy. Trouble emerged shortly thereafter, with EQRx cutting lead asset sugemalimab for NSCLC after determining it had no path to market. The company shifted to two other assets, aumolertinib and lerociclib, but later dropped the former. Several rounds of layoffs made the company ever smaller before EQRx finally gave up entirely. The assets were terminated as Revolution Medicines bought out the company and its hefty $1 billion bank account. Borisy has since gone on to start a venture capital firm called Curie.Bio . See the full class of 2021 . ___________________________________________ 2020 Cerevel Therapeutics Status: Bought by AbbVie Cerevel as a company is no more, but its medicines live on at AbbVie, which bought the biotech for $8.7 billion in December 2023. The deal was part of a trend of neuroscience-focused biotechs being bought up by Big Pharma, with Cerevel moving in the same month as Bristol Myers Squibb bought Karuna Therapeutics for $14 billion. BMS was rewarded quickly with a recent FDA approval for KarXT (now Cobenfy) for schizophrenia, but AbbVie too has had success since sealing the deal. Cerevel’s investigational Parkinson’s disease therapy tavapadon improved control of motor symptoms when used with common treatment levodopa in a Phase III trial that read out in April. The data would support a regulatory filing for the therapy, executives said at the time. Two additional late-stage readouts for the therapy are due later this year. But the real star of the deal was emraclidine, which is in Phase III studies for schizophrenia. Cerevel also brought a major depression treatment to the table. “These assets clearly will be great additions to our neuroscience franchise,” said AbbVie’s CEO Rob Michael on the company’s second quarter earnings call. See the full class of 2020 . ___________________________________________ 2019 Genevant Status: Operating One of Roivant’s offshoots, Genevant is still operating today, working on developing nucleic acid delivery technology. Just last week, Genevant signed a deal with CRISPR gene editing company Editas Medicines to develop in vivo gene editing medicines for two undisclosed targets. Genevant has also recently signed deals with Novo Nordisk, Tome Biosciences, Gritstone bio and Repair Biotechnologies. But perhaps the most compelling story from Genevant since we named them to our NextGen list has been their litigation with famed biotech Moderna over the lipid nanoparticle delivery system used for its approved COVID-19 vaccine. Genevant and Arbutus Biopharma filed several patent infringement claims against Moderna arguing that the vaccine developer used their technology without license or proper compensation. A judge sided with Arbutus and Genevant in April, with a trial set for next year. See the full class of 2019 . ___________________________________________ 2018 BlueRock Therapeutics Status: Bought by Bayer Bayer bought cell therapy biotech BlueRock Therapeutics in August 2019 for $1 billion, but rather than absorbing the company into itself, the German pharma kept the name and unit operating. This unusual but refreshing strategy means that the company essentially lives on. In June 2023, BlueRock reported that Parkinson’s disease stem cell therapy bemdaneprocel was well tolerated with no significant side effects in a Phase I trial with 12 patients. It was the first cell therapy to show positive results in human testing, Bayer said at the time. A September update showed similar safety results. The therapy has since received a regenerative medicine advanced therapy tag from the FDA. Elsewhere in the pipeline, BlueRock’s investigational iPSC-derived cell therapy OpCT-001 for certain retinal disorders was cleared for human testing in September. The therapy was licensed from FUJIFILM Cellular Dynamics and Opsis Therapeutics. See the full class of 2018 . ___________________________________________ 2017 Decibel Therapeutics Status: Bought by Regeneron Regeneron made a splash at this year’s American Society of Gene and Cell Therapy meeting in Baltimore when it showcased results of a Phase I/II trial of hearing loss therapy DB-OTO. The therapy restored hearing in two children who had a genetic form of hearing loss. While Regeneron’s branding was behind the conference presentation, the gene therapy came from Decibel Therapeutics. Regeneron bought the biotech for $109 million in August 2023, at which point the two companies had already been working together for six years. The biotech was integrated into Regeneron’s genetic medicines portfolio. See the full class of 2017 . ___________________________________________ 2016 CRISPR Therapeutics Status: Operating CRISPR Therapeutics made history last year as the first company, along with partner Vertex Pharmaceuticals, to gain an FDA approval for a CRISPR-based gene edited therapy. The companies were granted an FDA greenlight for Casgevy in sickle cell disease. The same day, bluebird bio got a similar nod for a competing gene therapy, though not one that involves CRISPR technology. The FDA approval was a triumph of modern biotechnology. But the roll out has been slow given the nature of gene therapy treatment, and only recently have patients begun receiving infusions of the medicine. Casgevy is now also approved for beta thalassemia, another blood disorder. The company has turned to the rest of its pipeline, including a CD19-directed CAR T cell program called CTX112, which is being tested in both cancer and autoimmune disorders. CTX131 is in development for hematological malignancies as well. CEO Sam Kulkarni has expressed confidence in CRISPR’s leading position in gene editing and pledged to be on top of emerging technologies. “One of the most important considerations for us is that we don’t get disrupted,” he said at the Goldman Sachs healthcare conference in June. “We are the leaders in the gene editing space and we have been, but we want to make sure that we’re looking at every improvement that’s coming out there.” See the full class of 2016 . ___________________________________________ 2015 Spark Therapeutics Status: Bought by Roche Like BlueRock, Spark Therapeutics was folded into a Big Pharma but kept its identity. Spark earned a spot on our very first NextGen list in 2015 thanks to its active clinical hemophilia program and fundraises totaling $122.8 million. The company caught the eye of Roche, which swooped in with a $4.8 billion bid in February 2019. The deal eventually turned into a bit of a boondoggle, with regulatory delays slowing things down until it finally closed that December. At issue was Roche’s hemophilia Hemlibra. Regulators worried that Spark’s hemophilia program and Hemlibra together could stifle competition and create a monopoly. Spark brought with it the approved eye disease gene therapy Luxturna. With the deal closed, Spark has charged forward under the Roche banner. The unit is developing a 500,000-square foot Gene Therapy Innovation Center in Philadelphia as its flagship manufacturing space. See the full class of 2015 .

临床1期并购临床3期上市批准

2024-10-09

·药时代

港股18A并购第一单！为66家港交所18A公司指条明路

正文共：4399字 2图预计阅读时间：10分钟 2020年10月7日，成立13年的嘉和生物登陆港交所，敲响了IPO的钟声。配售热度高涨，申请人数近50万，认购倍数达到1247倍，一手中签率仅3%，上市首日，报24港元/股，市值超140亿港元。手握筹码的投资者们，眼里的维多利亚港湾灯火越加璀璨。这是嘉和生物最为高光的时刻。后续公司股价一路下跌，从最高的32.2港元/股跌至最低的不足1港元/股，公司市值更是只剩不足10亿港元。嘉和生物股价（图片来源：雪球）嘉和生物绝非近三年里陷入困境的唯一一家biotech公司，他不过是众多中国biotech的一个缩影：对抗资本寒冬，竭尽全力谋求活路的中国biotech。直到2天前，嘉和生物与另一家药企绑定，双方命运的齿轮开始转动。 2024年10月7日，一则公告在朋友圈炸裂，顷刻间刷屏。嘉和生物宣布与亿腾医药订立合并协议，将被亿腾医药收购。此次亿腾与嘉和的合并是港交所18A生物科技企业中的第一个反向收购案例，也是港股市场近期唯一公告的反向收购案例。不少业内人士将其定性为“现象级”、“史歌级”。这笔反向并购交易为何如此受到关注？它对于当下处于资本寒冬侵袭中的中国制药行业和企业意味着什么呢？并购后的新公司，亿腾嘉和，又能否冲出困境，再登上高峰？港股18A的前世今生港股18A是指2018年4月30日香港交易所（港交所）实施的《上市规则》第18A章，允许未盈利的生物科技公司在港交所主板上市。这一规则的推出旨在吸引全球生物科技公司来港上市，促进香港生物科技行业的发展。这一特殊政策的推出，备受彼时正蓬勃发展的创新药biotech欢迎。歌礼药业成为首个吃螃蟹的biotech，于2018年8月1日在香港交易所主板上市。之后，大量的biotech蜂拥而至，截止2024年9月底，66家biotech通过18A在港交所IPO。曾经的火热令人难忘。药时代曾用“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先！”四个一百将其总结。世事难料，当初火热的场面在2021年开始改变，资本寒冬的到来，笼罩着整个行业，港交所18A公司也难以幸免。多家公司的股价大跌，腰斩、踝斩，甚至低于一元而面临被退市的风险。 2024年8月20日，当同源康医药港交所上市，成为第66家18A公司之际，在这66家企业中，有10家企业股价跌破至1港元以下。大部分18A公司的市值都低于当年上市的融资额。有媒体戏称港交所18A进入“仙股时代”。许多公司的现金流出现问题，预计只能支撑1~2年。第一次，严峻的生存问题，摆在了曾经被投资人踏破门槛、融资融到手软的biotech公司面前。常言道，“居安思危”。港交所18A的危机境地曾经在6年前被警示过。 2018年9月，时任香港交易所集团行政总裁李小加博士在“第三届医药创新与投资大会以“香港生物科技板块的启航”为题目演讲，提出了对18A未来发展的担忧，"会不会出现有一天、有一段时间出现一地鸡毛、上市破发、投资者伤心，最后变成了一种大的问题。” 这是当下港交所18A公司所面临的困境和挑战，也是中国几千家biotech公司的共同命运。亦如李小加总裁在那次演讲中提到的，“如果发生了一地鸡毛，还有没有可能劫后再生？” 本次合并，凭什么被称为“现象级”？带入资本寒冬的背景下，再次审视嘉和与亿腾的并购案，不难发现其意义之重大。药时代将其简单分为两重：（1）集研发资源、商业化资源、稳定现金流的优化整合，顶流股东齐聚，共同打造Biopharma；（2）另辟蹊径，拉升管线价值，为业内biotech带来启示。先说资源整合，共同打造Biopharma。嘉和拥有15大在研管线，包括1款上市产品GB242（英夫利昔单抗生物类似药，佳佑健），以及多款重磅产品：CDK4/6i来罗西利、CD20/CD3双特异性抗体GB261、EFGR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T等。嘉和临床在研管线（图片来源：嘉和官网） 2023年3月，NMPA正式受理来罗西利与氟维司群联用，治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者的上市申请。2024年3月和5月，嘉和分别完成递交NDA发补材料和中检院药检。2024年3月，NMPA又受理来罗西利一线乳腺癌适应症的NDA。 CDK4/6i在2029年的预计销售额将达到200亿美元，占据乳腺癌市场的半壁江山。相较于其他已上市的 CDK4/6 抑制剂，来罗西利以其更高的耐受性和更低的中性粒细胞减少症发生率形成了独特的竞争优势，获批确定性较大。然而，面对商业化在即的来罗西利，嘉和却有心无力。在过去的资本寒冬中，嘉和裁撤了市场、营销、政府事务部门，无奈放弃自主商业化。亿腾刚好可以弥补。截止2024年6月30日，亿腾拥有900名销售代表，遍布中国30个省份，覆盖超过12000家医院。此外，亿腾旗下子公司亿腾景昂的HDAC抑制剂景助达，在治疗HR+/HER2－晚期乳腺癌方面，与来罗西利具有较强的协调作用。此外，嘉和拥有较强的抗体药物研发能力，旗下FIC三抗GB263T的I/II期临床试验已经完成剂量爬坡，3代TKI治疗失败患者见到初步疗效，研究数据被于2024年9月发表于欧洲肿瘤学会年会（ESMO），得到国际广泛认可。截止2024年6月30日，嘉和已完成5个PCC分子开发，均为全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目。其中GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体，在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。然而，嘉和生物的现金流却无法与之配位。2021年-2023年，嘉和生物净亏损超过22亿，把IPO融到的26亿港元烧之殆尽。恰逢其会，亿腾绩稳健，利润连年增长，可为未来嘉和研发管线的快速推进提供有力支持。根据亿腾向嘉和股东提供的财务资料显示，截至2021年、2022年及2023年12月31日止年度分别录得除税后净利润约人民币1.57亿元、3.06亿元及3.08亿元。今年8月，嘉和通过当NewCo模式将GB261外全球权益授权给TRC 2004，获得了数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，个位数至双位数分红以及数量可观的股权。NewCo作为一种更高级别的出海形式，核心依旧是资产配置。值得注意的是，并非所有的biotech，都能或者说愿意去NewCo。一般而言，NewCo模式适用于具有众多管线的biotech或pharma，且授权出去的管线应具备较高难度或者优先级不高的条件。因为对于初创biotech而言，仅有一两条管线，一旦通过NewCo模式授权出去，对自身估值便是一种损失。所以，打铁还得自生硬。亿腾作为曾经的CSO巨头，多年的转型升级使其已具有研发、生产、供应链、销售的综合能力，形成平台优势，在拓展中国商业化发展的同时，通过包括NewCo模式（如GB261）等的出海方式布局海外市场，寻求新增量空间。与此同时，嘉和与亿腾背后都有医药界顶级投资者站台。此次两者的合并，汇聚了包括高瓴、淡马锡、奥博资本、红杉资本等豪门。此次合并中对多方资源的整合，可为酣畅淋漓，无愧“现象级”之称。合并后的亿腾嘉和就变成了一个拥有年利润3个亿，有研发管线，有未来的公司，已然具备明星BioPharma的雏形。启示：打铁还得自身硬资本寒冬，融资困难，上市通道收紧，面对多重困难，license out成为了biotech们实现财务逆转的重要途径。据统计，2023年，中国创新药企业通过BD获得的首付款到达210.21亿元，是IPO募资总额的近两倍。 license out的大爆发，无疑是对我国创新药实力的肯定，可以说里子面子都有了。但交易的达成，并不意味着高枕无忧。首先是退货风险，国产PD-1尤为典型，曾经的四小龙无一幸免，均遭过退货。疗效和安全性问题固然是导致“退货”的原因之一，但更多的交易终止是源于战略调整、管线冲突、监管受阻、市场格局变化等。如百济神州在BMS完成收购新基前主动收回替雷利珠单抗全球权益，凌科药业的JAK抑制剂LNK01001因EQRx公司战略调整被退回。退货的理由有很多，且愈发常态化。当然，更有甚者并不会退回权益，而是选择再度转手，如果“接盘者”的研发能力与重视程度不及原研单位，多半会拖慢研发进度。其次，license out存在估值过低的风险。最近发生的就有，Aiolos Bio以10亿美元总金额买下恒瑞SHR-1905的全部海外权益，五个月时间，Aiolos Bio以14亿美元的价格卖身GSK。令得不少业内人士，暗道可惜。根据药时代《2023年中国新药对外授权蓝皮书》分析，纵观全球领域的BD交易，中国创新药资产在临床前阶段海外授权的价格确实相对较低，平均每个分子的首付款为2500万美元，最低仅为383万美元，低于国际平均水平。最后，license out会限制药企的想象空间。Genmab便是代表之一，虽然手握多个抗体平台，接连产出了达雷妥尤单抗、奥法木单抗超级重磅炸弹，及amivantamab、teclistamab等其余6个重磅炸弹。但其市值，却只有160亿美元，在市场看来，Genmab如果能将任一重磅炸弹的核心权益握在自己手中，市值都有望破千。当然，许多时候biotech选择license-out并非心甘情愿。一方面是自己无法完成国际化，另一方面无非是为了换取继续“上牌桌”的筹码罢了。嘉和与亿腾的合并，凭什么被称为“现象级”？因为它为中国Biotech开辟了一种新思路，为中国创新药行业的资本运作及全球化带来了新契机，告诉大家如何充分利用行业战略资源、资本市场及法律工具进行产业整合，进一步提升管线估值，甚至实现自主出海。自主出海，顾名思义，就是中国药企主要凭借自己的实力在海外开展研发、生产、申请、上市销售。和借船出海相比，这个模式对于中国企业实力的要求要高了很多，包括研发实力、资金储备、各种各样的资源。有付出，就有收获。自主出海可以在欧美国家、全球范围内上市，将一款好药的价值最大化，惠及全球患者的同时，为公司，为投资人带了更大更丰厚的回报。当然，如果自主出海难以实现，更为后期的资产无疑更能卖个好价钱。一位投资人表示，嘉和与亿腾的合并颇具启发性，除了他们这类合并方式，资金困难的bioteh还有其他选择：“增资型的控股模式，这个可以找一个大的产业方进行增资，帮助18A公司放心搞研发。对于18A公司而言，这类模式下不必过于计较估值，钱给够了，产品可以研发出来，利于后续股价提升，所有股东都能分钱。” 结语如何成为Biopharma？无论是吉利德、再生元，还是百济神州、信达生物，都会给出各自不同的答案。可以依靠强有力的研发能力，不断将产品推陈出新，自我造血；也可以凭借雄厚的资金，不断“买买买”，押宝改命；更可以直接被大公司收购，坐等出价。因地制宜，成为Biopharma似乎并没有一个标准答案。而嘉和与亿腾的合并，即集研发资源、商业化资源、稳定现金流的优化整合，或许会为中国Biotech，提供一个更具普适性的，可供选择的成长路径。封面图来源：pixabay-Pfüderi 参考资料 1.亿腾医药官网 2.嘉和生物官网 3.雪球 4.嘉和生物的黄昏（深蓝观） 5.License out的中国创新药，现在都走到哪里了？（医药魔方） 6.史上最“失落”的Biotech 7.其他互联网公开参考资料点击查看更多精彩！

IPO并购

100 项与盐酸来罗西利相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11455	-	-	DB16218

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	申请上市	中国	嘉和生物药业有限公司	2023-03-28
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	申请上市	中国	G1 Therapeutics, Inc.	2023-03-28
子宫内膜样腺癌	临床3期	-	EQRx International, Inc.	2023-04-18
复发性子宫内膜癌	临床3期	-	EQRx International, Inc.	2023-04-18
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床3期	中国	嘉和生物药业有限公司	2022-01-14
局部晚期乳腺癌	临床3期	中国	嘉和生物药业有限公司	2021-09-10
晚期乳腺癌	临床2期	美国	EQRx, Inc.	2021-12-21
晚期乳腺癌	临床2期	比利时	EQRx, Inc.	2021-12-21
晚期乳腺癌	临床2期	格鲁吉亚	EQRx, Inc.	2021-12-21
晚期乳腺癌	临床2期	意大利	EQRx, Inc.	2021-12-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20212139 \| NCT05851014 (LEONARDA-2, ASCO2024) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	279	Lerociclib + Letrozole	夢積鏇廠鹹廠製醖壓築(蓋獵蓋襯獵齋醖獵襯壓) = 醖襯蓋構獵顧鏇壓範衊艱積醖構範鏇顧築窪鬱 (醖蓋願鬱網網鏇積範網 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo + Letrozole	夢積鏇廠鹹廠製醖壓築(蓋獵蓋襯獵齋醖獵襯壓) = 築鑰構繭齋鏇衊遞鏇選艱積醖構範鏇顧築窪鬱 (醖蓋願鬱網網鏇積範網 ) 更多
NCT05054751 (LEONARDA-1, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR Positive \| HER2 Negative	275	Fulvestrant+lerociclib	鹹鑰範積積鹽網夢願廠(鏇顧遞簾齋壓襯網鹹襯) = 積窪窪壓範觸餘製鏇築鹽膚餘淵築願積鹹遞衊 (衊廠餘鏇構築糧艱鬱淵 ) 更多	积极	2023-05-26
				Fulvestrant+Placebo	鹹鑰範積積鹽網夢願廠(鏇顧遞簾齋壓襯網鹹襯) = 繭鹹鑰廠鏇網廠餘製糧鹽膚餘淵築願積鹹遞衊 (衊廠餘鏇構築糧艱鬱淵 ) 更多
NCT03455829 (CTgov)	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌 \| EGFR突变的非小细胞肺癌	30	Lerociclib (Part 1: Cohort 1 Lerociclib at 200 mg QD)	繭鑰襯製壓觸壓憲鬱夢(膚襯積夢觸糧遞鏇鹽廠) = 艱夢壓範壓夢鏇淵構夢廠積淵蓋顧齋鏇壓鏇鹽 (壓獵構餘顧艱獵鬱夢齋, 鑰遞衊製獵繭鑰餘選鹹 ~ 淵醖鏇襯艱壓鑰構餘製) 更多	-	2023-05-01
				Lerociclib (Part 1: Cohort 2 Lerociclib at 300 mg QD)	繭鑰襯製壓觸壓憲鬱夢(膚襯積夢觸糧遞鏇鹽廠) = 窪構膚選憲網觸衊衊構廠積淵蓋顧齋鏇壓鏇鹽 (壓獵構餘顧艱獵鬱夢齋, 窪積遞醖廠膚獵築鏇艱 ~ 壓夢廠繭鹹獵壓積觸築) 更多
NCT02983071 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	乳腺癌	110	fulvestrant+Lerociclib (200–650 mg once daily and 100–250 mg twice daily (BID))	衊獵衊積獵糧壓鹽構網(衊築構鹹構襯簾積憲鏇) = neutropenia(30%) 鏇鏇廠蓋顧繭遞齋觸鑰 (鹹簾艱憲鑰鏇憲願願蓋 ) 更多	积极	2020-09-17
				fulvestrant+Lerociclib (150 mg BID)
NCT02983071 (ASCO 12018 \| ASCO 22018) 人工标引	临床1期	乳腺癌	24	fulvestrant+G1T38	製積網糧構鏇鹹築淵鹽(簾齋選餘鬱艱簾製構齋) = cytopenias and GI AEs 簾餘齋繭築蓋衊範鹽獵 (選簾簾艱築選廠觸艱蓋 ) 更多	积极	2018-06-02