Tigecycline

2026 年 6 月，吉林大学第一医院于《Infection and Drug Resistance》刊发题为《Eravacycline–Cefiderocol Combination Therapy for Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Infective Endocarditis: A Case Report and Brief Review of the Literature》的病例报告，首次证实依拉环素联合头孢德罗可清除耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌人工瓣膜心内膜炎患者血流感染，系统梳理该病诊疗难点与新型联合抗感染方案临床价值，适合感染科、心内科医师及临床药师研读参考。研究背景 由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）引发的感染性心内膜炎（IE）十分罕见，因该菌广泛耐药，临床可选治疗方案极为有限。病例资料 本文报道 1 例由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌所致人工瓣膜心内膜炎（PVE）病例，患者临床表现为发热、持续性血流感染、小脑出血、主动脉瓣赘生物。采用依拉环素联合头孢德罗这一新型联合治疗方案后，患者血流感染被彻底清除。治疗期间同步监测药物不良反应，并及时调整用药种类与给药剂量，整体安全性良好。尽管患者血流感染与瓣膜赘生物得到控制，但瓣周漏持续进展，提示临床条件允许时需及时开展外科手术干预。结论 本病例提示，依拉环素联合头孢德罗可作为治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌所致难治性感染性心内膜炎的全新有效方案，其中包括耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引发的人工瓣膜心内膜炎。引言 感染性心内膜炎（IE）是累及心脏心内膜表面的感染性疾病，病变主要侵犯心脏瓣膜、心内膜、室间隔缺损处或植入式心脏器械 ¹。近数十年来，心脏侵入性操作使用频次持续增加，感染性心内膜炎发病率稳步上升 ²。瓣膜置换术后发生感染性心内膜炎的患者占所有心内膜炎病例的 1%~94%，总体病死率最高可达 69%³。感染性心内膜炎主要致病菌为葡萄球菌、链球菌、肠球菌⁴,⁵，革兰阴性菌相对少见，仅占全部病例的 1%~10%⁶。其中鲍曼不动杆菌虽发生率低，但临床意义重大 —— 该菌可在恶劣环境下长期存活，且极易在医院内快速传播⁷。 更为关键的是，鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药率持续升高，大幅增加了鲍曼不动杆菌感染的治疗难度，感染性心内膜炎这类难治性感染尤为突出⁶。中国细菌耐药监测网数据显示，临床分离鲍曼不动杆菌菌株碳青霉烯耐药率稳定维持在 75%~78% 的高位⁸。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌已在欧洲、南美洲、亚洲、非洲多国院内流行，全球每年因此死亡人数超 5 万例⁹。但针对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的有效治疗方案仍十分匮乏，尤其耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌相关感染性心内膜炎，仅有零散病例报道，尚无标准化抗菌治疗推荐方案 ³,¹⁰⁻¹²。 依拉环素属于新型氟环素类药物，体外研究显示其对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌具备强效抑菌活性，临床疗效与替加环素相当 ¹³。真实世界研究数据显示，采用依拉环素治疗的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者 30 天生存率可达 75%¹⁴。头孢德罗为新型含铁载体头孢菌素，体外对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌抑菌作用显著；荟萃分析证实，其临床疗效优于现有最优常规治疗方案 ¹⁵⁻¹⁷。截至本研究发表前，尚无依拉环素用于感染性心内膜炎治疗的病例报道；仅 3 篇文献报道头孢德罗治疗感染性心内膜炎，全部实现病原菌清除 ¹⁸⁻²⁰。本研究详细报道 1 例罕见耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎，采用依拉环素联合头孢德罗新型联合方案成功清除患者血流感染；同时系统综述耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌相关心内膜炎的临床特征与治疗策略，为此类难治性感染的临床管理提供循证依据。 依拉环素是新型氟环素类药物，可作用于细菌 30S 核糖体亚基抑制蛋白合成，对主动外排泵、核糖体保护介导耐药机制的鲍曼不动杆菌仍保留抗菌活性 ¹³。头孢德罗借助铁载体介导转运穿透细菌外膜，抑制细菌细胞壁合成，可规避 β 内酰胺酶、膜孔蛋白缺失两类耐药机制 ³⁸,³⁹。二者作用靶点互补，理论上具备协同抑菌效果，且更易穿透细菌生物膜。需说明的是，本病例选用该联合方案仅因指南推荐药物无法获取、常规经验性治疗全部失败，该方案仅属于探索性治疗手段，其疗效与安全性仍需更多研究验证。病例资料 患者男性，66 岁，因持续发热 10 天入院，伴随畏寒、乏力、咳嗽、排尿不适。既往高血压病史 2 年；20 年前因心动过缓植入心脏起搏器，1 年 8 个月前更换双腔永久起搏器；8 年前行生物主动脉瓣置换术，因瓣膜老化，2 个月前再次行生物主动脉瓣置换 + 三尖瓣修复术，术后长期口服华法林。 发热初期于当地医院予莫西沙星 400 毫克每日一次治疗，无改善；发病前 8 天予甲泼尼龙 40 毫克每日一次，体温短暂下降后再次复发。1 周转至外院，4 次血培养联合宏基因组二代测序（mNGS）均检出耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；外院头颅、肺部、腹部、心脏影像学检查未定位感染病灶。先后予美罗培南 1000 毫克每日三次、替加环素 50 毫克每日两次抗感染，患者仍持续发热畏寒，提示持续性血流感染或局部隐匿感染，遂转诊我院进一步诊疗。人工瓣膜心内膜炎合并持续性耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染确诊 患者确诊耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染，入院后立即实施隔离。体格检查：睑结膜出血、皮肤瘀点瘀斑，主动脉瓣听诊区闻及舒张期杂音。实验室检查：中度贫血（血红蛋白 87 克 / 升）、白细胞升高（19.41×10⁹/ 升）、类风湿因子阳性（44.43 国际单位 / 毫升）、C 反应蛋白显著升高（184.57 毫克 / 升）（补充表 1）。结合患者凝血功能、病原菌药敏结果，初始予头孢哌酮舒巴坦 3000 毫克每日两次联合多黏菌素 B70 万单位每日两次抗感染，但发热症状持续无缓解。肺部计算机断层扫描可见右肺渗出病灶（图 1A）；经胸超声心动图提示生物瓣膜可疑再狭窄。 患者随后出现嗜睡，头颅计算机断层扫描提示小脑出血（图 1B），立即停用华法林，推迟经食管超声心动图（TEE）检查。依据 2023 版杜克 - 国际心血管感染学会诊断标准 ²¹，患者满足 1 项主要标准（≥3 次血培养阳性）、4 项次要标准（瓣膜手术史、发热、出血表现、类风湿因子阳性），确诊感染性心内膜炎，分型为人工瓣膜心内膜炎。因患者近期刚完成瓣膜手术，手术风险极高，暂缓外科干预。考虑多黏菌素 B、阿米卡星存在肾毒性风险，调整抗感染方案为依拉环素 70 毫克每日两次联合舒巴坦 2000 毫克每日三次，用于控制持续性耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌血流感染。表 1 本研究分离菌株抗菌药物药敏试验结果（续表） 药物名称 最低抑菌浓度（毫克 / 升） 药敏判定结果 头孢哌酮舒巴坦 * 32 中介 替加环素# 2 敏感 阿米卡星 4 敏感 头孢他啶 ≥64 耐药 黏菌素 ≤0.5 敏感 亚胺培南 ≥16 耐药 左氧氟沙星 ≥8 耐药 美罗培南 ≥16 耐药 米诺环素 8 中介 复方磺胺甲恶唑 ≤20 敏感 注：药敏检测采用 2023 年临床和实验室标准协会 M100（第 33 版）推荐肉汤微量稀释法测定耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌各药物最低抑菌浓度；患者治疗期间实验室尚未开展依拉环素、头孢德罗药敏检测。* 头孢哌酮舒巴坦药敏判定参照临床和实验室标准协会头孢哌酮折点；黏菌素药敏判读参照国内专家共识。# 替加环素药敏标准参照美国食品药品监督管理局判定标准。缩写：最低抑菌浓度。表 1（续） 药物名称 最低抑菌浓度（毫克 / 升） 药敏判定结果 妥布霉素 ≤1 敏感 环丙沙星 ≥4 耐药 替卡西林克拉维酸 ≥128 耐药依拉环素联合头孢德罗治疗后临床症状改善 住院第 6 天，患者凝血功能指标异常，停用头孢哌酮舒巴坦。我院 3 次血培养结果均为阴性，但血液宏基因组二代测序检出 44 条鲍曼不动杆菌核酸序列（补充表 2）。住院第 11 天，患者皮肤瘙痒加重、肾功能损伤（血肌酐峰值 216 微摩尔 / 升），停用多黏菌素 B，抗感染方案调整为舒巴坦 1000 毫克每日三次、依拉环素、头孢德罗 1000 毫克每日三次。 住院第 14 天影像学复查：右肺渗出病灶吸收（图 1A）、小脑出血灶体积缩小（图 1B）；体温、炎症指标、凝血功能同步好转（补充表 1）。 住院第 15 至 19 天，患者出现失眠、烦躁等精神症状，同时确诊高钠血症（血钠峰值 156.1 毫摩尔 / 升）；同期宏基因组二代测序仍检出 5 条鲍曼不动杆菌核酸序列（补充表 2）。考虑舒巴坦钠含量高诱发高钠血症，且患者凝血功能已改善，将舒巴坦更换为头孢哌酮舒巴坦 3000 毫克每日两次，头孢德罗剂量上调至 1500 毫克每日三次；调整后患者血钠恢复正常，意识状态好转。 住院第 20 天行经食管超声心动图，检出主动脉瓣赘生物（图 1C），进一步证实感染性心内膜炎诊断。将头孢德罗剂量提升至 2000 毫克每日三次，给药 2 天后患者精神症状再次复发；下调头孢德罗至 1500 毫克每日三次后，精神症状完全消退。感染得到控制但远期出现病情复发 住院第 26 天，血液宏基因组二代测序转为阴性，提示血流感染彻底清除。住院第 35 天，经胸、经食管超声心动图复查未见瓣膜赘生物，但检出瓣周分流（分流宽度 2.5 毫米，图 1C）。患者自住院第 36 天起持续无发热。 住院第 41 天，患者血小板降至 89×10⁹/ 升，停用头孢哌酮舒巴坦。住院第 49 天，经食管超声心动图确认无赘生物，但主动脉瓣瓣周分流进一步扩大（分流宽度 2.8 毫米，图 1C）。患者持续退热满 2 周，除贫血外其余实验室指标恢复正常（补充表 1、图 2），于住院第 53 天出院。 遗憾的是，患者出院 1 周后再次发热；复查经食管超声心动图提示主动脉瓣瓣周漏持续扩大，提示人工瓣膜隐匿持续性感染。尽管住院期间血流感染、瓣膜赘生物均已清除，但根治感染源必须依靠外科手术。患者近期多次瓣膜手术，手术风险极高，无法实施外科干预；患者出院 1 个月后死亡。图 1 患者治疗前后影像学图像 （A）入院肺部计算机断层平扫：右肺可见渗出病灶（红色箭头标注）；第 14 天、第 20 天复查，右肺斑片影逐步吸收（红色箭头标注）。（B）入院头颅计算机断层扫描：双侧小脑半球脑出血（红色箭头标注）；第 14 天、第 20 天复查，出血病灶体积明显缩小。（C）第 20 天经食管超声心动图：主动脉瓣可见赘生物（绿色箭头标注）；第 35 天、第 49 天复查，瓣膜赘生物完全消失。 图 2 患者住院全程临床病程记录 内容包含治疗方案、宏基因组二代测序结果、体温、白细胞计数、血红蛋白、血小板、C 反应蛋白随住院天数变化曲线。标注说明：“+” 代表宏基因组二代测序阳性，“−” 代表宏基因组二代测序阴性；红色虚线为各指标正常参考值。 缩写说明：感染性心内膜炎；宏基因组二代测序；头孢德罗；依拉环素；舒巴坦；头孢哌酮舒巴坦；多黏菌素 B；白细胞计数；血小板；C 反应蛋白。讨论 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌是高耐药革兰阴性致病菌，主要定植于呼吸道或创面。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌所致感染性心内膜炎发病率极低，因病原菌广泛耐药、缺乏标准化治疗方案，临床管理难度极大。本研究首次采用新型联合抗感染方案彻底清除耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌血流感染，同时通过及时调整药物种类、给药剂量保障用药安全性；本病例也凸显强化院内感染防控措施的重要意义。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎的诊断难点 感染性心内膜炎临床表现复杂多样，持续性发热是最典型症状 ²²，本例患者以持续发热为首发表现，临床高度怀疑感染性心内膜炎 ¹。但本病例诊断存在多重难点：患者前期大量使用抗菌药物，入院后本院多次血培养均为阴性。尽管 2023 版杜克 - 国际心血管感染学会诊断标准将血培养作为感染性心内膜炎诊断核心依据，但宏基因组二代测序等分子检测手段可提供重要补充诊断价值，尤其适用于血培养阴性感染性心内膜炎 ²¹。 宏基因组二代测序是高通量测序技术，约 48 小时即可检出病原菌，可显著提升感染性心内膜炎微生物学诊断效率，反复血培养阴性患者获益尤为突出 ²³⁻²⁶。本例患者血液宏基因组二代测序检出鲍曼不动杆菌核酸片段，为后续抗感染方案制定提供关键依据。但解读宏基因组二代测序结果需谨慎：该检测仅能匹配微生物基因组序列数量，可能检出非致病微生物 ²³；且无法提供药敏试验结果，单份样本检测费用约 3500 元人民币（折合 500 美元），检测成本较高。综上，宏基因组二代测序虽未成为病原菌检测金标准，但可辅助诊断疑似感染性心内膜炎、多次血培养阴性患者。 除此之外，超声心动图是感染性心内膜炎影像学诊断基石。经胸超声心动图诊断灵敏度有限，经食管超声心动图可更全面评估瓣膜病变、感染累及范围，但检查需充分评估出血风险 ²¹。本例患者新发小脑出血，推迟经食管超声心动图检查；出血症状缓解后完善经食管超声心动图，检出主动脉瓣赘生物，进一步确诊感染性心内膜炎。尽管起搏器导线、人工瓣膜会互相干扰影像学判读，但本例经食管超声心动图未发现起搏器导线感染征象。总而言之，本病例提示复杂感染性心内膜炎需联合微生物检测、影像学检查综合诊断。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎的治疗难点与管理策略 当前感染性心内膜炎治疗需结合临床症状、病原菌检测结果制定方案 ²⁷。感染性心内膜炎初始治疗多为经验性抗感染，需全面评估患者个体情况、流行病学背景，结合血培养最低抑菌浓度结果选择抗菌药物、确定给药剂量与疗程。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌属于最难治疗的多重耐药致病菌之一，常为广泛耐药菌株，临床可选有效药物极少 ²⁸。依据体外药敏结果，多黏菌素、替加环素、舒巴坦是既往治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的传统药物 ²⁹；但黏菌素、替加环素耐药菌株不断出现，大幅限制传统药物临床应用场景 ³⁰,³¹。 美国感染病学会最新指南推荐含舒巴坦方案治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染，优先选用舒巴坦度洛巴坦联合碳青霉烯类药物；次选高剂量氨苄西林舒巴坦联合另一种活性抗菌药物 ³²。但本例患者治疗期间，舒巴坦度洛巴坦、氨苄西林舒巴坦均无法获取。国际学界共识一致：针对高风险耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染，联合治疗凭借抗菌协同作用，疗效优于单药治疗 ³³,³⁴。结合体外药敏结果与国际指南，本例患者初始序贯多药联合方案，先后使用多黏菌素 B、舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦等抗感染药物，但患者持续发热、宏基因组二代测序持续阳性，提示菌血症未控制。 后续因皮肤刺激、肾功能损伤停用多黏菌素 B³⁵；高钠血症诱发神经症状停用舒巴坦 ³⁶；血小板减少停用头孢哌酮舒巴坦 ³⁷。治疗前期，舒巴坦类药物联合依拉环素、头孢德罗可彻底清除血流感染；后期维持依拉环素联合头孢德罗方案稳定病情，避免感染复发，证实该新型方案对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎具备潜在疗效。本文汇总既往 4 例耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎病例，即便给予规范抗菌治疗，整体病死率仍极高，仅 1 例患者存活；既往无任何文献报道依拉环素联合头孢德罗用于该病治疗（表 2）³,¹⁰⁻¹²。表 2 既往已报道耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎病例汇总 文献来源 年龄性别 高危因素 人工瓣膜 使用抗菌药物 外科手术 血流感染清除情况 临床结局 Olut AI 等人（2005）³ 45 岁女性 主动脉瓣置换术 是 左氧氟沙星 + 奈替米星 否 未清除 死亡 Durante-Mangoni E 等人（2014）¹²陈强等人（2015）¹¹ 56 岁女性82 岁女性 中心静脉导管、植入式电子器械生物三尖瓣置换术 是否 头孢哌酮钠舒巴坦黏菌素 + 美罗培南 是是 清除清除 死亡存活 Patel G 等人（2015）¹⁰ 51 岁男性 胰肾联合移植 否 万古霉素、哌拉西林他唑巴坦、氟康唑 否 未清除 死亡 尽管依拉环素联合头孢德罗整体耐受性尚可，但治疗期间仍需严密监测不良反应。既往文献报道头孢德罗治疗广泛耐药铜绿假单胞菌心内膜炎可诱发急性中性粒细胞减少 ¹⁸，本例患者未出现中性粒细胞减少。但头孢德罗剂量上调后患者出现精神症状，下调剂量后完全缓解，提示该不良反应存在剂量依赖性神经毒性⁴⁰,⁴¹。此外，Ⅱ、Ⅲ 期临床试验及 APEKS-NP 研究事后分析未证实头孢德罗会显著影响铁代谢、加重贫血，但 Schellong P 报道连续使用头孢德罗 169 天可诱发贫血、铁缺乏⁴²。本例患者入院即合并贫血，治疗期间贫血程度加重，提示头孢德罗给药期间需持续监测神经、血液系统指标。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎早期外科干预的重要性 外科手术是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎治疗的关键手段，手术可清除感染源、修复心脏结构、降低栓塞并发症风险⁴³。本例患者住院期间血流感染、瓣膜赘生物均得到有效控制，但瓣周漏持续进展，提示即便微生物学指标转阴，瓣膜、瓣周组织破坏仍持续进展。生物人工瓣膜易黏附细菌，复发感染风险显著升高；患者出院后再次发热、复查超声提示瓣周漏进一步扩大，说明唯一根治手段为外科手术。但患者近期多次瓣膜手术，手术风险过高，无法实施外科干预。本病例提示，多重耐药菌所致难治性感染性心内膜炎，即便微生物学指标明显改善，若出现瓣周漏持续进展，仍需及时评估外科手术时机。研究局限性 本研究仅能汇总少量已发表耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎病例，文献综述范围有限，结论外推性受限。本文汇总近年全部相关病例报道，结合本病例临床与治疗数据开展分析；仍需大样本临床研究验证该新型联合方案的疗效与安全性。结论 本病例报告 1 例罕见耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染性心内膜炎，采用依拉环素联合头孢德罗治疗后血流感染清除，通过及时调整药物种类、给药剂量保障整体用药安全。本病例凸显耐碳青霉烯革兰阴性菌带来的临床威胁，以及新型抗菌药物研发的迫切需求。依拉环素联合头孢德罗有望成为难治性多重耐药感染的全新治疗选择，优化耐药菌感染治疗策略。此外，多重耐药菌所致难治性感染性心内膜炎（尤其人工瓣膜心内膜炎），多数情况下需联合外科手术干预。仍需更多临床研究证实该联合方案的疗效与安全性。原文下载网址 https://doi.org/10.2147/IDR.S615678

抗菌药物耐药性（AMR）：简明更新 The Lancet Microbe 2025-1[IF:21.9] 摘要 抗菌药物耐药性（AMR）是全球公共卫生的严重威胁，2019年约有500万人死亡与细菌耐药相关的疾病。应对AMR需要多维度、系统性的综合策略，涵盖个体与群体层面的作用机制和驱动因素研究、加强AMR监测、实施抗菌药物合理使用管理、改进感染预防与控制措施、完善全球政策与资金支持体系，以及开发新型抗菌治疗策略。在这一快速发展的领域中，本综述对AMR进行了简明概述，涵盖流行病学特征、演变历程、潜在作用机制（主要涉及最后一代或新一代抗生素）、感染预防与控制措施、抗生素可及性、抗菌药物合理使用管理、AMR监测体系以及新兴的非抗生素治疗方案。此外，本文还探讨了人工智能在应对AMR中的潜在作用，包括抗菌药物敏感性测试、AMR监测、抗菌药物合理使用管理、疾病诊断以及抗菌药物的研发。本综述强调，亟需应对AMR对全球健康造成的严重影响，并推动这一动态领域相关技术的快速发展。 一、引言 抗菌药物耐药性（AMR），尤其是细菌耐药，已成为全球健康领域的重大威胁，严重削弱感染治疗与预防的效果。2019年约有500万人死亡与细菌耐药相关，若不采取行动，预计到2050年这一数字将大幅上升，因此亟需采取紧急行动。例如新冠疫情加剧了抗生素使用，加速了病原体耐药产生；美国多州爆发的广泛耐碳青霉烯铜绿假单胞菌污染人工泪液事件，导致严重眼部与全身感染甚至死亡。全球多种细菌对不同碳青霉烯酶耐药的流行，伴随高病死率与潜在生物被膜形成能力，进一步凸显应对AMR的迫切临床需求。此前已发表多篇高质量AMR相关综述，但多数仅覆盖耐药负担、风险与机制等特定领域。鉴于AMR的全球影响与领域快速发展，本文旨在对细菌性AMR进行简明综述，涵盖其流行病学、耐药机制、非抗生素新兴疗法及人工智能的潜在作用。 二、流行病学与全球影响 2.1 死亡负担 AMR是全球主要致死原因之一，约占全球总死亡的9%。2019年报告感染相关死亡1370万例，其中耐药感染直接导致约127万例死亡，间接导致495万例死亡。耐药相关死亡率存在显著地域差异：澳大拉西亚为28.0/10万人，西非次撒哈拉地区高达114.8/10万人。 2.2 经济与地域影响 对城市污水进行的宏基因组学分析同样显示，AMR基因的丰度和多样性存在显著的地理差异。中低收入国家（LMICs）耐药相关发病与死亡尤为严重，加剧极端贫困。若不干预，预计到2050年，中低收入国家国内生产总值（GDP）损失将超过5%，全球年GDP下降约3.8%，全球累计损失100万亿美元。 2.3 主要致病菌 2022年《全球疾病负担》研究报告指出，2019年AMR相关死亡的六大主要致病菌（占73%）包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。这些病原体被列入2024年世界卫生组织（WHO）细菌重点监测病原体清单并与ESKAPEE致病菌高度重合（包括肠球菌属、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和大肠杆菌）存在重叠。ESKAPEE菌因具备广泛固有或获得性耐药机制，易在医疗环境存活，据估计，2019年它们导致的抗菌药物耐药性相关死亡病例超过33万例。此外，世界卫生组织另一项关键优先监测对象——结核分枝杆菌（可引发耐药性结核病）——在2022年全球造成约130万人死亡。 2.4 高危人群与传播因素 耐药性对5岁以下儿童、65岁以上老人及免疫低下患者（如肿瘤、糖尿病患者）威胁巨大。全球每年约21.4万新生儿死亡与AMR相关，且多数发生在中低收入国家。耐药性还威胁手术、器官移植等术后抗生素预防效果，加剧治疗失败与死亡。 社会经济因素在AMR中发挥着至关重要的作用，其与抗菌素耐药性相关的死亡人数占总死亡人数的90%以上。中低等收入国家抗菌素耐药性的资源和监测设施不足，阻碍了有效抗菌干预 措施的开发。根据抗菌素耐药性基因的广泛分布情况，越南、印度和巴西可能是新型抗菌素耐药机制演化的潜在热点地区。全球化、人口流动、旅游业与气候变化都会影响耐药性的传播。 2.5 农业与环境 农业生产对抗生素耐药基因分布影响显著。抗生素在畜牧业中被广 泛用于疾病预防与治疗，其用量已超过全球人类用药总量。2017年占全球抗菌药物使用量的73%，预计2030增幅达67%。中国、巴西、印度、美国、澳大利亚是食用动物抗菌药物使用前五位国家，占全球总量的58%。食品生产中的抗生素使用会促进耐药性细菌及其耐药基因的蓄积，这些耐药基因可通过人畜共患病途径传播给人类，包括直接感染或通过定植于人体肠道间接传播，从而为耐药细菌向肠道共生菌进行水平基因转移提供了机会。 三、抗菌药物耐药机制 1928年青霉素发现后，1930–1960年共开发20个全新结构抗生素类别；1980年代后新药研发停滞，导致过度依赖现有药物。细菌耐药机制多样，几乎影响所有已知抗生素的疗效，包括：膜通透性降低、主动外排泵、酶修饰/降解抗生素、抗生素作用靶点改变以及生物膜形成等适应性机制。多数细菌在接触抗生素后0–6个月内即可产生耐药。 3.1 新一代与“最后防线”抗生素的耐药 2010年以来获批29种抗生素，多为碳青霉烯、氨基糖苷、大环内酯类改良物，易与旧药产生交叉耐药。常被视为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染最后防线的多粘菌素，目前由于受质粒介导的mcr基因的出现而面临威胁；替加环素——另一种用于治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的最后防线抗生素，也已受到 tet(X)基因的威胁。因此，亟需开发通过全新作用机制发挥作用的新型抗菌药物。 新型药物亮点： • Teixobactin泰斯巴汀：新型的脂质II结合型抗生素，广谱抗菌，尚未进入临床试验 • Zoliflodacin唑氟达星、Gepotidacin吉泊达星：全新拓扑异构酶II抑制剂，广谱，但也可能因作用靶点相同而与氟喹诺酮类药物产生交叉耐药性。 • Durlobactam (ETX2514)度洛巴坦：新型β-内酰胺酶抑制剂，与舒巴坦联合用于多重耐药鲍曼不动杆菌，对金属β-内酰胺酶无效 表1 主要抗生素类别、与耐药相关的基因和蛋白质及其作用的概要 图1 AMR机制示意图 展示细菌固有、适应性与获得性耐药机制： 1. 固有耐药：外排泵、膜通透性降低、染色体编码酶、靶点修饰 2. 适应性耐药：外排泵、孔蛋白减少、表观遗传改变、持久细胞的存在、生物被膜（可使细菌对抗生素耐药性提升10–1000倍） 3. 获得性耐药：水平基因转移（HGT）、基因突变 关键环节：膜组成改变影响通透性；能量依赖型外排泵泵出药物；酶修饰/降解抗生素；靶点修饰阻止结合。 四、缓解AMR的策略 4.1 感染防控、抗生素获取与抗菌药物管理 WHO全球行动计划提出五大支柱，全球178个国家已制定国家行动计划，但仅约25%有效执行。 感染防控：保障水、卫生、疫苗可及，每年可预防超33.7万例耐药相关死亡。疫苗直接预防感染、减少抗生素使用、阻断耐药株传播，疫苗耐药远少于抗生素耐药。 抗生素获取：推行WHO的“获取、监测、储备”框架主张，应允许普遍且价格可负担地获取窄谱且抗耐药风险较低的抗生素，将监测类抗生素用于治疗较严重的感染，而储备类抗生素则作为治疗严重多重耐药感染的最后手段。 抗菌管理：全球非处方抗生素售卖率高达63.4%，中低收入国家更突出。需加强医患教育、规范处方、强化社区和医院的抗菌药物管理或政策。 4.2 强化耐药性监测与诊断 WHO全球耐药监测系统（GLASS）覆盖127个司法管辖区，监测点从2017年729个增至2021年24803个，但在中低收入国家抗菌素耐药性监测数据仍不足、不同国家之间数据的异质性是现有抗菌素耐药性监测系统中一个广为人知的挑战。虽然全基因组测序（WGS）可高分辨率分型、预测药敏、追溯传播，但受限于基础设施。目前迫切需要低成本、快速的基因组技术在当地推广应用，以将基因组研究的益处转化为全球医疗体系的实际效益。 五、非抗生素类新兴抗菌疗法 WHO 2022年报告显示，临床在研抗菌药80种（传统46种、非传统34种），其中有28种（61%）针对世界卫生组织优先关注的病原体。 5.1 单克隆抗体 特异性高，保护宿主天然微生物群，并最大程度地降低产生交叉耐药性的选择压力。 Tosatoxumab：针对金黄色葡萄球菌α毒素的特异性抗体（AR-301）已完成，其与标准治疗抗生素联合使用的III期临床试验（NCT03816956），结果显示该药物可使65岁以上金黄色葡萄球菌呼吸机相关性肺炎患者的抗生素疗效提升一倍；而针对金黄色葡萄球菌生物膜的TRL1068抗体也已进入II期临床试验阶段（NCT04763759）。 Bezlotoxumab：一种靶向TcdB的人源单克隆抗体可将艰难梭菌再感染风险降低约40%，且在高风险人群中效果更为显著。治疗艰难梭菌感染和炎症性肠病的其他II期临床试验正在进行中（NCT05304715 和 NCT03829475）。 5.2 抗体-抗生素偶联物（AAC） 是将单克隆抗体与强效抗生素共价连接而成的先进药物，抗体-抗生素偶联物旨在选择性地结合特定抗原，并将抗生素直接递至感染部位抗体精准靶向病原体。小鼠模型可清除胞内MRSA，效果优于万古霉素。从原理上讲，利用高度特异性的抗体靶向病原体，可将广谱抗生素转变为针对特定病原体或特定部位的抗生素，最大限度地减少广谱抗生素的副作用，并降低对共生菌群的非特异性杀伤。 5.3 抗菌肽（AMP） 抗菌肽和抗生物膜肽是天然宿主防御肽的一个亚类，它们分子量较小（通常<50个氨基酸），带正电且具有两亲性。其强大而迅速的广谱抗菌活性（甚至对多重耐药的ESKAPE病原体也有效），抗菌肽在应对抗生素耐药性方面展现出巨大潜力，同时诱导耐药性的风险极低。一些抗生物膜肽对生物膜表现出优异的广谱活性（导致65%的感染）。它们的有利特性归因于对膜完整性、细胞壁生物合成、细胞质膜或多者联合的多靶点。已发现约20000种天然或合成的抗菌肽其中获得FDA批准的，包括杆菌肽和多粘菌素，是传统的抗菌肽类药物。抗菌肽的临床转化面临诸多挑战，包括易受蛋白酶降解、口服生物利用度低、成本高昂以及潜在毒性等问题。此外，截至目前，抗菌肽在II期或III期临床试验中尚未显示出优于传统抗生素的疗效。因此，抗菌肽更适宜用于局部给药，而非全身给药，例如用于治疗生物膜感染。 5.4 噬菌体疗法 噬菌体（噬菌体）是感染细菌的病毒，在生物圈中数量极其丰富。噬菌体只针对特定细菌，却不会干扰共生菌群，从而降低了交叉耐药的风险。噬菌体具有自我扩增的特性，可促进细菌裂解，且在缺乏目标细菌的情况下会自我限制。一些噬菌体含有多糖解聚酶，能够降解生物膜，有助于彻底清除细菌。此外，噬菌体还能与抗生素产生协同作用。研究显示，一项系统性综述强调了噬菌体在治疗由多重耐药ESKAPE病原体引起的肺炎、脓毒症、脑膜炎、伤口感染和角膜感染等疾病方面的潜力。95 在大多数（87%）研究中实现了细菌清除，且安全性良好（7%的副作用），耐受性也较好。停药后，副作用通常会自行消退。然而，噬菌体难以纯化，并可能引发免疫反应。其特异性也可能成为潜在的缺点，因为在治疗前应首先确定致病性感染因子。噬菌体耐药性是众所周知的，可能需要使用噬菌体混合制剂或组合即包含多种不同的噬菌体。基因改造的噬菌体还能提高疗效并降低抗性的产生。另一种进化解决方案是在实验室中预先适应目标细菌宿主后再用于治疗，从而实现对噬菌体训练效果。 5.5 基因治疗（CRISPR-Cas9） 细菌利用多种机制抵御噬菌体，其中包括CRISPR免疫系统。CRISPR的发现催生了多种新颖的基因技术，尤其是基于CRISPR-Cas9核酸酶系统的基因组编辑技术。102 重编程Cas9核酸酶可在细菌中引入不可逆的染色体损伤，从而导致细胞死亡。这一观察结果促使人们开发出序列特异性的抗微生物剂——Cas9核酸酶，使其能够选择性地杀死复杂群体中的某一或某些细菌物种。临床前研究显示，该技术可有效清除耐抗生素的高毒力金黄色葡萄球菌。该策略有望实现对耐药菌的精准清除，且不会破坏非目标微生物群。因此，凭借其成熟的抗菌特性， CRISPR -Cas9已成为小分子抗生素的理想替代方案。然而，仍需进一步优化递送方法、纯度、规模化生产及宿主适用范围，以推动基因疗法的广泛应用。另一种途径是纠正导致临床难治性感染（如囊性纤维化）的宿主遗传缺陷，这也为基因疗法提供了前景广阔的解决方案。 表2 新一代抗生素、抗体、噬菌体、抗菌肽、基因治疗最新临床试验摘要 图2 抗AMR新兴疗法作用机制 图3 非抗生素疗法优缺点总结 六、人工智能在应对AMR中的潜在作用 人工智能驱动技术的进步、计算能力和资源的增加，以及大数据（包括电子健康记录组学数据）的可用性，人工智能正逐渐成为应对传染病和解决抗菌素耐药性问题的强大工具，涵盖从抗生素敏感性测试、抗菌素耐药性监测、抗菌药物管理与诊断，到抗菌药物发现或开发等多个方面。人工智能能够通过计算机和机器处理或分析海量数据，既可通过手动特征工程（即机器学习），也可通过表征学习（如模拟人脑的深度神经网络，即深度学习），进而生成新信息（即生成式人工智能）。 1. 快速药敏：基于机器学习的纳米运动平台，可在2至4小时内快速开展无需培养的表型敏感性测试（通过测量细菌振动），且具有极高的准确性（90%至99%）。 2. 耐药监测：大数据+基因组，以实现快速的抗生素敏感性预测和耐药性监测。 3. 抗菌管理：可指导特定（窄谱）抗生素的使用，与临床医生开具的治疗方案相比，有效减少了二线抗生素的使用量（约70%）以及不恰当抗生素的使用量（约20%），从而促进了抗菌药物合理使用管理。 4. 影像诊断：针对多种感染性疾病的自动化、快速影像学医学诊断，例如结核病和感染性角膜炎。 5. 新药研发：得益于其快速进行大规模构效关系分析和预测的能力。一种基于遗传的人工智能算法被用于设计，算法已被用于快速挖掘整个蛋白质组（如人类蛋白质组），从而发现了数千种潜在的抗菌剂，其中许多在体内表现出显著的抗菌活性。这项工作证明，整个蛋白质组均可被用于发现新型抗生素。借助机器学习或深度学习的蛋白质组挖掘技术（如新型人工智能模型APEX），已应用于已灭绝生物的研究，开创了分子层面复活灭绝物种这一新兴领域。更新的计算模型能够处理多重输出，从而实现毒性、药理学和溶解度与活性的协同建模。 七、结论 抗菌药物耐药性（AMR）是全球公共卫生的重大威胁，与高发病率、高死亡率及住院时间延长密切相关。抗生素耐药性的出现及医疗成本的上升，是由多种因素共同导致的。这些因素包括抗生素的广泛使用、替代药物的匮乏、社会经济状况、医疗与农业实践模式、旅游业发展以及全球化进程。应对抗生素耐药性问题需要采取可持续且协作性的措施，具体包括：完善国内外抗生素使用政策与相关教育体系、加强监测系统建设、预防耐药性相关感染与传播，以及研发新技术和替代性抗菌疗法。推动协作性、可持续的研究工作，以有效缓解抗生素耐药性威胁，守护现代医学、全球健康及经济的未来，至关重要。 ♥ ♥ ♥ 原文信息 期刊：The Lancet Microbe 发表时间：2025年1月，第6卷第1期（Volume 6, Issue 1） 文章标题：Antimicrobial resistance: a concise update 第一作者：Charlotte S. Ho 通讯作者：Darren S. J. Ting 通讯作者单位：University of Birmingham, Institute of Microbiology and Infection, Birmingham, UK DOI：10.1016/j.lanmic.2024.07.010 END 翻译者简介： 丁文静 主管检验技师，就职于北京市海淀区中国人民解放军空军特色医学中心检验科，从事微生物检验工作近三年，2026年3月于北京大学人民医院检验科进修。 供稿：丁文静 审核：陈宏斌 宣传：冯景泓 张中慧 搭建检验与临床沟通平台 长按二维码关注