Tesidolumab

编译, 撰文 | 酶美 小假隐于野，大假隐于市。前有心肌干细胞，现有AD保护性突变。 一个以魔幻现实主义命名的故事 自 2023 年以来，一个以发现“能抵御阿尔茨海默病的罕见遗传变异”而闻名的国际研究团队，不断放出风声，暗示他们手里握着迄今最大的“战利品”。科学家们把它命名为Macondo，向加西亚·马尔克斯《百年孤独》中那座虚构的哥伦比亚小镇致敬——这位魔幻现实主义大师于 2014 年因阿尔茨海默病去世。这个突变是在小说家的妹妹身上发现的，它似乎让她在 90 多岁高龄仍未被这种病击倒，而她的名作家兄长及其他家族成员都未能幸免。据称，在一个携带致痴呆基因突变、普遍在 50 岁前发病的庞大哥伦比亚家族中，这一保护效应同样显著。 尚未发表的 Macondo 发现，将是这对已婚夫妇——哈佛医学院及麻省眼耳医院的眼科研究员 Joseph Arboleda-Velasquez，与波士顿大学及麻省总医院的神经心理学家 Yakeel Quiroz——及其合作者，在短短 7 年里发现的第三例抗阿尔茨海默病保护性变异：Christchurch，Reelin-COLBOS；Macondo。 两人都曾在哥伦比亚麦德林的安蒂奥基亚神经科学组（GNA）受训，该组织发掘了那批早发型阿尔茨海默病家族队列。他们此前发现的两例突变，是过去十年间被讨论最多的阿尔茨海默病发现之一。这项研究也为 Arboleda-Velasquez 和 Quiroz 带来了全球声誉、专业荣誉、专利，以及数千万美元的研究经费。 近日，Science的一项深度调查对"抗阿尔茨海默病"遗传变异提出了质疑MAGIC OR REALISM?。Science查阅了逾 1000 份文件——包括学术论文、专利、资助数据及多位关键研究者的往来通信——并采访了 20 多位阿尔茨海默病遗传学独立专家、GNA 内部人士与合作者。调查显示：该团队采用了一种可疑的方法来识别保护性突变，不当地改动患者数据以从 Christchurch 携带者中"榨取"耸人听闻的发现，且发表了多篇包含可疑或被复制图像的论文。 回溯：Lopera 与"paisa"突变-PSEN1-E280A 1984 年，当 Lopera 还是安蒂奥基亚大学的神经科住院医师时，他见到了数千名大多贫困、农村的、中年发病的神秘痴呆患者中的第一例。在随后数十年哥伦比亚饱受毒品贩卖与政治暴力摧残的岁月里，Lopera 及其团队冒着人身安全的风险，寻找这些患者并确定其病因。 受该病影响的家族成员、麦德林居民 Lady Soto 说，她的祖母、母亲、姨母和舅父都参与了 Lopera 及其同事的研究，捐献了血液、时间，甚至大脑用于尸检。作为回报，他们在重病时得到了食品、尿布和药品——以及一线希望。“他们为找到治愈之路付出了太多，”Soto 这样评价研究者们。 1995 年，Lopera 与国际合作者一起，帮助确认了这个家族患病的原因：PSEN1基因上的一种突变，它牵涉大多数早发型阿尔茨海默病病例。该突变促进β-淀粉样蛋白的过度生成——这种蛋白在脑中形成黏性斑块，被广泛视为阿尔茨海默病的"关键"。其晦涩的正式名称是E280A；GNA 以哥伦比亚安蒂奥基亚地区居民的昵称，将其命名为“paisa”【1】。 Lopera 及其同事探索了 paisa 型阿尔茨海默病的遗传学与自然史，构建了一个最终涵盖约 6000 名成员的庞大家谱，其中五分之一是突变携带者。团队在 2011 年报告：突变携带者通常在约 44 岁出现轻度认知障碍（明显的记忆疏漏尚未干扰日常生活），约 5 年后发展为痴呆（记忆丧失变得严重）。当时研究者希望，这类受早发病折磨的家族能揭示更常见的老年型阿尔茨海默病的遗传与生物学线索。Lopera 发现了世界上最大的早发型遗传家族。 PSEN1编码早老素-1（Presenlin-1），后者是γ-分泌酶的一个亚基，而γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶，负责产生Aβ。目前已报道的PSEN1突变超过300种，且PSEN1突变是早发型阿尔茨海默病最常见的病因。 “抗阿尔茨海默病”遗传变异的发现与争议 2013 年，Lopera 团队与 Banner 阿尔茨海默病研究所的科学家启动了一项他们寄望成为里程碑的临床试验。约 250 人接受了安慰剂或 crenezumab——一种靶向β-淀粉样蛋白的抗体药物（9 年后，该药物显示无任何益处。自 2021 年以来，更大规模的试验显示同类药物可减缓晚发型阿尔茨海默病患者的认知衰退，尽管疗效甚微，且其获美国 FDA 批准颇具争议。）。在试验招募过程中被发现对痴呆具有非凡抗性的 Aliria-Christchurch变异APOE R154S (R136S)携带者，为AD治疗提供了新的希望基点。 2019年，Nature Medicine发表了Lopera 团队的研究：一位哥伦比亚女性Aliria，遗传了“Paisa”突变-PSEN1E280A，但在该突变典型的发病年龄过后数十年，仍保持认知功能正常。“Paisa”突变，会导致Aβ过度产生，进而在患者40多岁时引发神经退行性变和认知能力下降。然而，这位女性在此后整整30年里依然思维敏锐。如今她已70多岁，虽存在短期记忆困难，但仍能独立生活。令人惊叹的是，淀粉样蛋白PET扫描显示，她的大脑中存在大量淀粉样斑块积聚，其数量远超那些已有认知障碍的年轻突变携带者。尽管存在如此多的淀粉样蛋白，她的tau蛋白病理却非常轻微，主要局限于内侧颞叶，且脑葡萄糖代谢几乎正常【2】。 在 Aliria 所催化的高关注度工作前沿，是 Lopera 的明星门生 Quiroz 和 Arboleda-Velasquez——这两位哥伦比亚出生的研究者于 2000 年代初移居美国，并与该团队保持紧密联系。Quiroz 与包括 Banner 负责人 Eric Reiman 在内的顶尖痴呆症科学家合作的脑成像与生物标志物研究，支撑了 GNA 在哥伦比亚的临床工作。在 GNA 临床医生将 Aliria 标记为"异类"后，Lopera 与 Quiroz 安排她前往波士顿进行高级脑成像。Arboleda-Velasquez 领导了对她基因组的探查，以确定其多活 25 年的可能原因：两份 Christchurch拷贝（纯合子）。 在上述2019年的原始研究中，还包括了4名携带一份Christchurch突变（杂合子）的Paisa突变携带者，其认知障碍发病年龄与未携带Christchurch突变的携带者相近。2020 年，西班牙科学家描述了两名兄弟姐妹，尽管各携带一份 Christchurch 且无已知早发基因，却仍在 53 岁和 66 岁罹患阿尔茨海默病。2023 年，英国研究者在数十名单拷贝者中未发现明确保护效应。Cochran等2023年发表在Alzheimer‘s & Dementia的研究中，纳入340名Paisa突变携带者（包括11名Christchurch杂合子）的研究也未发现Christchurch杂合子的保护效应【3】。 然而2024年，Quiroz 和 Arboleda-Velasquez在NEJM发表了一项针对1077名Paisa突变携带者（包括27名Christchurch杂合子）的研究。Christchurch突变携带者认知障碍的发病中位年龄为52岁（95%置信区间，51–58），而未携带Christchurch突变的携带者为47岁（95%置信区间，47–49）。其中两人的脑部影像显示，与未携带Christchurch突变的携带者相比，其通常受阿尔茨海默病影响的脑区代谢相对保留；其中一人的¹⁸F-flortaucipir PET影像还显示tau蛋白病理减少。此外，对同时携带Christchurch和Paisa突变的4名携带者的脑组织尸检发现，与仅携带Paisa突变的携带者相比，其血管淀粉样蛋白病理有所减少【4】。 对Christchurch杂合子是否具有AD保护效应是本次Science调查的重点内容。Science披露了当时争议的细节。在2023年夏天在阿姆斯特丹的科学会议上，Quiroz展示了 12 名携带单份 Christchurch 的 paisa 携带者数据，他们的症状比缺乏该变异者晚 4 至 7 年出现——相较于 Aliria 只是中等益处，却仍属深远。当 Cochran 看到报告时，他认出了许多来自自己论文所用 GNA 数据的患者病例，却震惊地发现其中数人的发病年龄被改动了，且如今暗示着一种益处。在一个病例中，Quiroz 团队报告患者症状比 Cochran 所分析数据中的发病晚 10 年。 当 Cochran 写信给 Quiroz 询问数据为何改变时，她回复说 GNA 数据库中许多病例"并未用我们如今所用的综合程序审查或研究过"，且部分包含不一致或错误。在 Cochran 提供给Science的一封邮件中，Quiroz 告诉他，团队重开了数百个 paisa 突变病例——不仅限于 Christchurch 携带者——并依赖临床医生的共识做出所有改动。"经仔细审查，我们现在有机会发现先前不明显的效应，"Quiroz 补充道。 Science以匿名形式获取了部分已故 Christchurch 杂合子的病例档案，并请第二位同样要求匿名的 GNA 临床医生审阅。对于那名轻度认知障碍年龄被调整 10 年（从 42 岁到 52 岁）的患者，该医生认为这一大幅修订毫无依据。档案记载："42 岁神经心理评估检出轻度认知障碍。"到 52 岁时，据档案记载，该患者已无法正确穿内裤，并被诊断为痴呆。而 Quiroz 的报告将痴呆诊断定在 57 岁。另一名患者据 Quiroz 称 49 岁现轻度认知障碍、51 岁痴呆；但该医生指出，其 51 岁时的病史显示痴呆可追溯得更早，且自 47 岁起即有轻度认知障碍。第三例中，痴呆发病年龄从 45 岁改为 50 岁——而临床叙述显示，该患者到 50 岁时已完全依赖照护者 2 年，记载“她必须被人穿衣、洗澡，甚至喂饭”。 2024 年 7 月，Cochran 致信 Arboleda-Velasquez，说明 Goate 与 Greicius 已加入他，计划向 NEJM 发送一封正式信函，质疑 Christchurch 杂合子具保护性的发现。在致期刊的信中，三位美国遗传学研究者将临床记录的调整描述为可能带有偏倚。他们指出，在所有据称被审查的病例中，仅有极小一部分被改动——除 Christchurch 携带者外。“除非且直到作者解释，为何 NEJM 论文中的 Christchurch 携带者比非携带者发病年龄被调整的概率高出 20 倍，”Greicius 说，“我只能认定这是造假（the books were cooked）。” NEJM于 2024 年 10 月发表了这封信，并附上由 Arboleda-Velasquez 与 Lopera 署名的回应，辩称新分析由"一个对其成员遗传状态不知情"的跨学科团队"系统获得"，确保无偏倚。 ApoE与阿尔茨海默病 在发现抗阿尔茨海默病ApoE3突变之前，ApoE确立了和AD的复杂的关系。 载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）负责将重要脂质运送至神经元。其中，N端结构域负责与受体结合，C端则负责脂质结合。该基因以三种多态性等位基因形式存在——E2、E3和E4，其在全球范围内的频率分别为8%、78%和14%。此外，还已知几种突变型。此外，例如所谓的Heidlbug、Pittsburgh和Christchurch突变。 早在1990年代，ApoE4被列为了AD风险基因。1999年，ApoE-Pittsburgh突变确立为晚发性AD的风险基因【5】。ApoE2携带者的AD风险则降低。 2010年代开始，系列研究建立了ApoE、小胶质细胞、神经炎症在AD病理中的关键地位，ApoE4，ApoE3ch保护突变的分子机制也得到了阐释。 2017年，Washington 大学, （St. Louis）的David Holtzman领导的一项大型研究合作项目正式在Nature发表。该论文详细描述了ApoE如何与tau蛋白相互作用，逐步加剧神经退行性疾病背后的致病级联反应，并且这种作用是独立于Aβ的。研究表明，ApoE远不止是迟发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，实际上可能在多种疾病中推动整个神经退行性过程。这项工作也提升了ApoE作为药物靶点的地位【6】。 2017年1月，Nature发表了由斯坦福大学医学院Ben Barres和Shane Liddelow领导的团队的论文。研究发现，IL-1α、TNF和C1q会促使静息状态的星形胶质细胞进入一种被称为A1的反应性状态。A1型星形胶质细胞会削弱突触功能，并杀死神经元和髓鞘生成细胞。作者们在多种损伤和疾病状态（包括阿尔茨海默病）中均发现了A1型星形胶质细胞，并认为它们在这些情况下是神经元死亡的根源。他们提出，只需阻断这三种小胶质细胞因子的分泌或作用，阻止星形胶质细胞进入A1状态，就有可能治疗这些疾病。视网膜、大脑和脊髓的急性损伤，甚至神经退行性疾病，更具治疗可行性【7】。 2017年，来自BWH、哈佛医学院的Oleg Butovsky团队在Immunity发表一项重要研究。研究发现有两种基因的变异可改变阿尔茨海默病风险——APOE和TREM2——它们协调小胶质细胞从稳态向疾病相关状态的转变。在小鼠模型中，小胶质细胞表现出类似神经退行性变的转录谱。退化的神经元触发这一转变，而APOE和TREM2则介导该过程。在小胶质细胞中阻断APOE可阻止这种转换【8】。 2019年，David Holtzman团队再次在JEM上发表论文。研究表明ApoE4在tau蛋白病变小鼠模型中会对神经元造成损伤，清除大脑中的这些小胶质细胞可以提前阻止这种神经退行性变。作者还发现，无论是否存在小胶质细胞，ApoE基因敲除小鼠也能免受tau蛋白毒性和神经退行性变的影响。这项工作表明，ApoE4与小胶质细胞之间的毒性联盟会加速tau蛋白病理进展【9】。 2023 年，加州大学旧金山分校神经科学家 Yadong Huang 与 Quiroz、Arboleda-Velasquez、Lopera、Reiman 等在Nature Neuroscience发表了研究表明：ApoE3-Christchurch突变能抵消 APOE4（已知增加阿尔茨海默病风险并加速 tau 扩散的基因型）的某些负面效应。他们改造小鼠与实验室培养的人神经元，使其携带两份经 Christchurch 突变修饰的 APOE4。动物与细胞显示出极小的 tau 堆积。研究者提出，Christchurch 减弱了 ApoE 与 tau 扩散关键的一类细胞表面蛋白的结合——这一效应或可由未来疗法复制【10】。本次Science调查中，专家认为这篇论文的数据没有问题。 也在2023年，David Holtzman团队在Cell发表了研究，证实了APOE3-Christchurch突变可在减少Aβ斑块沉积的同时，伴随着斑块周围tau的播种和扩散显著减少、小胶质细胞反应明显增强，对人tau（htau）原纤维的摄取和降解程度增加，而这一变化与APOE3ch和表面受体HSPG/LRP1的结合减少有关。这些发现揭示了APOE3ch对AD发挥保护作用的潜在分子机制【11】。（Cell | 揭秘首例遗传性阿尔茨海默病保护性突变——单基因突变如何延缓认知衰退30年？） 2024年，专注于神经系统相关治疗开发的Denali therapeutics公司Gilbert Di Paolo研究团队在Cell杂志发表了研究论文。该研究揭示抑制酯化APOE与LDLR的结合通过减少脂褐素沉积和促进溶酶体功能降低阿尔兹海默症风险或疾病进展，不仅强调APOE3-Christchurch和APOE2变体的保护机制，也为开发新的治疗策略提供思考（BioArt链接：Cell丨降低酯化APOE与LDLR的结合可以缓解阿尔兹海默症）。 David Holtzman团队也有多篇论文揭示了ApoE3ch-AD保护性突变的调控机制。在Science本次的论文审查中，Holtzman 实名发表了意见，他认为两份 Christchurch 或许确实能延缓阿尔茨海默病。但他说：“从当前人类数据，我不信服[Christchurch]杂合形式对任何类型阿尔茨海默病具保护性。”作为神经退行性疾病研究的重要团队，Holtzman于2026年在Cell发表了综述文章，系统总结了近五年来AD领域的重要突破，指出Aβ仍然是疾病发生的初始诱因，但Tau病理、APOE介导的脂质代谢异常、神经免疫失衡及脑血管功能障碍等共同构成了推动疾病进展的复杂病理网络。（BioArt链接：Cell珍藏版综述 | 阿尔茨海默症研究迎来新范式——从“清除Aβ”到重塑疾病网络） 第二个"抗阿尔茨海默病"遗传变异 2023年，Arboleda-Velasquez、Quiroz、Lopera 及其同事发表了又一例来自哥伦比亚的遗传"异类"：一名携带 paisa 突变的男性比预期晚得多——67 岁——才出现认知症状。他们将之归功于 RELN 基因上一处先前未知的突变单拷贝，该基因产生帮助维持神经元健康的蛋白 Reelin。这位E280A突变携带者中发现了H3447R Reelin-COLBOS变体，该携带者在预期症状出现20年后仍未患痴呆。与APOE Christchurch纯合子携带者类似，他的大脑中也存在高负荷的淀粉样蛋白，而神经原纤维缠结相对较少，尤其在内嗅皮层。与Christchurch携带者相比，Reelin变体携带者拥有更多的磷酸化tau蛋白，且小胶质细胞活化程度较低。Christchurch和Reelin两种变体的携带者，其皮质和海马神经元中的ApoE含量均低于其他在五六十岁时去世的E280A携带者。Reelin变体携带者的姐姐也同时携带E280A和Reelin变体，她同样表现出保护迹象，但由于存在共病，其病例的解读较为复杂【12】（BioArt报道：Nature Medicine | 一例天生AD抗性个体揭秘——终结AD的武器与淀粉样斑块无关？）。 研究还表明，Reelin COLBOS变体能增强Reelin-Dab1信号传导，并在tau蛋白病小鼠模型中显示出一定的保护效应。当P301L tau蛋白病小鼠与COLBOS敲入小鼠杂交后，雄性小鼠中典型的异常肢体抓握反应得到了部分改善，同时海马p-tau205水平也有所降低。 Reelin蛋白在神经发育中扮演着核心角色，在2000年代，Reelin最早被发现参与中枢神经系统（CNS）发育过程中的结构构建。缺乏 reelin 基因的“reeler”小鼠会出现一系列神经发育问题，包括皮层分层颠倒以及海马和小脑结构的异常。 2015年，Science Signaling发表了由达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的Joachim Herz团队的研究【13】，表明这种神经调节因子在老年动物中同样发挥着重要作用。培育出了在成年后大脑中缺乏reelin的小鼠。这些小鼠看起来一切正常——除非将它们与过度产生Aβ的小鼠品系进行杂交。在面临淀粉样蛋白毒性的情况下，reelin缺陷小鼠会出现加速的学习和记忆问题。该发现表明，reelin能够保护神经元免受AD病理学的损害。由于AD风险因素ApoE4会阻碍reelin信号传导，该研究也支持了这样一种观点，即ApoE4携带者的疾病风险和严重程度与reelin信号传导不良有关。 调查 Quiroz 和 Arboleda-Velasquez因为"抗阿尔茨海默病"遗传变异的发现，而声乐鹊起。Arboleda-Velasquez 与合作者为一家初创公司Epoch Biotech筹集了逾 150 万美元，以基于 Christchurch 和 Reelin-COLBOS 突变开发药物。在 2024 年的一篇Alzheimer's & Dementia论文中，他与合作者描述了一种实验性抗体7C11，旨在通过阻断ApoE与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的相互作用，来模拟APOE3 Christchurch（APOE3Ch）变异体的保护效应。在MAPT*P301S转基因小鼠模型中，7C11抗体减少了由重组ApoE诱导的视网膜tau病理，并在全身性给药后抑制了APOE4基因敲入小鼠大脑中的tau磷酸化【14】。 上个月在一次大型阿尔茨海默病会议上，Epoch 宣布：受 Christchurch 启发的抗体同样减少了猴子脑脊液中的 tau 与淀粉样蛋白。Arboleda-Velasquez 还描述了一种仍处于啮齿动物研究阶段的潜在疗法——通过鼻腔注射将截断版 Reelin 蛋白送入大脑。 对高危人群，威尔康奈尔的研究者正在开发另一种方法：用病毒将含 Christchurch 突变的 APOE 基因送入大脑。上个月，该团队从美国国立卫生研究院（NIH）获得初始 320 万美元，用于在一项纳入 15 名双拷贝高风险 APOE4 基因携带者的试验中测试该方法的安全性与可能益处。一家小型生物科技公司 Lexeo Therapeutics 也在研发基于 Christchurch 的基因疗法。 近年，Quiroz 与 Arboleda-Velasquez 已成为 GNA 的主要"筹款机器"。在 Aliria 发现发表前，这对夫妇已从 NIH 为阿尔茨海默病相关项目筹得近 1100 万美元，几乎全以 GNA 员工为合作者。在 Christchurch 与 Reelin-COLBOS 论文引发媒体热潮后，二人又从 NIH 和基金会募得近 1800 万美元。 Lopera 去世后，Quiroz 接替他，与 Banner 同事一道，成为一项重大新临床试验的共同首席研究者，旨在 paisa 突变携带者中测试抗淀粉样蛋白抗体 donanemab 及另一种药物。该试验迄今已获预计 7500 万美元 NIH 资金中的逾 2000 万美元。自 Aliria 发现发表以来，Banner 科学家已从 NIH 为 Christchurch 与 paisa 队列相关工作筹得逾 5800 万美元。 图像疑云 鉴于对NEJM 论文的疑虑，Science 请三位顶尖图像分析师协助评估支撑保护性突变主张的其他工作的可靠性：范德比尔特大学神经学家兼神经科学家 Matthew Schrag；非科学家 Kevin Patrick（已识别数千处图像问题，导致多次撤稿）；以及微生物学家 Elisabeth Bik（图像错误与不端行为专家）。三人均无偿工作。 他们评估了 12 篇由 Arboleda-Velasquez、Quiroz、Lopera 或亲密合作者监督、且含可审阅图像数据的、关于 Christchurch 或 Reelin-COLBOS 的论文。在其中三篇中，专家发现了支撑实验假说的图像存在明显复制或异常。这三篇备受争议的论文描述了 Reelin-COLBOS 对人及基因改造小鼠大脑的益处，以及 Christchurch 对脑类器官（模拟部分脑功能的实验室结构）和支撑神经元的胶质细胞的益处。 这 12 篇论文中，包含 Epoch Biotech 列为"基础性"的 5 篇含可审阅图像的论文。其中两篇被发现存在明显图像问题。（Epoch 也将备受争议的 NEJM 研究——描述单份 Christchurch 的可能益处——及其对 Cochran 等人关切的答辩信，列为基础性文献。） 此外，一篇由其他科学家领衔、Arboleda-Velasquez 参与的 Christchurch 论文中也出现了图像异常。GNA 科学家撰写的另外七篇相关论文也显示出明显的图像复用或改动。 加州大学伯克利分校分子与细胞生物学家、前PNAS主编、诺贝尔奖得主 Randy Schekman 称这些异常"相当明显"，并表示它们令人怀疑研究者的判断。WashU 神经学家 David Holtzman、Tanzi 及其他阿尔茨海默病研究者一致认为，许多被标记的图像看似高度成问题。 第三个“抗阿尔茨海默病”遗传变异——马孔多 Arboleda-Velasquez 最近开始在社交媒体上吊足胃口，预告 Macondo 突变的揭晓。Macondo 发生在睫状神经营养因子基因（CNTF）上，已知其影响脑细胞的健康与存活。若 CNTF-Macondo 真如 Arboleda-Velasquez 及其同事在今年初一份草稿手稿中所称、并向《Science》记者详述的那样，能帮助抵御早发与晚发型阿尔茨海默病，那将是 GNA 最具革命性的贡献。 但曾分析许多 paisa 突变携带者脑组织的 Sepulveda-Falla 近期提出重大关切：少数携带 Macondo 者在极宽的年龄范围（30 岁末至 70 岁初）发展出痴呆，且拥有许多其他可能相关的突变。这些发现令他得出结论：Macondo 本身并非可靠屏障——即便它有保护作用。Sepulveda-Falla 从论文中撤名，并向 Arboleda-Velasquez 说明了其担忧。他说后者回应称不会改变结论。因对草稿质量失望，Kosik 也撤下了作者身份。 作为 Lopera 的弟子、与 GNA 保持联系并深信其科学重要性的 Sepulveda-Falla，称这段经历很痛苦。这促使他重新审视早先的 Christchurch 与 Reelin-COLBOS 论文，包括他本人参与撰写的那些。其中一些在本调查准备的档案中被质疑，例如他任资深作者的首篇 Reelin-COLBOS 论文。 Sepulveda-Falla 还系统复查了 5 名 paisa "异类"病例的脑组织，及他手中的约 90 份其他样本。他发现一些受保护个体与 Aliria 共享突变——但不是 Christchurch。在最近一份重新分析 Reelin-COLBOS 发现的预印本中，他的研究表明通过GAEC和通路富集分析提示，其他突变增强了RELN-COLBOS在该男性患者少突胶质细胞中的作用，从而解释了他与他的姐姐（同为RELN-COLBOS携带者但无明显ADAD保护效应）之间的表型差异。该发现说明PSEN1 E280A表型的极端偏离更可能归因于寡基因效应，包括涉及整合素/粘着斑通路等单一分子通路的基因（如ITGA2）同时发生突变，这些突变可作为阿尔茨海默病（AD）的潜在疾病修饰因子。他相信这一结论同样适用于 Christchurch。该预印本指出，Christchurch 与 Reelin-COLBOS 的"异类"各自还携带数百种其他罕见突变，可能发挥了保护作用【15】。 阿尔茨海默病专家日益认识到多基因效应在早发型疾病中的重要性。他们指出，这是一个比单一基因"启示"更复杂、更缓慢的发现过程——后者曾迷住了资助者、媒体和科研界的大部。尽管这些变异组合有朝一日也可能指向疗法，但它们对期盼治愈的哥伦比亚研究参与者及其亲人而言，并不具备同样的即时承诺。 原文链接：https://www.science.org/content/article/science-investigation-casts-doubt-genes-hailed-warding-alzheimer-s-disease 制版人：十一 参考文献 1. Lemere, C. A., Lopera, F., Kosik, K. S., Lendon, C. L., Ossa, J., Saido, T. C., Yamaguchi, H., Ruiz, A., Martinez, A., Madrigal, L., Hincapie, L., Arango L., J. C., Anthony, D. C., Koo, E. H., Goate, A. M., Selkoe, D. J., & Arango V., J. C. The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology. Nature Medicine, 1996,2(10), 1146–1150.  2. Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine.25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3 3. Cochran JN, Acosta-Uribe J, Esposito BT, et al. Genetic associations with age at dementia onset in the PSEN1 E280A Colombian kindred. Alzheimers Dement. 2023;1-13 4. 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