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北京市中伦律师事务所 关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的 补充法律意见书（四） 二〇二五年十二月 北京市中伦律师事务所 关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的 补充法律意见书（四） 致：海思科医药集团股份有限公司 北京市中伦律师事务所（简称“本所”）作为海思科医药集团股份有限公司（简称“公司”“发行人”或“海思科”）申请向特定对象发行人民币普通股（A股）股票（简称“本次发行”）相关事宜聘请的专项法律顾问，现为发行人申请本次发行出具法律意见书。 就本次发行事宜，本所已向公司出具《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的法律意见书》（简称“《原法律意见书》”）、《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的律师工作报告》（简称“《律师工作报告》”）、《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的补充法律意见书》（简称“《补充法律意见书》”）、《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的补充法律意见书（二）》（简称“《补充法律意见书（二）》”）、《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司 2025 年度向特定对象发行 A 股股票的补充法律意见书（三）》（简称“《补充法律意见书（三）》”）。 根据深圳证券交易所上市审核中心于 2025 年 7 月 23 日所出具的《关于海思 科医药集团股份有限公司申请向特定对象发行股票的审核问询函》（审核函 〔2025〕120027 号），现就更新 2025 年 7 月 1 日至 2025 年 9 月 30 日期间发行 人相关情况出具《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司2025年度向特定对象发行 A 股股票的补充法律意见书（四）》（以下简称“本法律意见书”）。 本法律意见书所称“报告期”指“自 2022 年 1 月 1 日至 2025 年 6 月 30 日”。 本法律意见书中所使用的术语、名称、缩略语，除特别说明者外，与本所出具的《原法律意见书》《律师工作报告》中的含义相同。 发行人已向本所作出保证：发行人已向本所提供了本所认为出具本法律意见书所必需的真实的原始材料、副本材料或复制件，公司向本所提供的文件并无遗漏，所有文件上的签名、印章均是真实的，所有副本材料或复制件均与原件一致。 对出具本法律意见书至关重要而又无法得到独立证据支持的事实，本所依赖有关政府主管部门或其他有关单位出具的证明文件，出具法律意见。 本所律师依据我国现行有效的或发行人行为、有关事实发生或存在时适用的法律、行政法规、规章和规范性文件，并基于本所律师对该等规定的理解而发表法律意见。本所仅就与本次发行有关中国境内法律问题发表法律意见，本所和经办律师并不具备对有关会计、验资和审计、资产评估、投资决策等专业事项和境外法律事项发表专业意见的适当资格，本法律意见书中涉及会计审计、资产评估、投资决策、境外法律事项等内容时，均为严格按有关机构出具的专业文件和发行人的说明予以引述。 本所和经办律师根据《证券法》《律师事务所从事证券法律业务管理办法》以及《律师事务所证券法律业务执业规则（试行）》等规定和本所法律意见书出具日以前已经发生或存在的事实，严格履行了法定职责，遵循了勤勉尽责和诚实信用原则，进行了充分的核查验证，保证本法律意见书认定的事实真实、准确、完整，发表的结论性意见合法、准确，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并愿意承担相应的法律责任。 本法律意见书仅供发行人为本次发行之目的使用，未经本所的书面同意，不得用作任何其他目的或用途。 本所律师现出具法律意见如下： 问题一：报告期各期，公司营业收入分别为 301,529.43 万元、335,507.01 万 元、372,134.92 万元和 89,201.30 万元，其中肠外营养系产品收入持续下滑，麻醉产品收入持续增加，肿瘤止吐产品、合作产品收入于 2023 年下滑；公司毛利率分别为 69.85%、71.24%、71.62%及 70.38%。报告期各期，公司扣非归母净 利润分别为 11,182.24 万元、24,212.13 万元、13,219.68 万元和 5,033.99 万元，非 经常性损益主要为计入当期损益的政府补助，分别为 2,014.02 万元、7,801.41 万 元、19,620.15 万元和 246.33 万元。2022 年公司向第五大客户销售金额为 9,433.96 万元，主要系发行人与其签订了《专利实施许可协议及相关协议之解除协议》，收到技术转让款。 报告期内，公司应收账款账面价值分别为 72,759.12 万元、79,923.66 万元、 83,801.59 万元和 89,606.34 万元，应收账款周转率分别为 4.84、4.39、4.55 和 4.12， 低于同行业可比公司平均水平 5.78、5.50、7.57 和 9.93。报告期内，发行人 1年以上预付账款主要系预付浙江瑞博制药有限公司的环泊酚注射液海外临床试验 CDMO 服务以及部分医院的临床试验费用，均依照合同要求付款，由于期末尚未到达验收时点，故形成预付账款。报告期各期末，公司存货账面价值分别为 34,599.99 万元、28,129.03 万元、27,160.79 万元和 31,720.26 万元，存货跌价准 备分别为 901.26 万元、752.91 万元、639.35 万元和 667.83 万元；2023 年公司采 购外包袋金额从 1,543.40 万元下降到 653.09 万元，下降幅度较大。报告期末，发行人固定资产账面价值为 85,645.85 万元。报告期各期，发行人已商业化销售的主要产品剂型为大容量注射剂（软袋、瓶装）、小容量注射剂、冻干粉针剂和片剂，其中大容量注射剂产品的产能利用率均低于 55%，小容量注射剂和片剂的产能利用率均低于 30%。 报告期各期，发行人研发投入分别为 96,085.54 万元、87,542.69 万元、 100,094.35 万元和 19,381.55 万元，资本化研发支出占研发投入的比例分别为53.39%、40.98%、37.65%和 26.14%，高于同行业可比公司平均水平。其中， 公司的试验费主要系公司开展临床前和临床研究时支付外部服务机构的相关试验费用。报告期内，公司研发费用所涉主要研发项目存在终止项目的情况。 报告期各期，发行人投资性房地产余额分别为 20,316.02 万元、25,091.82 万 元、30,757.32 万元和 31,810.02 万元，主要系公司自持的成都海思科广场物业。 2023 年、2024 年，发行人现金分红金额分别为 22,282.36 万元和 46,392.50 万元， 占合并报表中归属于上市公司股东的净利润的比例分别为 75.50%和 117.31%。 王俊民、范秀莲、郑伟三方于 2009 年签署一致行动协议，并于 2025 年 3 月解除 一致行动关系，三人实际可支配的表决权占公司当前总股本的比例合计为73.27%，此后王俊民为公司的控股股东、实际控制人，实际可支配的表决权占公司当前总股本的比例 40.11%。报告期内，发行人存在 1 起消防相关行政处罚。 最近一期末，发行人其他应收款账面价值为 3,685.49 万元，其他流动资产账面价值为 1,845.01 万元，其他非流动资产账面价值为 15,712.03 万元，长期股权投资账面价值 9,424.92 万元，其他权益工具投资账面价值为 4,158.31；公司对参股公司海保人寿保险股份有限公司的认缴金额尚未实缴完毕，该投资被认定为财务性投资。 请发行人：（1）结合报告期内各产品所处行业发展情况、市场供需情况、单价、销量以及分产品产能利用率情况等，分产品说明发行人收入变动的原因及合理性；2023 年、2024 年政府补助大幅增加的原因，结合费用支出等情况，说明扣非归母净利润和营业收入变动趋势不一致的原因；结合国家医保谈判政策、集中带量采购政策对相关药品价格的具体影响情况，说明公司毛利率波动的合理性，后续是否存在经营业绩下滑的风险。（2）区分专利技术收入、原料药收入及市场服务收入，说明履约义务完成时点等会计政策具体情况，报告期内相关收入确认是否符合《企业会计准则》的相关规定，是否符合行业惯例。（3）说明报告期内应收账款周转率持续低于同行业可比公司平均水平的原因及合理性；结合公司业务模式、历史坏账、期后回款、账龄、坏账准备计提政策及比例、与同行业可比公司的对比情况等，说明各期末应收账款坏账准备计提是否充分。（4）结合报告期内研发服务费结算方式、具体合同条款及实际执行情况，说明报告期内1 年以上预付账款形成依据及合理性，发行人与报告期内预付账款对应的主体是 否存在关联关系或可能造成利益倾斜的其他关系。（5）结合存货结构、库龄、相关产品保质期限、是否存在退换货或质量不合格产品、期后结转情况、跌价准备实际计提及转回情况等，说明存货跌价准备计提是否充分，与同行业可比公司是否存在较大差异；结合外包装与相关收入的对应关系，说明 2023 年外包袋采购金额降幅较大的原因及合理性。（6）结合报告期内发行人产能利用率、相关机器设备的使用和闲置情况等，说明固定资产减值计提是否充分，是否符合行业惯例。（7）结合研发投入资本化的金额和比例、资本化条件的判断和选取、以及试验费等主要投入会计处理是否与同行业可比公司同类或相似业务存在差异等，说明研发投入资本化率高于同行业可比公司的原因及合理性，并结合研发费用终止的原因及已投入金额，说明研发相关内控管理是否有效执行；前述会计处理是否符合《企业会计准则》的有关规定。（8）成都海思科广场与公司实际生产经营是否匹配，自用和出租面积占比，是否全部用于出租。（9）请结合公司 2023年和 2024 年进行大额分红，且 2024 年分红金额高于归属于上市公司股东的净利润，原实际控制人合计持股比例较高等情况，说明高额分红后又实施再融资募资的必要性，是否损害中小投资者合法权益。（10）结合报告期内行政处罚情况及相关法律法规的具体规定，说明发行人最近三年是否存在严重损害投资者合法权益或社会公众利益的重大违法行为，是否符合《注册办法》第十一条及《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定。（11）列示可能涉及财务性投资的相关会计科目明细，包括账面价值、具体内容、是否属于财务性投资、占最近一期末归母净资产比例等；结合最近一期期末对外股权投资情况，包括公司名称、账面价值、持股比例、认缴金额、实缴金额、投资时间、主营业务、是否属于财务性投资、与公司产业链合作具体情况、后续处置计划等，说明公司最近一期末是否存在持有较大的财务性投资（包括类金融业务）的情形；自本次发行相关董事会前六个月至今，公司已实施或拟实施的财务性投资的具体情况，说明是否涉及募集资金扣减情形。 请发行人补充披露上述事项相关风险。 请保荐人和会计师核查并发表明确意见，请发行人律师核查（10）并发表明确意见。 答： 一、结合报告期内行政处罚情况及相关法律法规的具体规定，说明发行人最近三年是否存在严重损害投资者合法权益或社会公众利益的重大违法行为，是否符合《注册办法》第十一条及《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定。 报告期内，发行人及其子公司受到的行政处罚情况如下： 2023 年 2 月 24 日，发行人子公司眉山海思科收到眉山市东坡区消防救援大 队出具的《行政处罚决定书》，因眉山海思科两处疏散指示标志和六处常闭式防火门未保持完好有效，违反了《中华人民共和国消防法》第十六条第一款第二项之规定，因此根据《中华人民共和国消防法》第六十条第一款第一项之规定，对眉山海思科处以人民币 9,600 元罚款。 根据《中华人民共和国消防法》第六十条第一款第一项之规定，“生产、储存、经营易燃易爆危险品的场所与居住场所设置在同一建筑物内，或者未与居住场所保持安全距离的，责令停产停业，并处五千元以上五万元以下罚款。”根据《四川省重大行政处罚行政强制备案规定》（川办发〔2014〕3 号），重大行政处罚是指行政机关作出的下列行政处罚决定：（一）对公民处以 5,000 元以上、对法人或者其他组织处以 50,000 元以上的罚款，或者没收同等数额以上的违法所得、非法财物；（二）责令停产停业 1 个月以上；（三）吊销经营性许可证或者执照；（四）国家规定的其他重大行政处罚决定。 该项规定罚款幅度为 5,000 元至 50,000 元，本次罚款金额为 9,600 元，罚款 金额较小，处罚机关也未认定该违法行为属于情节严重的情形。 眉山海思科已按要求缴纳罚款，并进行了相应规范整改，相关行政处罚均已履行完毕。根据眉山市东坡区消防救援大队出具的《关于回复〈海思科制药(眉山)有限公司相关证明材料〉意见的函》，眉山海思科已完成整改，无消防违法记录。 根据《注册办法》第十一条规定：“上市公司存在下列情形之一的，不得向特定对象发行股票：……（六）最近三年存在严重损害投资者合法权益或者社会公共利益的重大违法行为。”根据《证券期货法律适用意见第 18 号》第二条第（一） 款第 2 项规定：“有以下情形之一且中介机构出具明确核查结论的，可以不认定为重大违法行为：（1）违法行为轻微、罚款金额较小；（2）相关处罚依据未认定该行为属于情节严重的情形；（3）有权机关证明该行为不属于重大违法行为。违法行为导致严重环境污染、重大人员伤亡或者社会影响恶劣等的除外”。 上述行政处罚依据未认定该行为属于情节严重的情形，相关违法行为不存在导致严重环境污染、重大人员伤亡或者社会影响恶劣的情形，眉山海思科已按要求缴纳罚款，并进行了相应规范整改，相关行政处罚均已履行完毕。 综上所述，报告期内，发行人子公司眉山海思科行政处罚涉及的违法行为不构成严重损害投资者合法权益或社会公众利益的重大违法行为，符合《注册办法》第十一条、《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定。 二、核查过程及意见 （一）本所的核查过程： 1． 查阅了发行人提供的营业外支出明细、报告期内各年度报告、审计报告、公司公告等； 2. 查阅了行政处罚决定书、通知书和罚款缴纳凭证等相关材料以及发行人出具的说明函； 3. 获取发行人及其子公司相关主管部门出具的合法合规证明报告或信用报告； 4. 登录发行人及子公司所在地相关主管部门官网、国家企业信用信息公示系统等进行网络检索。 （二）本所核查意见： 报告期内，发行人子公司眉山海思科行政处罚涉及的违法行为不构成严重损害投资者合法权益或社会公众利益的重大违法行为，符合《注册办法》第十一条、《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定。 问题二：最近一期末，发行人货币资金余额为 129,814.58 万元，资产负债率为 40.59%。发行人本次向特定对象发行股票不超过 136,525.67 万元，96,525.67 万元拟投入“新药研发项目”，40,000.00 万元拟用于补充流动资金，补流比例约为 36% ，公司认为符合“轻资产、高研发投入”特点。新药研发项目涉及HSK31679、HSK31858、环泊酚美国、HSK39297、HSK21542 和 HL231 共六款具体产品管线，围绕上述六款产品开展一系列后期临床试验及为完成产品申报注册进行的非临床研究，项目实施后预计环泊酚美国提交药品上市许可申请并于获批后进入商业化阶段，其他产品完成 II 期或 III 期临床试验。 本次募投产品均已进入临床研发阶段，不涉及新产品和新管线研发。相关募集资金投资金额主要由临床试验支出（临床中心、临床试验服务供应商、临床试验人员薪酬等）、非临床支出（CMC、毒理、药代等）构成。本次“新药研发项目”中 87,736.57 万元为资本性支出。 2025 年 1 月，公司将前次募投项目“盐酸乙酰左卡尼汀片的中国上市后再 评价项目”节余募集资金 1,641.52 万元用于永久补充流动资金；“长效口服降血糖新药 HSK-7653 的中国Ⅲ期临床研究及上市注册项目”中部分节余募集资金5,301.75 万元用于“新型外周神经痛治疗药物 HSK16149 胶囊的中国Ⅲ期临床研究及上市注册项目”（新增适应症“中枢神经病理性疼痛”），剩余 17,693.10 万元节余募集资金暂未确定用途。 请发行人补充说明：（1）列表说明本次募投产品的药品名称、药品适应症、起始物料、主要销售对象等；结合研发投入的主要内容、技术可行性、人员资源储备、研发预算及时间安排、目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果、公司已有技术储备与拟研发项目的差异、市场中在研同类药品的研发进展情况等，说明本次募投项目实施的可行性、预期取得批文时间等，是否存在较大的研发失败风险，是否符合募集资金主要投向主业的要求；结合环泊酚在美国实现上市许可需履行的后续审批程序及预计取得时间，获批后的运营计划及是否受相关关税政策调整的影响，说明项目实施是否存在重大不确定性。（2）结合发行人货币资金、资产负债率、营运资金需求、带息债务及还款安排、银行授信等，说明本次发行融资、补充流动资金的必要性和规模合理性。（3）请补充说明最近一年末的实物资产占比情况，是否符合“轻资产”相关标准；相关资本化支出划分是否与公司报告期内政策以及同行业可比公司一致，是否符合项目实际情况 以及符合《企业会计准则》的相关规定，并结合发行人相关具体情况、各项目非资本性支出的具体构成说明本次补充流动资金占比是否符合《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定，超过部分是否原则上用于主营业务相关的研发投入。（4）结合将前次募集资金永久补充流动资金情况、尚未使用的闲置募集资金的后续用途，说明前募说明本次补充流动资金占比是否符合《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定。（5）公司是否已取得开展本次募投项目开展所需的相关资质、认证、许可及备案，若否，取得相关注册批件等是否存在重大不确定性，前述情况是否可能对本次发行构成实质性障碍。（6）结合本次募集资金投资项目明细，说明本次募集资金投入是否包含董事会前投入的资金，是否符合《监管规则适用指引——发行类第 7 号》7-4 的相关规定。 请发行人补充披露（1）（5）相关风险。 请保荐人核查并发表明确意见，请会计师核查（2）-（4）、（6）并发表明确意见，请发行人律师核查（1）（5）并发表明确意见。请保荐人和会计师对（3）中本次补充流动资金占比是否符合《证券期货法律适用意见第 18 号》的相关规定出具专项核查报告。 答： 一、列表说明本次募投产品的药品名称、药品适应症、起始物料、主要销售对象等；结合研发投入的主要内容、技术可行性、人员资源储备、研发预算及时间安排、目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果、公司已有技术储备与拟研发项目的差异、市场中在研同类药品的研发进展情况等，说明本次募投项目实施的可行性、预期取得批文时间等，是否存在较大的研发失败风险，是否符合募集资金主要投向主业的要求；结合环泊酚在美国实现上市许可需履行的后续审批程序及预计取得时间，获批后的运营计划及是否受相关关税政策调整的影响，说明项目实施是否存在重大不确定性。 （一）列表说明本次募投产品的药品名称、药品适应症、起始物料、主要销售对象等 本次募投项目中，新药研发项目涉及 HSK31679、HSK31858、环泊酚美国、HSK39297、HSK21542 和 HL231 共六款具体产品管线，其药品名称、药品适应症、起始物料、主要销售对象情况具体如下表所示： 管线代号 HSK31679 HSK31858 环泊酚美国 HSK39297 HSK21542 HL231 药品 通用名 尚未确定 尚未确定 环泊酚注射液 尚未确定 安瑞克芬注射液 马来酸茚达特罗格 名称 隆溴铵吸入溶液 商品名注1 尚未确定 尚未确定 思舒宁 尚未确定 思舒静 舒博生 非囊性纤维化支气 IgA 肾病； 代谢相关脂肪性肝 管扩张； 骨科镇痛； 适应症注2 炎注4 全身麻醉诱导 阵发性睡眠性血红 慢性阻塞性肺疾病 慢性气道炎症性疾 蛋白尿症 术后恶心呕吐 病气道黏液高分泌 3-甲基-5-(4,4,5,5-四 1-甲基-3-吡咯烷醇、 （2-氰基乙酰基）氨 甲基-1,3,2-二氧硼戊 12-异丙基-6-(1-甲基 4-（（2S，4R）-4-环 D-亮氨酸甲酯盐酸 起始物料注3 丙基哌啶-2-基）苄腈 盐、Boc-D-苯丙氨酸 (R)-8-( 苯 甲 氧 基甲酸乙酯等 环-2-基)-1,3-苯并恶 烯丙基)苯酚等 等 等 基)-5-(2-溴-1- 羟乙 唑-2(3H)-酮等 基)喹啉-2(1H)-酮等 主要销售对象 大型医药流通配送经销商 注 1：通用名及商品名以上市获批后药品说明书为准，临床阶段产品商品名及通用名尚未确定；HL231 通用名尚未经药典委核准，需要待 NDA 审评 确认，商品名舒博生为公司暂定商品名； 注 2：为临床试验过程中确定的适应症，具体适应症名称以上市获批后药品说明书为准； 注 3：药品生产过程中的主要原材料； 注 4：原称非酒精性脂肪性肝炎（NASH），更名为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。 （二）结合研发投入的主要内容、技术可行性、人员资源储备、研发预算及时间安排、目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果、公司已有技术储备与拟研发项目的差异、市场中在研同类药品的研发进展情况等，说明本次募投项目实施的可行性、预期取得批文时间等，是否存在较大的研发失败风险，是否符合募集资金主要投向主业的要求； 1. 募投项目研发投入的主要内容、技术可行性、人员资源储备、研发预算及时间安排、目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果、公司已有技术储备与拟研发项目的差异、市场中在研同类药品的研发进展情况 （1）募投项目研发投入的主要内容 为满足市场不断增长的需求，推动公司创新药物的研发进程，巩固并进一步提高公司的核心竞争力，针对存在广阔未满足临床用药需求的特色专科领域，公司拟使用募集资金用于创新药物的研究与开发，包括 HSK31679（代谢相关脂肪性肝炎）、HSK31858（呼吸系统疾病）、环泊酚（全身麻醉）、HSK39297（阵发性睡眠性血红蛋白尿症、原发性 IgA 肾病）、HSK21542（骨科镇痛、术后恶心呕吐）和 HL231（呼吸系统疾病）等药物的后续境内外临床研究、非临床研究、CMC 研究及上市注册。 新药研发项目中研发投入的主要内容具体如下表所示： 当前所属 拟使用募集 管线代号 适应症 临床阶段 资金推进的 研发投入的主要内容 临床阶段 II 期临床 临床试验、非临床研究（包括毒 代谢相关脂肪 理、药代研究）、CMC 研究 HSK31679 性肝炎 II 期临床 III 期临床 临床试验、非临床研究（包括毒 理、药代研究）、CMC 研究 非囊性纤维化 III 期临床 III 期临床 临床试验、非临床研究（包括毒 支气管扩张 理、药代研究）、CMC 研究 HSK31858 慢性气道炎症 II 期临床 II 期临床 临床试验、非临床研究（包括毒 当前所属 拟使用募集 管线代号 适应症 临床阶段 资金推进的 研发投入的主要内容 临床阶段 性疾病气道黏 理、药代研究）、CMC 研究 液高分泌 III 期临床 临床试验、非临床研究（包括毒 理、药代研究）、CMC 研究 上市注册及 FDA 注册审评支出、非临床研究 HSK3486 全身麻醉诱导 III 期临床 IV 期 （包括幼龄动物研究）、CMC 研 究 临床试验、非临床研究（包括 II 期临床 CMC 研究、毒理研究、药理研 究）、CMC 研究 IgA 肾病 II 期临床 临床试验、非临床研究（包括 HSK39297 III 期临床 CMC 研究、毒理研究、药理研 究）、CMC 研究 阵发性睡眠性 临床试验、非临床研究（包括 血红蛋白尿症 III 期临床 III 期临床 CMC 研究、毒理研究、药理研 究）、CMC 研究 II 期临床 临床试验 骨科镇痛 III 期临床 HSK21542 III 期临床 临床试验 术后恶心呕吐 II 期临床 III 期临床 临床试验 完成 HL231 慢性阻塞性肺 III 期临床 III 期临床 临床试验、CMC 研究 疾病 注：当前所属临床阶段截至 2025 年 8 月 23 日，即公司半年度报告公告日 （2）技术可行性 1）公司在小分子药物研发领域技术储备丰富，覆盖了新药研发全流程 公司是一家集新药研发、生产制造、推广营销业务于一体的多元化、专业化医药集团，拥有覆盖麻醉、肠外营养、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管、呼吸系统等多个细分领域的产品布局，现有 40 余个品种，多为国内首家或独家仿制。近年来，公司凭借在小分子药物开发的丰富经验，从仿制药向创新药成功 转型，截至 2025 年 9 月 30 日，公司的商业化产品及进入临床阶段的 1 类新药共 有 18 个，涵盖麻醉、镇痛、肿瘤、代谢、呼吸系统、自身免疫系统等多个领域。 在专利方面，截至 2025 年 9 月 30 日，发行人及其控股子公司共拥有和使用 152 项境内专利和 179 项境外专利，为在研管线提供了坚实的知识产权保护，支撑产品从研发到商业化的全流程推进。 在新药研发技术平台方面，公司在小分子研发领域建立了全方面研发技术平台，公司通过化合物筛选平台、新药评价平台、血脑屏障穿透技术平台、多肽类药物技术平台、靶向蛋白降解药物技术平台，得以发现并筛选相关靶点的新的候选化合物，找出最佳候选药物；通过分析测试研究平台、晶型盐型筛选平台、工艺化学研究平台、制剂技术突破和难溶性制剂平台等，公司得以对候选药物的理化性质、结构表征进行分析，并对药物的生产工艺进行开发。同时，公司还初步搭建了 CADD/AIDD（计算机辅助药物设计/人工智能药物发现）平台，以支持多个临床前项目的研发，并应用分子对接、分子动力学、结构生物学等技术对各创新药物的分子作用机制进行深入研究。 在临床试验推进方面，经过临床团队近十年的发展，公司已打造出一支 300余人的临床团队，构建了贯穿于临床药物开发全流程的核心技术体系，涵盖运营部、药理部、医学部、药物警戒部、数统部和协调部等所有临床研究相关部门，能满足项目自营、高效推进的需求。公司凭借涵盖临床药物开发全流程的自有临床运营团队，一方面可长期深耕企业核心治疗领域，形成差异化技术壁垒，并根据项目优先级动态调整资源，降低临床运营的相应风险，另一方面能够节省临床运营开支。 2）公司募投项目均已取得了阶段性成果 此次拟使用募集资金推进的 6 项研发管线，均处于临床中后期阶段，并已经完成了前期概念验证工作，取得了阶段性成果，成药技术可行性较高，具体情况如下表所示： 管线代号 阶段性成果 该在研管线靶点成熟，是唯一获 FDA 认可批准的 MASH 药物治疗靶点；“成 人原发性高胆固醇血症”适应症已完成Ⅱ期临床研究，研究表明 HSK31679 HSK31679 可显著降低 LDL-C 和肝脏脂肪含量，证明了在高胆固醇血症合并 NAFLD 患者中的安全性及有效性，同时用于代谢相关脂肪性肝炎的 II 期临床研究 已启动 该在研管线已获国内突破性疗法认定，“非囊性纤维化支气管扩张症”适应 症国内 II 期临床研究已完成，研究表明 HSK31858 可显著降低支气管扩张 HSK31858 急性加重发生率，并且可减少痰量、改善痰脓性评分，同时 HSK31858 安 全性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当。“非囊性纤维化支气管扩张症” 适应症临床 III 期研究已启动 环泊酚注射液目前在国内已获得“非气管插管手术/操作中的镇静和麻醉”、 “全身麻醉诱导和维持”、“重症监护期间的镇静”适应症的药品注册证书； HSK3486 同时，扩展儿童/青少年用药的补充申请已经获得批准；美国方面，“全麻 诱导”适应症的Ⅲ期临床研究获得了积极的结果，公司已完成与 FDA 的 Pre-NDA（新药上市申请前）沟通交流，NDA 已获 FDA 受理。 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH ）适应症国内 II 期临床研究已完成， HSK39297 片用于既往未接受过补体抑制剂治疗的 PNH 患者，各剂量给药 组均可显著改善患者的血红蛋白浓度、控制溶血、减少输血需求、改善疲 HSK39297 劳症状。PNH 患者经 HSK39297 治疗后，各剂量组对 PD 指标的抑制作用 明显，且整体安全性良好。HSK39297 针对阵发性睡眠性血红蛋白尿适应症 已进入Ⅲ期临床研究，在 IgA 肾病中的 II 期临床完成期中数据分析，结果 符合预期，并于 2025 年 10 月正式纳入突破性治疗 HSK21542 注射液（思舒静）“腹部手术后的轻、中度疼痛”适应症已获批 上市，“骨科手术术后镇痛”适应症和“术后恶心呕吐”适应症的Ⅱ期临床 研究也已完成。骨科手术术后镇痛适应症 II 期临床研究结果显示， HSK21542 经 PCA 泵给药用于骨科手术术后镇痛，在给予负荷剂量后 48h 内，疗效确切。术后恶心呕吐适应症 II 期临床研究结果显示，HSK21542 HSK21542 注射液可有效预防 PONV 的发生，目前 III 期临床研究已经启动，正在按照 计划入组中。与安慰剂相比，HSK21542 注射液可显著降低术后恶心、严重 恶心和呕吐的发生率，减少使用补救止吐药物的受试者人数，且受试者和 研究者 PONV 满意度高。HSK21542 注射液总体安全性良好，不良事件的 发生率低于安慰剂组，不良反应的发生率略高于安慰剂组，无严重不良反 应发生。 HL231 吸入溶液针对慢性阻塞性肺疾病适应症的 III 期临床研究已启动，基 于 HL231 已获得的临床研究数据显示：HL231 吸入溶液经口雾化吸入后安 全性良好，活性成分的系统暴露量呈剂量依赖性增加，连续治疗 26 周的有 HL231 效性与安全性非劣于阳性对照产品（茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂），有效 性和安全性得以确证，且相比阳性对照产品，对极重度 COPD 患者的肺功 能改善更佳且具有临床意义。目前项目III期临床已经完成所有患者的入组， 正在按照计划进行给药随访。 （3）人员资源储备 截至 2025 年 9 月 30 日，公司研发中心现有人员 930 余人，硕士以上占比约 44%。涵盖了新药研发从药物发现、临床前研究、临床试验、新药申请与注册、生产的全流程。其中，新药化学团队主要以海归博士、国内一流院校硕博士生为主，硕士及以上学历占比达到 70%，为公司小分子药物研发提供坚实支撑；临床团队构建了贯穿于临床药物开发全流程的核心技术体系，涵盖运营部、药理部、医学部、药物警戒部、数统部、协调部和质量保证部等所有临床研究相关部门，能满足项目自营、高效推进的需求；药学团队涵盖了原料药、制剂、分析、质量管理、国际注册及仪器设备管理等多个研究模块。 （4）研发预算及时间安排 本次募集资金新药研发项目中，公司拟使用募集资金用于 6 项创新药物的研究与开发，包括 HSK31679（代谢相关脂肪性肝炎）、HSK31858（呼吸系统疾病）、环泊酚（全身麻醉）、HSK39297（阵发性睡眠性血红蛋白尿症、原发性 IgA 肾病）、HSK21542（术后疼痛、术后恶心呕吐）和 HL231（呼吸系统疾病）等药物的后续境内外临床研究、非临床研究及上市注册，拟募集资金投入研发预算及预计完成对应临床阶段研究的时间安排具体情况如下表所示： 单位：万元 项目名称 研究内容 临床阶段 拟募集资金投入 预计完成对应临床阶段 研发预算 研究的时间 代谢功能障碍相 II 期临床 1,242.04 2026 年上半年 HSK31679 关的脂肪性肝炎 III 期临床 25,634.94 2029 年 非囊性纤维化支 III 期临床 11,857.09 2027 年 气管扩张 HSK31858 慢性气道炎症性 II 期临床 5,550.93 2026 年下半年 疾病气道黏液高 分泌 III 期临床 7,468.14 2028 年 HSK3486 全身麻醉诱导 上市注册 21,592.24 全身麻醉诱导适应症： 2026 年下半年获批上 项目名称 研究内容 临床阶段 拟募集资金投入 预计完成对应临床阶段 研发预算 研究的时间 及 IV 期 市； IV 期研究：2029 年完成 II 期临床 1,461.26 2026 年上半年 IgA 肾病 HSK39297 III 期临床 11,038.25 2029 年 阵发性睡眠性血 III 期临床 3,918.72 2026 年上半年 红蛋白尿症 II 期临床 534.88 2025 年下半年注1 骨科镇痛 HSK21542 III 期临床 2,613.57 2026 年下半年 术后恶心呕吐 III 期临床 1,210.51 2027 年 HL231 慢性阻塞性肺疾 III 期临床 2,403.10 2026 年上半年 病 注 1：截至本法律意见书出具日，HSK21542 针对骨科镇痛适应症的 II 期临床研究已完成 （5）目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果 1）研发投入情况 截至 2025 年 9 月 30 日，新药研发项目涉及的募投管线的累计研发投入情况 具体如下表所示： 单位：万元 研发项目名称 金额 环泊酚注射液（HSK3486） 113,055.31 安瑞克芬注射液（HSK21542） 55,112.89 HSK31858 19,721.38 HSK31679 15,397.50 HSK39297 12,444.47 研发项目名称 金额 HL231 9,033.08 合计 224,764.63 注：以上统计包括对应项目自立项起 2025 年 9 月 30 日全部研发投入，不仅限于本次募集资 金项目涉及的相关适应症 2）研发进展及已取得的研发成果 如前文所述，本次拟使用募集资金推进的 6 项研发管线，均处于临床中后期阶段，并已经完成了前期概念验证工作，均已取得了阶段性成果。具体详见本题回复“（2）技术可行性”之“2）公司募投项目均已取得了阶段性成果”。 （6）公司已有技术储备与拟研发项目的差异 在新药研发企业中，技术储备通常由专利技术和非专利技术组成，非专利技术包括公司的研发平台、研发经验、工艺流程等，是新药研发项目的基础。如前文所述，公司在小分子药物研发领域技术储备丰富，覆盖了新药研发全流程，并在麻醉、肠外营养、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管、呼吸系统等多个细分专科领域积累了丰富的研发经验。本次募投新药研发项目中拟使用募集资金投入的 6 项研发管线，均为基于公司技术储备自主研发的新药产品，不存在拟研发项目所需技术储备与公司已有技术储备存在差异的情况。 （7）市场中在研同类药品的研发进展情况 1）HSK31679 HSK31679 是一款主要用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原 名为非酒精性脂肪肝炎 NASH）的高选择性的 THR-β激动剂，2024 年 3 月，FDA 批准全球首个治疗 MASH 的创新药物 Resmetirom（一款 THR-β激动剂）上市，用于治疗伴有肝纤维化的 MASH 患者，打破了 MASH 患者尤其是纤维化严重的患者长久以来缺乏有效治疗方法的困局，THR-β也成为截至本回复出具日唯一 获 FDA 认可批准的 MASH 药物治疗靶点。在中国市场，HSK31679 是国内进展 最快的针对 MASH 的 THR-β激动剂。 截至 2025 年 9 月 30 日，中国范围内尚无此类专门针对 MASH 的 THR-β激 动剂获批上市，中国 II 期及以上临床阶段在研管线的具体情况列示如下： 药物名称 公司 适应症 中国最高研发阶段 首次公布日期 HSK31679 海思科 MASH 临床 II 期 2023-11-09 CS060380 凯思凯迪（上海）医药 MASH 临床 II 期 2025-09-09 科技有限公司 HP-515 海创药业股份有限公司 MASH 临床 II 期 2025-09-10 数据来源：CDE、药智网、截至 2025 年 9 月 30 日 注：ASC41 是一款针对 MASH 的 THR-β激动剂，歌礼制药已宣布终止 ASC41 的任何进一 步研发，不统计在内。 2）HSK31858 HSK31858 是一款主要用于治疗支气管扩张的第二代 DPP-1 抑制剂，可通过 抑制 DPP1 抑制嗜中性粒细胞 NSP 酶的活化，来抑制嗜中性粒细胞的活化和向循环系统的释放，进而抑制支气管扩张症的进程。根据中华医学会呼吸病学分会发布的《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》，支气管扩张症在亚洲人群中属于常见病，然而目前针对支气管扩张症的临床关注度和研究热度要远远低于慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘。目前全球针对非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）仅有对症治疗和有限的抗感染治疗方式，缺乏有效的治疗药物。2025年 8月，Insmed 的全球首款 DPP-1抑制剂 brensocatib在美国获批上市。HSK31858是全球进展第二的 DPP-1 抑制剂，已进入 III 期临床试验阶段，随着其在中国境内获批上市，将为中国 NCFBE 患者带来精准治疗手段。 截至 2025 年 9 月 30 日，DPP-1 抑制剂领域竞争相对宽松，全球仅 5 款药物 进入临床 II 期及以上开发阶段，其中海思科的 HSK31858 是中国唯一一款进入III 期临床阶段的 DPP-1 抑制剂，具体情况如下表所示： 全球最高 全球最高研发阶 药品名称 公司 适应症 研发阶段 首次公示日期 段相关试验主要 开发区域 brensocatib Insmed 非囊性纤维化支 已上市 2025-08-12 美国 气管扩张 HSK31858 海思科 非囊性纤维化支 临床 III 期 2024-09-23 中国境内 气管扩张 BI-1291583 勃林格殷 支气管扩张 临床 III 期 2025-03-07 美国、欧盟等 格翰 XH-S004 浙江星浩 非囊性纤维化支 临床 II 期 2025-04-09 中国境内 澎博 气管扩张 RSS-0343 恒瑞医药 非囊性纤维化支 临床 II 期 2025-01-09 中国境内 气管扩张 数据来源：CDE、Clinical Trials、药智网、截至 2025 年 9 月 30 日 3）HSK3486 HSK3486 即环泊酚注射液（思舒宁），是公司开发的全新具有自主知识产权 的 1 类静脉麻醉药物，于 2020 年 12 月获批上市。环泊酚注射液（思舒宁）目前 在国内已获得“非气管插管手术/操作中的镇静和麻醉”、“全身麻醉诱导和维持”、“重症监护期间的镇静”适应症的药品注册证书；同时，扩展儿童/青少年用药的补充申请已经获得批准；在美国市场，“全麻诱导”适应症的Ⅲ期临床研究获得了积极的结果，公司已完成与 FDA 的 Pre-NDA（新药上市申请前）沟通交流，NDA 已获 FDA 受理。 此次募投项目主要为环泊酚注射液在美国全麻诱导适应症的 NDA 申请及后续向儿童的适应症拓展研究。在美国市场，丙泊酚作为全身麻醉及镇静核心药物，在美国市场占据超过 30%的份额，是环泊酚注射液在美国获批上市后的预计主要竞争对手，这一优势得益于其广泛的临床应用场景（如手术麻醉、ICU 镇静）以及美国麻醉医师协会（ASA）指南将丙泊酚列为一线用药。尽管美国麻醉市场规模庞大，每年有超 8,000 万例的外科手术需求，但市场目前仍由境外知名 MNC垄断，尚无进入美国麻醉市场的中国创新药。 同时，与丙泊酚相比，在手术室外麻醉领域，环泊酚在具备烷基酚类优势的基础上，呼吸抑制发生率低，无注射痛、用量更少，患者诊疗安全舒适；在手术室内麻醉领域，环泊酚在具备烷基酚类优势的基础上，低血压发生率更少，BIS曲线更稳定，减少双低事件，使麻醉过程更平稳安全；在重症领域，环泊酚可以快速达到镇静目标且循环稳定，具有更多临床获益的优势。 4）HSK39297 HSK39297 是一种高选择性的补体因子 B（CFB）小分子抑制剂，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和 IgA 肾病等。随着全球首个补体因子 B（CFB）小分子抑制剂伊普可泮获批上市，其在疗效和安全性均优于传统 C5 补体抑制剂，为阵发性睡眠性血红蛋白尿患者和 C3 肾小球病提供了更佳治疗选择，也带动了补体因子 B（CFB）小分子抑制剂研发领域的蓬勃发展。 截至 2025 年 9 月 30 日，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿及原发性 IgA 肾病的 中国临床进展 II 期及以上的靶向 CFB 的小分子药物具体情况如下表所示： 药物名称 公司 适应症 中国最高 首次公布日期 研发阶段 阵发性睡眠性血红 已上市 2024/4/26 伊普可泮 蛋白尿 iptacopan 诺华 原发性 IgA 肾病 已上市 2025/09/10 阵发性睡眠性血红 临床 III 期 2024/09/10 蛋白尿 HRS-5965 恒瑞医药 原发性 IgA 肾病 临床 III 期 2025/05/22 阵发性睡眠性血红 临床 III 期 2024/05/24 蛋白尿 MY008 朗来科技 原发性 IgA 肾病 临床 II 期 2024/11/18 阵发性睡眠性血红 临床 III 期 2025/01/22 蛋白尿 HSK39297 海思科 原发性 IgA 肾病 临床 II 期 2024/08/07 药物名称 公司 适应症 中国最高 首次公布日期 研发阶段 阵发性睡眠性血红 临床 III 期 2025/09/10 蛋白尿 NTQ-5082 正大天晴 原发性 IgA 肾病 临床 II 期 2025/05/14 XH-S003 浙江星浩澎 阵发性睡眠性血红 临床 II 期 2025-04-01 博 蛋白尿 数据来源：CDE、药智网、截至 2025 年 9 月 30 日 5）HSK21542 HSK21542 是一种高选择性的外周 kappa 阿片受体激动剂，用于治疗腹部手 术术后镇痛、慢性肾病瘙痒、骨科手术术后镇痛、术后恶心呕吐等适应症。其具有高选择性和亲和性，有较强的外周镇痛、止痒和止吐药效。同时 HSK21542 不透过血脑屏障，能避免中枢阿片类药物相关副作用，如致幻、成瘾、呼吸抑制等。2025 年 5 月，HSK21542 注射液（思舒静）“腹部手术后的轻、中度疼痛”适应症获批上市，是全球首个获得镇痛适应症的无须纳入麻精药品管理的白处方阿片类镇痛药物。 截至 2025 年 9 月 30 日，国内外周 kappa 阿片受体激动剂临床开发情况如下： 药物名称 公司 适应症 中国最高研 首次公布日期 发阶段 腹部手术后轻、中度 已上市 2025/5/13 疼痛 慢性肾病瘙痒 已上市 2025/09/15 HSK21542 海思科 骨科手术术后镇痛 临床 III 期 2025/07/21 术后恶心呕吐 临床 II 期 2024/09/26 Cara 醋酸地非法林 Therapeutics 慢性肾病瘙痒 NDA 2025/01/01 Inc 药物名称 公司 适应症 中国最高研 首次公布日期 发阶段 术后镇痛 临床 II 期 2024/04/11 RFUS-144 人福药业 慢性肾病瘙痒 临床 I 期 2024/04/11 腹部术后镇痛 临床 II 期 2024/04/25 STC007 成都诺和晟泰 慢性肾病瘙痒 临床 II 期 2025/03/04 数据来源：CDE、药智网、截至 2025 年 9 月 30 日 6）HL231 HL231 吸入溶液为马来酸茚达特罗和格隆溴铵组成的复方制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病，为已上市药物茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂的改良创新吸入溶液制剂，其主要竞品即为茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂。 HL231 吸入溶液相较茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂，吸入溶液配合雾化吸入装置使用，相比吸入粉雾剂，对病人的呼吸协调能力和吸气流速要求较低，患者可保持平静呼吸，无需刻意大幅度呼吸，尤其在部分年老体弱、严重呼吸困难、吸气流速较低、疾病程度较重、使用吸入粉雾剂存在困难的患者中竞争优势明显，患者依从性更高。 2. 结合前述情况，说明本次募投项目实施的可行性、预期取得批文时间等，是否存在较大的研发失败风险，是否符合募集资金主要投向主业的要求 （1）本次募投项目实施的可行性 如上文所述，本次募投项目研发项目的主要投入内容为公司已取得阶段性研究成果的中后期研发管线的临床试验推进、非临床研究及注册申请相关支出，新药研发项目的 6 款研发管线均已经完成了前期概念验证工作，取得了阶段性成果，成药技术可行性较高；同时，公司在小分子药物研发领域技术储备丰富，技术平台覆盖了新药研发全流程；人员资源储备丰富，构建了贯穿于临床药物开发全流程的核心技术体系，涵盖运营部、药理部、医学部、药物警戒部、数统部、协调部和质量保证部等所有临床研究相关部门，能满足项目自营、高效推进的需 求；公司已进行持续的研发投入，6 款研发管线在同类产品中研发进展领先，产品竞争力强。综上，本次募投项目实施具备可行性。 （2）本次募投项目预期取得批文时间及研发风险 根据公司综合考虑在研产品的临床试验周期和 NMPA 及 FDA 的预计审评用 时，预计新药研发项目的 6 款研发管线获批上市的时间具体如下表所示： 产品名称 预计获批上市时间注1 HSK31679 2030 年获批上市 HSK31858 2028 年获批上市HSK3486 注2 2026 年 H2 获批上市 HSK39297 2027 年获批上市 HSK21542 注3 2027 年获批上市 HL231 2027 年获批上市 注 1：在研管线预计获批上市时间即本次新药研发项目涉及的适应症中首个获批上市时间；注 2：HSK3486 即环泊酚注射液已在国内获批上市，此次为环泊酚注射液“全麻诱导”适应症美国 FDA 获批上市时间； 注 3：HSK21542 腹部手术后轻、中度疼痛适应症已于 2025 年 5 月在中国获批上市，此处为 骨科手术术后镇痛适应症预计获批上市时间。 但新药研发是全球公认的高风险、高投入、长周期行业，其核心特征之一就是较高的不确定性。这种不确定性贯穿从早期靶点发现到最终上市后的全流程，涉及科学、临床、监管、市场等多个维度。临床试验是验证药物安全性和有效性的核心环节，但人体个体差异、疾病异质性等因素，使得最终试验结果仍存在一定的不确定性，可能出现 III 期临床试验结果与前期临床存在差异的情况；同时药物上市需通过监管机构（如 FDA、NMPA）审批，而审批标准可能随科学认知、社会需求动态调整，从而带来不确定性，进而综合影响药物最终能否获批上市或获批上市时间。相关风险已在募集说明书中“重大事项提示”之“二、特别风险提示”之“（二）新药研发风险”中进行了披露。 新药研发项目的 6 款研发管线均已经完成了前期概念验证工作，进入了临床中后期阶段，并取得了阶段性成果，成药技术可行性较高，且公司近年来已顺利推进环泊酚注射液（思舒宁）、苯磺酸克利加巴林胶囊（思美宁）、考格列汀片（倍长平）和安瑞克芬注射液（思舒静）四款 1 类新药获批上市，在创新药研发各个环节积累了丰富的研发经验，能够一定程度降低未来研发的不确定性，公司预计不存在较大的研发失败风险。 （3）本次募投项目符合募集资金主要投向主业的要求 公司是一家集新药研发、生产制造、推广营销业务于一体的多元化、专业化 医药集团。截至 2025 年 9 月 30 日，公司的商业化产品及进入临床阶段的 1 类新 药共有 18 个，涵盖麻醉、镇痛、肿瘤、代谢、呼吸系统、自身免疫系统等多个领域。 发行人本次向特定对象发行股票的募集资金投资项目为新药研发项目和补充流动资金，通过本次募投项目的实施，发行人将加快创新药物的研发进程，拓展自身在研产品布局的深度和广度，为实现更多产品的商业化奠定坚实基础，并充实公司资金实力。发行人本次募集资金均投向公司主营业务。 （三）结合环泊酚在美国实现上市许可需履行的后续审批程序及预计取得时间，获批后的运营计划及是否受相关关税政策调整的影响，说明项目实施是否存在重大不确定性。 公司于 2025 年 7 月 30 日收到美国食品药品监督管理局（FDA）下发的受理 通知。根据 FDA 相关规定，经审查，HSK3486（环泊酚注射液）新药上市申请（NDA）符合药品注册的有关要求，决定予以受理。后续公司将根据 FDA 审评流程要求对环泊酚注射液申报审评中发现的事项进行回复及更新。公司根据FDA审评流程预计环泊酚注射液将于 2026 年下半年在美国获批上市，具体 FDA 审评流程如下图所示： 根据公司对环泊酚注射液的规划，实行境外生产、境外销售的策略，公司将和 2 家及以上的、处于关税政策影响区域外的境外医药企业合作，由境外企业负责制剂的生产，进而降低潜在关税政策调整对环泊酚注射液后期境外销售造成的不确定性，预计环泊酚注射液获批上市后的运营不存在重大不确定性。 二、公司是否已取得开展本次募投项目开展所需的相关资质、认证、许可及备案，若否，取得相关注册批件等是否存在重大不确定性，前述情况是否可能对本次发行构成实质性障碍。 根据发改委发布的《企业投资项目核准和备案管理办法》，新药研发项目及补充流动资金均不涉及固定资产投资，不属于需要发改委备案的固定资产投资项目；同时，上述项目不涉及生产建设活动，不属于根据《中华人民共和国环境影响评价法》和《建设项目环境影响评价分类管理名录》等相关法律法规的规定需要进行环境影响评价的建设项目，因此不涉及募集资金投资项目审批、批准、认证、许可或备案的情况。 本次募投项目中新药研发项目涉及 HSK31679、HSK31858、环泊酚美国、HSK39297、HSK21542 和 HL231 共六款具体产品管线，均已取得了相关临床试验批件，公司具备开展上述临床试验的资质。 综上，公司此次募投项目不涉及募集资金投资项目审批、批准、认证、许可或备案的情况，且新药研发项目均已取得了相关临床试验批件，公司具备开展上述临床试验的资质，前述情况对本次发行不构成实质性障碍。 三、核查过程及意见 （一）本所的核查过程： 1. 访谈公司新药研发项目相关负责人员，了解本次募投产品和对应商品名称、药品适应症、起始物料、主要销售对象等情况； 2. 取得募投项目可行性研究报告并访谈研发部门相关负责人员，了解募投项目具体投资计划、详细时间安排，本次募投项目预期取得批文的时间； 3. 访谈 HSK31679、HSK31858、HSK3486、HSK39297、HSK21542 和 HL231 研发负责人员，了解各管线取得的阶段性技术成果； 4. 取得公司截至 2025 年 9 月 30 日的员工花名册，了解公司在新药研发中 的人员资源储备； 5. 取得截至 2025 年 9 月 30 日，新药研发项目涉及的募投管线的累计研发 投入情况； 6. 通过 Clinical Trials.gov、药智网、中国药物临床试验登记与信息公示平台 等公开信息，了解市场中在研同类药品的研发进展情况； 7. 查阅 FDA 公开信息，了解 NDA 阶段 FDA 的具体审评流程； 8. 访谈公司管理层，了解环泊酚注射液获批后的运营计划及是否受相关关税政策调整的影响。 （二）本所核查意见： 1. 结合研发投入的主要内容、技术可行性、人员资源储备、研发预算及时间安排、目前研发投入及进展、已取得或预计可取得的研发成果、公司已有技术储备与拟研发项目的差异、市场中在研同类药品的研发进展情况等，公司新药研发项目均已经完成了前期概念验证工作，进入了临床中后期阶段，并取得了阶段 性成果，成药技术可行性较高；且公司近年来已顺利推进四款 1 类新药获批上市，在创新药研发各个环节积累了丰富的研发经验，能够一定程度降低未来研发的不确定性，预计不存在较大的研发失败风险； 发行人本次向特定对象发行股票的募集资金投资项目为新药研发项目和补充流动资金，符合募集资金主要投向主业的要求； 公司环泊酚注射液预计在通过 FDA 审评流程后上市，根据公司对环泊酚注射液的规划，未来将实行境外生产、境外销售的策略，进而降低潜在关税政策调整对环泊酚注射液后期境外销售造成的不确定性影响，即环泊酚注射液获批上市后的运营预计不存在重大不确定性； 2. 公司此次募投项目不涉及募集资金投资项目审批、批准、认证、许可或 备案的情况，新药研发项目均已取得了相关临床试验批件，公司具备开展上述临床试验的资质，前述情况对本次发行不构成实质性障碍。 本法律意见书正本叁份，无副本，经本所律师签字并经本所盖章后生效。 （以下无正文，为本法律意见书之签字盖章页） （此页无正文，为《北京市中伦律师事务所关于海思科医药集团股份有限公司2025 年度向特定对象发行 A 股股票的补充法律意见书（四）》之签字盖章页） 北京市中伦律师事务所（盖章） 负 责 人：________________ 经办律师：________________ 张学兵 许志刚 经办律师：________________ 黄佳曼 年 月 日

编者按：慢性肾病是一类涵盖多种病因的疾病，与糖尿病、高血压等有着紧密联系。但由于早期症状不明显，患者确诊后一度只能依赖长期透析。近些年，一系列创新疗法的出现打破了这一局面，让许多慢性肾病患者延缓甚至避免透析，提升生活质量。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括慢性肾病在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 无声蔓延的“沉默杀手” 肾脏疾病长期位居全球十大死因之列，其中慢性肾病（CKD）的危害尤为深远。根据《柳叶刀》杂志2025年的一项慢性肾病疾病负担分析文献，全球约有8亿人会受到慢性肾病影响，患者规模几乎是糖尿病的两倍，已成为不可忽视的公共健康负担。 慢性肾病并非一种单一疾病，而是一个涵盖多种病因的统称。只要是各种原因造成的肾脏结构或功能受损，且持续时间超过3个月，均可被诊断为慢性肾病。从病因构成上看，糖尿病相关肾病约占一半，高血压所致肾损伤约占25%；其余病例主要与原发性肾脏疾病有关，其中IgA肾病最为常见。 图片来源：123RF 慢性肾病在早期往往缺乏典型症状，许多患者直到病情进入晚期才被确诊。此时，患者只能依赖长期透析，甚至肾移植来维持生命。因此，慢性肾病也被称为潜伏在体内的“沉默杀手”。 长期以来，慢性肾病患者的治疗选择十分有限。但经过基础研究与产业界数十年的持续探索，这一困境正在逐步被打破。一系列创新治疗策略正在显著延缓疾病进展，使越来越多患者在不依赖透析的情况下，延长生存时间并提高生存质量。 奠定第一块治疗基石 在慢性肾病治疗的探索历程中，一项关键发现是找到了它与高血压之间的“共病关系”。流行病学研究显示，高血压是慢性肾病最重要的致病因素之一，约四分之一的肾损伤可归因于高血压；反过来，在高血压人群中，约五分之一同时合并慢性肾病，二者高度共存且相互影响。 从发病机制来看，长期高血压会持续损伤肾脏血管，削弱肾脏清除代谢废物和多余水分的能力。肾功能受损又会进一步过度激活肾素-血管紧张素系统（RAS）——这一调节系统在血压和水盐平衡调控中至关重要。因此如果能够有效控制血压、抑制RAS通路，或许就能降低肾小球内压力，从而减缓肾脏损伤进展。 事实上，针对RAS关键环节开发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），早已被广泛用于高血压治疗。但它们是否同样能够保护肾脏？ 直到上世纪90年代初，这个问题才在临床试验中得到明确答案。 1993年的一项临床研究证实，ACEi药物Capoten（captopril，卡托普利）能够显著延缓糖尿病性慢性肾病患者的肾功能恶化，使因肾病导致死亡、需要透析或肾移植的风险降低约50%。次年，卡托普利即获得美国FDA批准，用于治疗糖尿病性慢性肾病。 进入21世纪后， Avapro（irbesartan，厄贝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非马沙坦）等ARB类药物也相继被证实能够延缓慢性肾病进展，并先后获得FDA批准。此后，ACEi或ARB治疗逐渐成为慢性肾病治疗的基础方案，帮助患者推迟甚至避免透析治疗。 抑制纤维化的策略 ACEi和ARB联合用药在相当长时间内显著改善了慢性肾病的治疗格局，但它们仍难以从根本上阻止终末期肾病的到来。基于更多治疗需求，肾素-血管紧张素系统中的另一位关键角色——醛固酮（aldosterone）逐渐进入研究者视野。 醛固酮通过与盐皮质激素受体（MR）结合，促进肾脏排钾、重吸收钠，从而增加血容量、升高血压；与此同时，它还会刺激成纤维细胞增殖并促进细胞外基质沉积。研究发现，醛固酮水平过高可诱发心脏、肾脏等多个器官的纤维化病变，而纤维化正是慢性肾病晚期的核心病理变化之一。研究者推断，阻断醛固酮与MR的结合，就能抑制纤维化过程从而延缓慢性肾病的进展。 图片来源：123RF 早在20世纪50年代，研究人员从结构类似醛固酮的甾体类化合物中筛选出了首个MR拮抗剂——Aldactone（spironolactone，螺内酯）。1960年，螺内酯成为首个获得FDA批准上市的MR拮抗剂，用于治疗水肿、原发性醛固酮增多症及原发性高血压。 1987年，MR受体的cDNA序列被成功克隆，寻找非甾体类MR拮抗剂从此成为可能。进入21世纪，多家制药公司陆续布局非甾体类MR拮抗剂研发，并将慢性肾病作为重要适应症之一。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先获得FDA批准，成为首个用于治疗2型糖尿病伴慢性肾病的非甾体类MR拮抗剂。临床试验显示，非奈利酮可将肾功能恶化风险降低约20%。基于抗纤维化这一全新机制的治疗方案，也开始走进了慢性肾病的临床治疗中。 SGLT2抑制剂来到聚光灯下 除了高血压，糖尿病也与慢性肾病具有紧密联系，约三分之一的糖尿病患者同时合并慢性肾病。令人意想不到的是，原本仅被定位为降糖药物的SGLT2抑制剂，近年来却“跨界”成为慢性肾病治疗领域的中坚力量。 在多项针对2型糖尿病患者的临床研究中，SGLT2抑制剂不仅未损害肾脏，反而显著降低了因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因导致的住院和死亡风险。这一“意外收获”促使学界和产业界开始专门设计临床试验，评估SGLT2抑制剂对肾脏结局的影响。 2014年，大型国际多中心Ⅲ期临床试验CREDENCE正式启动，研究对象为合并慢性肾病的2型糖尿病患者，旨在评估SGLT2抑制剂Invokana（canagliflozin，卡格列净）是否能够减缓肾病进展。结果显示，与对照组相比，卡格列净使复合终点事件风险（包括血清肌酐翻倍、终末期肾病、肾死亡或心血管死亡）降低了30%。 图片来源：123RF 2019年，卡格列净获得美国FDA批准，用于治疗糖尿病性慢性肾病，成为近20年来首个被证实可延缓此类患者肾病进展的新治疗方案。后续分析还显示，卡格列净有望将患者进展至终末期肾病和需要透析的时间推迟约15年。 随着证据不断积累，部分肾科专家提出了另一个设想：对于没有2型糖尿病的慢性肾病患者，SGLT2抑制剂是否同样具有肾脏保护作用？ 2020年，另一项大型试验结果发表：无论是否合并糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，达格列净）均可显著延缓慢性肾病进展。与安慰剂相比，达格列净使肾功能恶化、终末期肾病发生以及心血管或肾死亡的综合风险降低了39%。达格列净于2021年获得FDA批准，用于治疗慢性肾病。 2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列净）也获FDA批准，成为第三个适用于慢性肾病的SGLT2抑制剂。在关键性研究中，恩格列净将肾脏疾病进展或心血管死亡风险降低了28%，同时使住院风险下降14%。新闻稿指出，这是首个在随机对照临床试验中显示可降低慢性肾病患者住院风险的SGLT2抑制剂。 正是基于这一系列重磅证据，SGLT2抑制剂从“降糖药物”成功转型为“肾脏保护药物”，这也是慢性肾病领域的重要治疗突破。 IgA肾病也迎来治疗策略 与糖尿病性或高血压性肾病相对缓慢的进展不同，IgA肾病更为严重，约30%的患者在确诊10年内即进展为终末期肾病。长期以来，其治疗主要沿用ACEi、ARB及糖皮质激素等“通用方案”，但疗效较为有限，精准治疗的需求尤为迫切。 2023年，FDA批准首款用于IgA肾病的非免疫抑制疗法Filspari（sparsentan，司帕生坦），该药物能靶向内皮素通路，恢复患者健康血管内皮功能。在3期临床试验中，其蛋白尿降幅达49.8%，显著优于对照组的15.1%。2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）获得FDA加速批准，成为首个专门获批用于降低IgA肾病蛋白尿的ETA受体拮抗剂，可与RAS抑制剂及SGLT2抑制剂联用，进一步拓展了治疗选择。 除内皮素通路外，补体通路同样是IgA肾病的重要致病机制。2024年，靶向补体的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）获FDA批准用于IgA肾病治疗，临床试验中可使患者9个月蛋白尿减少44%。该药随后于2025年3月获批用于C3肾小球病；同年7月，另一款补体靶向药Empaveli（pegcetacoplan）也获批用于C3肾小球病和膜增生性肾小球肾炎。 至此，IgA肾病患者迎来了精准靶向治疗。 助力慢性肾病新药研发 慢性肾病曾长期是一种缺乏有效干预的“沉默杀手”。在科学家坚持不懈的探索下，从早期的ACEi药物，到如今的SGLT2抑制剂以及靶向疗法，这些创新疗法在不断延长慢性肾病患者的健康寿命。 如今，还有一些治疗慢性肾病的新药在进入临床实践，致力于在未来为患者提供更多治疗选择。 图片来源：123RF 作为全球生物医药创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多创新疗法造福病患。 例如，药明康德的肾病研究平台能够提供多种经验证且具临床相关性的肾病动物模型、肾功能评估、组织病理学分析、分子生物学检测及电镜观察等一系列服务，助力开发各种肾病治疗药物。 我们期待，未来将有更多疗法突破瓶颈来到患者身边，进一步帮助患者延缓甚至阻止疾病进程，让他们获得更长的健康人生。 参考资料： [1] Francis, A., Harhay, M.N., Ong, A.C.M. et al. Chronic kidney disease and the global public health agenda: an international consensus. Nat Rev Nephrol 20, 473–485 (2024). https://doi.org/10.1038/s41581-024-00820-6 [2] Breyer, M., Susztak, K. The next generation of therapeutics for chronic kidney disease. Nat Rev Drug Discov 15, 568–588 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2016.67 [3] Global Facts: About Kidney Disease. Retrieved September 15, 2025, from https://www.kidney.org/global-facts-about-kidney-disease [4] More than 850 Million Worldwide have some form of Kidney Disease: Help Raise Awareness. Retrieved September 15, 2025, from https://www.theisn.org/more-than-850-million-worldwide-have-some-form-of-kidney-disease-help-raise-awareness/ [5] Kolkhof, P, Bärfacker, L. 30 YEARS OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: Mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development. J Endocrinol (2017). https://doi.org/10.1530/JOE-16-0600 [6] Gajewska A, Wasiak J, Sapeda N, Młynarska E, Rysz J, Franczyk B. SGLT2 Inhibitors in Kidney Diseases—A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(9):4959. https://doi.org/10.3390/ijms25094959 [7] Farxiga approved in the US for the treatment of chronic kidney disease in patients at risk of progression with and without type-2 diabetes. Retrieved September 15, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/farxiga-approved-in-the-us-for-ckd.html# [8] Rajasekaran, Arun et al. IgA Nephropathy: An Interesting Autoimmune Kidney Disease. The American Journal of the Medical Sciences, Volume 361, Issue 2, 176 – 194 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~