Iptacopan Hydrochloride

核心要点 • 补体在宿主免疫防御、脑发育和神经系统稳态中发挥关键作用。 • 异常补体激活是多种自身免疫性和神经退行性神经系统疾病的突出特征。 • 补体靶向治疗是神经病学快速增长的领域，已有多种FDA批准药物上市，另有多项II–III期临床试验正在进行。 • 实验证据表明，特定补体成分在阿尔茨海默病和多发性硬化等中枢神经系统疾病中具有组织保护作用，提示需要通路选择性调节而非广泛抑制。 • 新兴神经治疗药物靶向近端补体成分（如C1），但必须仔细评估侵袭性感染风险和生理补体功能 disruption。 • 未来药物开发和个性化治疗方案需要系统的诊断指导，依赖可靠的疾病特异性生物标志物。 引言 补体传统上被认为仅参与病原体清除和凋亡细胞碎片清除，如今已被证实是免疫系统网络的重要调节者，超出了传统先天免疫的范畴。补体并非仅由肝脏产生并在循环中发挥作用，而是在局部组织微环境中活跃运行，在免疫监视、组织稳态和炎症反应中发挥关键作用，广泛分布于包括脑和脊髓在内的多个器官系统。 在治疗层面，越来越多的补体靶向药物——以单克隆抗体、融合蛋白、环肽或RNA技术为载体——不仅旨在有效安全地抑制与自身免疫性神经疾病发病机制相关的单个补体蛋白功能，还旨在调节神经元活力或增强突触神经传递，期望甚至能够阻止神经退行性过程。本综述聚焦于两个主题：与中枢神经系统、周围神经系统和神经肌肉接头关键自身免疫性神经疾病启动或进展相关的补体级联主要成分；以及当前和新兴的补体靶向治疗如何重塑治疗范式，同时平衡疗效、安全性和神经保护之间的挑战。 补体成分及其在神经系统中的作用 补体激活与神经病学高度相关，因为不适当或过度激活构成了多种自身免疫性神经系统疾病的主要炎症机制。新兴证据也表明，补体活性失调与神经退行性疾病的发病机制以及自身免疫性神经疾病的神经退行性成分有关。 基本补体成分 驱动补体激活过程的级联反应由三条激活轴组成：经典途径、凝集素途径和旁路途径（图1）。 经典途径。由IgG1、IgG3亚类或IgM同种型的抗原-抗体复合物启动，其Fc段与初始识别分子C1q结合。这触发C1r和C1s成分的激活，依次裂解C4和C2，形成C4b2a（即C3转化酶复合物）。虽然抗体在经典途径激活中起主要作用，但C1q即使在没有抗体的情况下也能通过直接结合病原体相关分子模式或疾病相关分子模式（DAMPs）启动该途径——包括C反应蛋白、血清淀粉样P成分、β-淀粉样纤维、心磷脂或线粒体膜。这种抗体非依赖性激活剂在神经退行性疾病中可能尤为重要，因为组织损伤释放的DAMPs可以激活C1q并启动补体激活过程，进一步加剧神经元丢失。 凝集素途径。当甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶质蛋白（ficolins）和胶原凝集素（collectins）与MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASPs）复合后，结合外来微生物上的病原体相关分子模式（启动清除）或受损自身组织和死亡细胞上的DAMPs时，直接激活。MASPs随后自激活，裂解C4和C2，形成C3转化酶复合物。 旁路途径。与经典途径和凝集素途径不同，旁路途径通常不需要触发机制，而是通过液相中C3的自发构象变化（称为"C3 tick-over"）进行自激活。C3的自发水解使旁路途径保持低水平激活状态，允许通过放大环快速放大效应反应。因子B与C3b结合并被裂解，产生大量旁路途径C3转化酶复合物C3bBb。备解素（P因子）通过稳定旁路途径C3和C5转化酶来增强补体激活，从而放大免疫反应。因此，三条补体途径汇聚形成C3转化酶。 溶细胞途径。当额外的C3b片段与现有的C3转化酶结合时，酶的底物特异性发生变化，形成C5转化酶（经典和凝集素途径为C4b2a3b，旁路途径为C3bBbC3b），将C5裂解为C5a和C5b。C5a作为强效炎症介质和趋化因子，而C5b通过依次与C6、C7、C8和多个C9分子结合，启动终末补体成分的组装。这些成分共同形成膜攻击复合物（MAC），插入靶细胞膜，形成孔道破坏渗透平衡，导致细胞裂解。 补体活性的调节。补体活性受到可溶性（如因子H和因子I）和膜结合（如CD55/DAF和CD59）调节蛋白的严格调控。这些调节因子在级联的多个点发挥作用，破坏转化酶的形成并促进补体成分的蛋白水解灭活，从而防止过度或不适当的免疫激活。当MAC组装上游的补体调节不足或被过量C5b淹没时，广泛表达的GPI锚定膜蛋白CD59与组装中的C5b-8复合物结合，阻断C9插入脂质双层，作为防止宿主细胞MAC形成的最后屏障。 图1 | 补体途径示意图。经典途径由C1q识别免疫复合物或受损细胞配体启动；凝集素途径由MBL、ficolins或collectins识别微生物表面碳水化合物结构或DAMPs激活；旁路途径通过C3自发水解（tick-over）持续低水平活跃，是补体系统的主要放大途径。三条途径汇聚形成C3转化酶，进一步裂解C3产生过敏毒素C3a和调理素C3b。C3b可进入旁路途径放大环，生成更多C3b。结合额外C3b和备解素后形成C5转化酶，裂解C5产生C5a和C5b。C5b启动膜攻击复合物（MAC, C5b-C9）组装，导致靶细胞裂解；C3a和C5a通过激活相应受体促进趋化、细胞活化和炎症反应。 表1 | 补体系统的关键成分与功能 成分 参与途径 主要功能 要点 C1 (C1q, C1r, C1s) 经典途径 启动经典途径 C1q结合IgM或IgG抗体的Fc结构域，激活相关丝氨酸蛋白酶C1r和C1s，随后裂解激活C2和C4；C1q作为模式识别分子还具有非补体功能，例如可抑制损伤后阻碍神经再生的分子 C2 经典、凝集素 激活后形成C3转化酶 裂解为C2a（活性片段）；C2a与C4b结合形成C3转化酶 C3 所有途径 调理作用、裂解后炎症反应 含量最丰富的补体蛋白；连接所有激活途径；在中枢神经系统中主要由活化星形胶质细胞和小胶质细胞产生；裂解产生C3a和C3b C3a 所有途径 炎症 过敏毒素；增加血管通透性；趋化因子；通过结合C3aR激活细胞 C3b 所有途径 调理作用；C3和C5转化酶形成 标记靶细胞以供破坏并增强吞噬作用；是C3和C5转化酶复合物的组成部分 C4 经典、凝集素 激活后促进C3和C5转化酶形成 裂解为C4a和C4b C4a 经典、凝集素 炎症（弱） 轻度过敏毒素；增加血管通透性 C4b 经典、凝集素 调理作用 标记靶细胞以供破坏并增强吞噬作用；募集C2形成C3转化酶复合物（C4b, C2a） C5 所有途径 激活后启动MAC形成 裂解为C5a和C5b；在中枢神经系统中主要由活化星形胶质细胞和小胶质细胞产生 C5a 所有途径 炎症、趋化 最强效的过敏毒素；趋化因子；增加血管通透性并增强吞噬作用；通过结合C5aR激活细胞 C5b 所有途径 MAC组装 启动MAC形成（C5b-9）的第一个成分 C6, C7, C8, C9 所有途径 细胞裂解 MAC组装的关键；形成孔道结构破坏细胞完整性并诱导细胞死亡 因子B 旁路途径 激活后形成C3转化酶 裂解为Ba和Bb（活性催化产物，与C3b结合形成C3转化酶复合物） 因子D 旁路途径 激活因子B 丝氨酸蛋白酶，在与C3b的复合物中裂解因子B，支持C3转化酶复合物的形成 备解素（P因子） 旁路途径 稳定C3和C5转化酶 放大补体激活 MBL 凝集素途径 病原体识别 模式识别分子，结合受损哺乳动物细胞或微生物上的甘露糖，通过激活相关蛋白酶（MASPs）启动凝集素途径 MASP1, MASP2 凝集素途径 激活C4和C2 类似于C1r/C1s；激活内皮细胞；与凝血级联相互作用，促进纤维蛋白凝块形成 DAF (CD55) 调节 抑制C3/C5转化酶 防止过度补体激活 CD59 (Protectin) 调节 抑制MAC形成 细胞表面蛋白，结合C5b-8复合物，阻止C9聚合从而形成MAC，防止细胞裂解 因子H和I 调节 灭活裂解的补体成分 加速活化补体因子（如C3b和C4b）的分解，防止过度补体激活 补体在脑保护与神经系统疾病激活中的双重作用 所有基本补体成分均可在中枢神经系统内局部合成。在脑发育和稳态期间，补体影响突触修剪——神经系统选择性消除多余、弱或失活突触的过程，从而优化神经环路。出生后早期发育阶段，脑产生过量的突触连接，C1q定位在弱或多余的突触上，触发C3激活和C3裂解产物（C3b）沉积。小胶质细胞通过补体受体识别被调理的突触，随后吞噬它们，使剩余突触得到加强和稳定——这一过程对正常学习、记忆形成和感觉处理至关重要。突触修剪在成年期持续，但处于较低的、严格调控的水平，支持可塑性、学习和环路维持，而非大规模线路构建。 此外，C1q在没有C1r、C1s和其他补体成分的情况下，可以发挥抗炎功能，增强恢复力并促进中枢神经系统损伤的恢复；终末补体成分也可支持清除病变神经元和神经胶质细胞碎片，促进轴突再生和修复。总体而言，协调良好、时空受限的补体激活过程促进健康的脑发育和功能。 然而，即使受到严格调控，在各种中枢神经系统病理状态下补体激活也可能失调。C1q是小胶质细胞活化和星形胶质细胞炎症的关键介质，C1q阳性的轴突或神经元可激活经典途径。小胶质细胞来源的C1q驱动神经毒性A1型星形胶质细胞的形成，后者通过释放神经毒性因子和促炎细胞因子导致神经元死亡，破坏树突形态并加剧神经退行性变。 此外，由上皮细胞和内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和周细胞组成的血脑屏障（BBB）表达补体蛋白，当这些蛋白上调时可触发或加剧中枢神经系统炎症或自身免疫过程。在系统性自身免疫疾病（如狼疮、血管炎、干燥综合征或类风湿关节炎）中，补体在外周激活时C3b/C4b沉积造成相关组织损伤，但由于血脑屏障限制补体相关血浆蛋白进入，不引起中枢神经系统受累。然而，由衰老、免疫衰老或氧化应激缓慢导致的血脑屏障渗漏，使IgG以及各种细胞内抗原和补体能够持续进入脑内，如果被C1q识别，即可触发中枢神经系统炎症或自身免疫。 总体而言，当旁路途径的局部调节受损时，可能发生自身免疫性神经疾病，导致不适当的补体激活和对改变或衰老细胞的清除障碍。这可能由于正常隔离的组织抗原暴露而引起局灶性炎症。在高亲和力补体结合性IgG1或IgG3自身抗体存在的情况下，这些抗原可触发经典途径激活和组织损伤。与IgG1和IgG3亚类不同，IgG4亚类不能激活补体，因为它与C1q结合效率极低——这一点在IgG4相关性神经自身免疫病（如结节病或肌肉特异性激酶（MuSK）相关重症肌无力）中尤为重要。 补体在中枢神经系统疾病中的作用 多发性硬化 多发性硬化（MS）是一种复发-缓解或慢性进展性免疫介导的炎症性脱髓鞘中枢神经系统疾病，特征为局灶性或弥漫性髓鞘破坏、少突胶质细胞丢失、轴突变性和神经胶质增生，导致神经信号传导受损和进行性神经功能障碍。补体成分沉积在所有疾病阶段的MS病灶灰质和白质中。经典途径和凝集素途径的激活——表现为C1q、C3b及其灭活降解产物iC3b以及C4d的沉积，以及在脑脊液中可检测到的相应补体激活产物——是活动性和慢性脱髓鞘中枢神经系统病灶的标志。 旁路途径可能进一步放大局部补体活性：脑脊液和病灶边缘中C3及因子B/Bb片段水平升高，与疾病严重程度、残疾进展和基于影像学的神经退行性标志物相关。凝集素途径成分（包括MBL、ficolins和MASP2）也在皮层和脑膜区域富集，可能识别改变或受损的髓鞘聚糖；此外，MS组织中的少突胶质细胞表现出补体调节蛋白表达降低，使其易受补体介导的裂解。这些数据共同表明，中枢神经系统内慢性持续的补体激活过程促成了MS中的进行性组织损伤。MRI引导的慢性MS病灶单核RNA测序现已将C1q确定为小胶质细胞活化的关键驱动因子，在细胞浸润部位附近的慢性活动性白质病灶中C1q和C3水平升高。 在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——MS主要的动物模型——中，C1q阻断抗体显著减少小胶质细胞活化，而脑实质内抑制C3可防止补体介导的突触修剪并保留视敏度，共同提示C1q-C3补体轴在中枢神经系统脱髓鞘发病机制中的作用。重要的是，用重组可溶性人补体受体1（CR1）——可阻断C3和C5转化酶——治疗，在抗体介导的EAE大鼠模型中显著降低疾病严重程度。C5的作用在此增加了复杂性，因为慢性EAE期间C5缺乏与更多炎症性脱髓鞘和Wallerian变性相关，而C5充足的小鼠表现出更好的轴突保存和广泛的髓鞘再生。 总体而言，MS中的补体激活在脑膜、皮层和脑脊液腔室以及实质慢性和活动性病灶中均可轻易检测到，与临床和影像学疾病活动平行，即使在接受高效治疗的患者中也是如此。这些观察表明，中枢神经系统内在的补体产生和激活诱导的组织损伤在疾病启动和残疾进展中发挥作用，即使适应性免疫反应在其他方面得到控制。由于实验证据表明某些补体成分也具有组织保护功能，需要更细致地理解MS脑内补体生物学，并进一步考虑依赖上下文和通路选择性的调节治疗策略，而非广泛的补体抑制。 视神经脊髓炎谱系疾病 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的自身免疫性疾病，主要影响视神经和脊髓，大多数病例以补体结合性致病性水通道蛋白4（AQP4）-IgG抗体的存在为特征。这些抗体选择性靶向表达于星形胶质细胞足突的AQP4水通道，导致补体介导的星形胶质细胞损伤、继发性脱髓鞘、血脑屏障破坏和细胞坏死。甚至在发现致病性AQP4自身抗体之前，就已观察到特征性的血管中心性"花边状"活化补体沉积模式，现在被认为是AQP4-NMOSD的病理标志。活化的补体C3d连同C9neo（活化的终末补体复合物）也沉积在脉络丛、室管膜和软膜下胶质界膜中，与AQP4丢失和粒细胞浸润一致。 AQP4抗体主要为IgG1亚类，识别AQP4 M23异构体的抗体是诱导补体介导细胞毒性最强的。在小鼠中，鞘内联合给予AQP4-IgG和人补体可诱导明显疾病，表现为炎症、血管周围补体沉积、星形胶质细胞和神经元丢失、脱髓鞘和轴突病理。值得注意的是，AQP4-IgG本身也可引起星形胶质细胞活化和AQP4丢失（甚至在补体介导的细胞毒性执行之前），这是由星形胶质细胞和小胶质细胞之间的串扰驱动的，涉及早期活化的中枢神经系统内在补体成分和小胶质细胞C3a受体信号传导。 中性粒细胞浸润伴随补体沉积仍然是AQP4-NMOSD病灶的突出特征。NMOSD患者脑脊液中C5、C5a和粒细胞活化标志物水平升高——甚至高于MS——并与疾病严重程度相关。C5a和C3a是强效促炎过敏毒素，通过结合中性粒细胞上的相应受体募集和激活中性粒细胞；这种募集也被C3b的血管沉积放大，进一步促进AQP4特异性抗体进入中枢神经系统。C5抑制的治疗成功进一步证实了补体在AQP4阳性NMOSD发病机制中的核心作用。 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是一种免疫介导的炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病，特征为存在致病性抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG），这些抗体结合表达于少突胶质细胞髓鞘鞘外表面的MOG构象表位。这些抗体在儿童和成人获得性脱髓鞘综合征中一致鉴定出，包括视神经炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎和脑干脑炎。尽管MOGAD的临床谱已得到充分探索，但促成组织损伤的机制仍知之甚少，即使大多数MOG抗体属于补体结合性IgG1亚类。 MOGAD患者活检队列的组织病理学研究显示，C9neo沉积贯穿整个中枢神经系统病灶；此外，血清、血浆和脑脊液中活化补体蛋白水平甚至高于包括MS在内的其他中枢神经系统炎症性疾病。由于在儿童和成人以及不同MOGAD临床表型中均发现补体激活谱增加，补体激活（与其他抗体效应功能和细胞发病机制一起）是MOGAD免疫病理学的重要共同驱动因素。 血清阴性NMOSD 高达10%的具有NMOSD临床表型的患者AQP4和MOG抗体阴性（至少初始时如此）；关于此类患者补体参与的信息仍然有限。一项研究报告，无论AQP4抗体状态如何，NMOSD复发发作时脑脊液中C5a和C5水平达峰。虽然补体抑制剂的III期临床试验仅限于AQP4抗体阳性NMOSD患者，但其他几项关键的NMOSD III期试验已纳入双血清阴性或单血清阴性疾病患者。因此，补体介导病理的贡献以及补体抑制在这些患者群体中的潜在作用值得进一步研究。 自身免疫性脑炎 抗体介导的自身免疫性脑炎包含一组罕见且严重的自身免疫性脑疾病，具有共同的生物学和临床特征，如神经精神症状与针对特定神经元抗原抗体之间的显著关联。自身免疫性脑炎相关抗体介导病理的机制可能取决于抗体特异性和与Fc介导效应功能相关的临床实体。在CASPR2自身免疫性脑炎和LGI1自身免疫性脑炎患者的脑活检中观察到活化补体蛋白的沉积。然而，在NMDAR自身免疫性脑炎中，虽然NMDAR抗体在体外可结合补体，但在脑中未检测到明显的补体沉积。作为抗体介导补体激活作为这组异质性疾病发病机制的替代，神经元细胞上的补体沉积可能代表一种防御机制，用于清除受损的神经元结构。 神经退行性疾病与突触精细化 如前所述，C1q和终末补体成分支持清除神经胶质细胞碎片和受损神经元，从而发挥保护性抗炎作用，促进健康脑功能。然而，当这些补体蛋白失调时，它们发挥致病作用，成为小胶质细胞活化和星形胶质细胞炎症的关键介质，通过释放神经毒性因子和促炎细胞因子促成神经元死亡。因此，补体在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中发挥重要作用。 在阿尔茨海默病中，补体激活产物C3b、C3c和C3d与脑淀粉样β（Aβ）沉积共定位，与营养不良性神经突或小胶质细胞和星形胶质细胞突触活化相关。此外，在阿尔茨海默病动物模型中，C1q表达增加先于阿尔茨海默病病理（如Aβ斑块、神经胶质增生和tau病理）和认知障碍。大型全基因组关联研究已将编码补体受体CR1和调节因子clusterin（CLU）的基因确定为晚发性阿尔茨海默病的重要遗传风险因素。然而，补体激活是否在启动或延续阿尔茨海默病中起主要作用，还是这些发现仅反映终末期病理事件，仍不清楚。 实验证据表明，相同的核心补体生物学既可通过促进Aβ沉积物的调理和吞噬清除来限制阿尔茨海默病病理，也可通过驱动突触消除和组织损伤来加剧疾病——取决于空间、时间或上下文激活模式。因此，广泛的治疗性抑制补体活性可能减少突触丢失，但也可能损害Aβ和细胞碎片的清除，主张采取更精细的治疗策略，在最大化治疗获益的同时保留补体的生理功能。通路选择性和阶段选择性调节——抑制修剪相关补体信号传导，同时保留有益的调理和清除功能——是一种审慎的方法。 在ALS患者中——一种快速进展的致命神经退行性疾病，特征为上、下运动神经元选择性变性——由C5裂解产生的补体激活产物C5a和C5b的血浆水平升高。在ALS动物模型中，C5a受体在运动神经元变性周围区域上调，抑制C5a受体可延长生存期并改善运动功能。然而，ravulizumab的III期临床试验并未为ALS患者提供治疗疗效证据。 与异常补体激活相关的其他神经退行性疾病包括创伤性脑损伤、帕金森病、亨廷顿病和年龄相关性黄斑变性等。尽管需要进一步研究阐明补体在这些疾病中是发挥神经退行性还是潜在有益作用，但原位补体成分被激活的观察已推动了各种抗补体治疗的实验研究，探讨其是否具有减缓神经元变性和防止突触丢失的潜力。 补体在周围神经系统疾病中的作用 吉兰-巴雷综合征 吉兰-巴雷综合征（GBS）包含一组急性自身免疫介导的脱髓鞘性多发性神经病，靶向周围神经的髓鞘，导致神经传导受损、肌无力和感觉障碍。虽然补体激活在更广泛的GBS发病机制中发挥作用，但其致病作用在神经节苷脂抗体相关变异型中最为明确，包括急性运动轴索性神经病、急性运动感觉轴索性神经病或Miller Fisher综合征。在这些疾病中，靶向神经节苷脂（包括GM1、GD1a、GT1a和GQ1b）的抗体激活补体，导致轴膜上MAC沉积、轴突损伤和传导阻滞。神经活检显示雪旺细胞上C3b沉积，促成髓鞘破坏和巨噬细胞介导的脱髓鞘，伴有活化巨噬细胞和T细胞。 在小鼠模型中，抗GQ1b神经节苷脂抗体联合补体可诱导GBS样表型，特征为突触周围雪旺细胞损伤；依库珠单抗——一种抑制补体C5从而防止C5a产生和MAC形成的单克隆抗体——已证明在这些模型中可通过防止神经损伤显示临床疗效。GBS患者（以及MG和皮肌炎患者）血清在体外表现出更强的将C3片段沉积到致敏靶标的能力，进一步支持C3b和MAC沉积在GBS发病机制中的作用。 基于这些数据，抗补体治疗目前正在GBS中探索。虽然依库珠单抗联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗在GBS患者中未显示显著临床改善，但C1q抑制剂tanruprubart似乎发挥更广泛的治疗获益，不仅像依库珠单抗那样抑制MAC和C5a，还抑制上游过敏毒素C3a和调理素C3b；有趣的是，实验表明C1q抑制可防止急性运动轴索性神经病模型中的神经损伤。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种慢性免疫介导的脱髓鞘性神经病，特征为进展性或复发-缓解病程。巨噬细胞介导的髓鞘破坏导致神经传导减少、对称性近端和远端肌无力以及感觉缺陷。45多年前在CIDP患者的神经活检样本中观察到补体和IgG沉积，最近的研究也证实了这一点，终末补体激活成分的血清水平与疾病严重程度相关。然而，CIDP患者中尚未发现针对致密髓鞘蛋白的显性致病性抗体——这与自身免疫性结节病形成对比，后者是一个独特的CIDP亚组，特征为针对神经筋膜蛋白-155、CASPR1或contactin-1的IgG4亚类致病性抗体。 IgG4抗体不结合补体，也不诱导炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘，而是破坏蛋白质-蛋白质相互作用，导致结节蛋白分离和传导阻滞；因此，结节病患者不是抗补体治疗的候选者，但对抗B细胞治疗有反应。CIDP神经中内膜血管上也发现补体沉积，提示其在破坏血神经屏障中的作用，使潜在致病性IgG抗体能够结合髓鞘。基于这些观察，靶向补体激活的治疗策略已在CIDP中探索。靶向C1或C1s的单克隆抗体（如Riliprubart和C2抑制剂Empasiprubart）目前正在研究中。 多灶性运动神经病 多灶性运动神经病（MMN）通常是非对称性运动神经病，表现为远端、主要是上肢无力，特征为传导阻滞和高达50%患者存在抗周围神经糖脂GM1的IgM抗体；这些抗体不仅强效激活补体，而且补体激活程度与疾病严重程度相关。在诱导多能干细胞来源的MMN模型中，患者来源的抗体破坏运动神经元功能，导致细胞损伤和死亡。Riliprubart——一种C1s单克隆抗体——在这种人源芯片MMN模型中逆转了补体沉积和功能缺陷。依库珠单抗在一项开放标签研究中显示出一些主观获益。靶向补体因子C2的empasiprubart的II期对照试验显示出可喜结果，正在进行III期研究。 IgM副蛋白血症性神经病 这一主要为感觉性共济失调性神经病中，IgM抗体靶向髓鞘相关糖蛋白（MAG）和硫酸葡萄糖醛酸副globoside——一种表达于周围神经髓鞘的硫酸化鞘糖脂——MAG-IgM和补体沉积在有髓神经纤维上。受累患者的皮肤活检也显示MAG和C3d存在于有髓纤维上，共同提示补体可能促成特征性髓鞘板层分裂和脱髓鞘。IgM抗MAG主要通过经典途径激活补体，在少数情况下通过凝集素途径，导致C4和C2激活及后续C3激活。与MMN一样，体外研究也表明抗C2有效抑制IgM抗MAG诱导的补体激活；然而，MAG抗体水平和补体激活与临床严重程度并不始终相关。 除了周围神经系统的抗体介导炎症性疾病外，实验证据表明，周围神经创伤可独立激活补体系统，在Wallerian变性中发挥核心作用，促进髓鞘清除、增强巨噬细胞浸润和活化，并通过终末补体复合物驱动膜损伤。 补体在神经肌肉接头与肌肉疾病中的作用 重症肌无力 重症肌无力（MG）是一种典型的致病性抗体介导的自身免疫性疾病，特征为易疲劳性肌无力。它由针对神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）或功能相关分子的IgG抗体引起。在高达85%的患者中，这些抗体属于IgG1和IgG3亚类，通过结合补体直接与AChR结合；约10%的MG患者抗体为针对MuSK的IgG4亚类（因此不激活补体）。AChR特异性抗体的致病功能包括AChR的阻断和内化，以及由其恒定Fc结构域介导的、激活补体级联的效应机制。 大多数涉及神经肌肉接头补体参与的实验证据来自实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）模型，其中在突触后膜持续检测到强烈的补体沉积。通过靶向终末途径成分（如C5和C6）或使用眼镜蛇毒因子诱导全身性补体耗竭来抑制补体级联，可显著减轻神经肌肉接头病理并防止肌无力发展，突出了补体介导的MAC形成在EAMG发生中的关键作用。在缺乏C3、C4、C5或C6的动物中，EAMG发病率降低，神经肌肉接头处无IgG沉积或MAC形成证据。 在AChR阳性MG患者中，原位MAC形成导致神经肌肉接头突触后膜的直接损伤，伴有IgG、C3和C9沉积；有趣的是，在疾病加重期间观察到补体消耗增加和循环活化补体蛋白水平升高。AChR阳性MG是第一种抗补体治疗有效的神经系统疾病，抗C5是神经病学中第一个获批的药物。 与AChR抗体不同，MuSK IgG4抗体结合补体能力很差，而是通过阻断agrin、LRP4和MuSK之间的相互作用来破坏MuSK信号传导，导致抗原靶点的分离。因此，MuSK-MG患者不是抗补体治疗的候选者。 Lambert-Eaton肌无力综合征 在Lambert-Eaton肌无力综合征中，抗体靶向神经肌肉接头突触前终末的电压门控钙通道，导致MAC动员和突触前损伤。由于疾病罕见，尚未进行抗补体药物的对照研究。 皮肌炎 炎症性肌病家族包含四个不同组：皮肌炎、包涵体肌炎、坏死性自身免疫性肌炎和抗合成酶综合征重叠性肌炎。肌炎相关抗体存在于其中几种疾病中，但它们是非致病性的，不结合补体。然而，在皮肌炎患者的肌肉活检样本中，在肌内膜血管内皮细胞上观察到早期C1q和C3沉积，尽管没有免疫球蛋白沉积。这一发现提示患病内皮细胞通过Ig非依赖性、C1q介导的经典途径激活过程直接激活C1。 皮肌炎的主要靶点已被证实为毛细血管内皮细胞，证据是即使在肌纤维或毛细血管任何可检测破坏之前，MAC在肌内膜毛细血管内皮细胞上的早期沉积。这导致内皮坏死、肌内膜毛细血管减少和肌束膜周边突出的肌肉缺血，从而产生束周萎缩。皮肌炎中的MAC形成触发促炎细胞因子释放、内皮细胞和肌纤维上粘附分子及先天免疫因子上调，以及活化CD4+ T细胞、巨噬细胞、B细胞和CD123+浆细胞样树突状细胞浸润。因此，皮肌炎被归类为补体介导的微血管病，尽管补体激活的确切机制仍不清楚。 神经系统疾病补体靶向治疗的进展 人源化抗C5抗体依库珠单抗在治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒综合征中的成功，促成了其在MG中的成功应用，并推动了其他补体介导神经自身免疫病中新治疗靶点的发现。随着药物发现和开发技术的进步，这些成就激发了利用补体疗法治疗神经系统疾病的日益增长的兴趣。 神经系统疾病中的抗补体治疗策略大致可分为四种主要方法：阻断或防止补体级联启动（1）；抑制C3转化酶组装或促进其衰减（2）；阻断C5裂解以防止MAC形成，从而拦截MAC组装并终止补体介导的组织损伤（3）；以及阻断C5a和C5a-C5aR1相互作用以驱动局部炎症（4）（图2）。 图2 | 不断扩大的补体治疗谱。神经系统疾病中的抗补体治疗策略大致可分为四类：(1) 阻止补体级联启动；(2) 抑制C3转化酶组装或加速其衰减；(3) 阻断C5裂解以防止C5b-9形成，从而拦截MAC形成并终止抗原破坏；(4) 抑制驱动局部炎症的C5a-C5aR1相互作用。 靶向补体启动途径 C1复合物是经典补体途径的第一个成分，由一个C1q分子和各两个C1r和C1s分子组成。C1q是一个大型胶原样分子，具有六个球形头，可结合聚集的IgM或IgG抗体的Fc结构域，或改变和衰老细胞暴露的其他配体。结合后，C1q诱导启动蛋白酶C1r的构象变化，然后激活C1复合物的效应蛋白酶C1s。一旦激活，C1s裂解C2和C4，产生C3转化酶C4b2a，从而启动下游补体激活。凝集素途径中发生类似机制，其中MBL作为识别分子，MASP1和MASP2发挥丝氨酸蛋白酶功能，激活C2和C4，最终导致相同的C3转化酶复合物形成。旁路途径C3转化酶C3bBb不需要裂解C2或C4，因此区别于经典和凝集素途径。 虽然靶向C5上游的补体级联看起来非常有前景，但也可能带来全身并发症的潜在风险，因为早期补体蛋白在宿主防御中具有关键作用。长期抑制这些早期成分理论上可能模拟补体缺陷，在人类中与反复感染和狼疮样综合征易感性增加相关，特别是在C1和C4缺陷的情况下。靶向C2可能是更安全的替代方案，因为它不干扰旁路途径提供的保护性防御机制。靶向早期启动途径的药物（如C1s和C1q）似乎不影响宿主防御，因为它们不损害凝集素和旁路途径，并且由于其更广泛的作用，正在积极进行临床开发。 抗C1q阻断。Tanruprubart（ANX005）是一种重组人源化单克隆抗体，以高亲和力结合C1q，有效抑制经典补体途径的激活。ANX005已在GBS的I-II期试验中作为单次输注进行测试（NCT04035135），目前正在进行GBS患者的III期试验（NCT04701164）。根据Annexon报告的真实世界证据分析，79名接受ANX005治疗的患者与国际吉兰-巴雷综合征结局研究中接受IVIg或血浆置换标准治疗的倾向评分匹配队列进行了比较。根据公司报告的顶级数据，ANX005治疗患者在肌力和残疾方面显示出更快的改善，需要机械通气的患者更少，机械通气或ICU住院天数更少，表明与匹配的国际GBS结局研究队列相比整体恢复更快。完整的同行评审出版物仍有待发表，但基于这些结果，Annexon正准备提交美国生物制品许可申请。ANX005目前也正在ALS和亨廷顿病中研究，准备进入后期IIb/III期开发。 抗C1s阻断。Sutimlimab（前称BIVV009/TNT009）是一种人源化单克隆IgG4抗体，靶向C1s，设计用于广泛的治疗应用。与通过阻断C1q抑制整个经典途径的ANX005不同，Sutimlimab选择性抑制C1s，允许C1q保留其保护功能（包括清除改变和衰老细胞）。在64名志愿者的安慰剂对照、剂量递增单次和多次给药试验中，sutimlimab显示出良好的安全性和耐受性。该药物已获批用于冷球蛋白血症，可有效预防溶血，使许多患者摆脱输血依赖。Sutimlimab还在体外抑制补体增强的人自身反应性B细胞活化，使其成为B细胞介导的自身免疫性神经疾病的有希望候选者。 Riliprubart（SAR445088; BIVV020）是一种人源化IgG4单克隆抗体，与选择性抑制总C1s的sutimlimab不同，靶向经典补体途径内活化形式的C1s。此外，riliprubart引入了Fc突变，增强与新生儿Fc受体（FcRn）的结合，从而减少溶酶体降解和药物清除，延长半衰期。这种药代动力学特征使得与sutimlimab相比，给药间隔更长。Riliprubart通过皮下注射自我给药，在CIDP患者的II期开放标签研究中显示出可喜疗效。在接受标准治疗的参与者中，88%在改用riliprubart后改善或保持临床稳定，而50%的难治性疾病患者达到预设的应答标准。这些令人鼓舞的发现促成了CIDP的两项III期试验：安慰剂对照MOBILIZE试验（NCT06290128）针对难治性患者，以及VITALIZE试验（NCT06290141）比较riliprubart与IVIg作为活性对照。 Claseprubart（DNTH103）与Riluprubart一样，是一种结合并抑制活化形式C1s的单克隆抗体，从而防止经典补体途径的下游激活。它经过工程设计增强FcRn结合，实现延长的半衰期，皮下给药。在全身性MG的II期试验（MAGIC; NCT06282159）中，claseprubart总体安全、耐受性良好，与安慰剂相比在疾病严重程度测量上产生了统计学显著改善，正在进行III期试验（EMERGE; NCT07647510）。Claseprubart还在CIDP的III期试验（CAPTIVATE; NCT06858579）和MMN的II期试验（MOMENTUM; NCT06537999）中进行评估。CAPTIVATE和MOMENTUM研究的顶级结果预计于2026年发布。 C1酯酶抑制剂。C1酯酶抑制剂是一种纯化的人血清蛋白（也有重组版本），获批用于治疗和预防遗传性血管性水肿的急性发作。它通过防止C1r和C1s被激活以及在抗体结合触发后使其失活来发挥作用。此外，C1酯酶抑制剂阻断纤维蛋白溶解、凝血和激肽途径。一项NMOSD患者的I期安全性试验报告称C1酯酶抑制剂安全、耐受性良好，并与有益结局相关；然而，后续体外研究显示在测试剂量下无补体抑制，未进行进一步试验。 抗C2。Empasiprubart（ARGX-117）是一种C2特异性单克隆抗体，旨在靶向早期经典和凝集素途径，同时保持旁路途径完整。通过结合C2的Sushi-2结构域，empasiprubart防止与C4b相互作用和C3转化酶在C3激活上游的形成。Empasiprubart经过pH依赖性靶结合和增强FcRn亲和力的工程设计，实现其"清扫"机制：内吞后，C2在酸性内体中从抗体解离，随后被靶向溶酶体降解，而empasiprubart通过FcRn再循环回循环，允许重复的靶标结合。Empasiprubart目前正在MMN的II期ARDA研究中评估（NCT05225675）。中期分析显示握力和/或肌肉强度改善，与安慰剂相比IVIg再治疗风险降低91%。III期试验正在进行。其他临床研究也在CIDP和皮肌炎中评估empasiprubart。 靶向C3转化酶 补体放大环是一种正反馈机制，由任何激活途径产生的C3b进入旁路途径，在那里它与因子B结合并被因子D裂解形成C3转化酶C3bBb。这导致快速产生额外的C3b，从而放大整体补体反应。由于放大环可显著增强补体激活，它代表了治疗干预的有吸引力靶点。 补体抑制肽类。Compstatins是一类基于环肽的药物，通过结合C3抑制补体激活。这种方法特别适合广泛的补体抑制，因为它在很大程度上损害所有途径转化酶介导的C3激活，从而阻止大多数补体效应功能。compstatin家族成员pegcetacoplan（APL-2）成为第三个获美国FDA批准用于成人PNH的治疗，也是第一个靶向C3的药物，不同于之前获批的靶向C5的抗体依库珠单抗和ravulizumab。在PNH中，pegcetacoplan控制C5介导的血管内溶血并防止C3介导的血管外溶血。由于环肽与大型抗体类药物相比可实现更好的中枢神经系统组织穿透和生物利用度，它们未来可能与神经系统疾病相关。 静脉注射免疫球蛋白。虽然不是特异性补体抑制剂，但IVIg对C3补体抑制具有显著作用，此外还有通过中和自身抗体、抑制T和B细胞活化细胞因子以及调节激活与抑制性Fcγ受体表达等广泛作用。IVIg中和活化的C3a和C5a，抑制C3b和C4b的摄取，并拦截MAC的形成，从而防止补体介导的组织损伤。IVIg还结合C1q，从而防止致病性抗体触发补体级联。补体抑制作为IVIg作用机制的证据在皮肌炎中最为充分，基于重复肌肉活检显示IVIg减少肌内膜毛细血管上的C3激活和MAC沉积。 因子D和因子B抑制剂。Danicopan（ALXN2040）是首创的口服补体因子D抑制剂。基于C3抑制剂在PNH中的成功应用以及旁路途径失调在许多异常补体激活相关疾病病理生理学中的关键作用，新一代旁路途径特异性补体抑制剂——靶向丝氨酸蛋白酶因子B或因子D——已开发出来，并在血液适应症的II期试验中显示出临床疗效。Danicopan还在III期临床试验中作为依库珠单抗或ravulizumab的附加治疗，用于PNH伴血管外溶血患者，耐受性良好，获益-风险特征改善。 Vemircopan（ALXN2050）是另一种口服因子D抑制剂，在PNH单药治疗的II期研究中产生了可喜的安全性和疗效结果。在MG患者中进行的II期试验（NCT05218096）在中期分析后由申办者决定终止，但尚未发布数据。Iptacopan（LNP023）是口服小分子补体因子B抑制剂，阻断C3转化酶。一项针对AChR抗体阳性MG患者的随机安慰剂对照III期试验正在进行中（NCT06517758）。 总体而言，这三种口服生物可利用的小分子抑制剂（danicopan、vemircopan和iptacopan）代表了改善慢性病患者依从性的有希望选择，特别是与静脉或皮下给药的生物制剂相比。然而，精确给药至关重要，因为即使是最小的残余酶活性也可能足以触发旁路途径激活并维持放大环的功能。 靶向C5裂解与终末效应途径 C3转化酶裂解丰富的血清蛋白C3，导致C5转化酶的形成：经典和凝集素途径为C4b2aC3b，旁路途径为C3bBbC3b。这些C5转化酶然后将C5裂解为C5a和C5b。C5a是强效过敏毒素和趋化因子，增加血管通透性并通过结合C5受体（C5aR）激活炎症细胞。C5b依次与C6和C7结合形成C5b-7复合物，转移到脂质双层的外叶并发生构象变化。这些变化暴露疏水结构域，使膜插入成为可能，并促进后续C8和多个C9分子的结合。最多17个C9分子的掺入扩大孔道，最终形成MAC，破坏渗透平衡并诱导靶细胞裂解。 在神经系统疾病的补体靶向治疗中，C5裂解阻断迄今取得了最大的临床成功，有三种获批药物和几种其他化合物处于晚期临床开发阶段。 依库珠单抗（Eculizumab）。依库珠单抗是一种完全人源化单克隆抗体，恒定区来源于人IgG2和IgG4序列，鼠源互补决定区。它以高亲和力结合血浆C5，防止其裂解为C5a和C5b，从而有效抑制MAC形成。最初获FDA批准用于PNH和非典型溶血尿毒综合征，依库珠单抗是第一个获批用于神经系统疾病的抗补体药物，首先用于难治性AChR阳性MG，后来用于NMOSD。 在III期安慰剂对照试验（REGAIN）中，125名AChR阳性难治性全身性MG患者使用依库珠单抗显示出显著获益。扩展研究包括117名接受依库珠单抗1200mg每2周治疗的难治性MG患者，平均治疗期22.7个月，显示发作率降低75%，功能改善维持3年，56%的患者达到药理学缓解。未报告脑膜炎球菌感染，证实了其长期安全性和持续疗效。 在143名NMOSD患者的随机II/III期试验中，96名接受依库珠单抗治疗的患者中，在3年随访期间仅3次复发，获得FDA批准。开放标签扩展研究证实了这些获益，94.4%的患者在3.7年时保持无复发，而严重感染在安慰剂组更常见。荟萃分析显示，依库珠单抗对AQP4阳性NMOSD比其他单克隆抗体更有效，优于sartralizumab（抗IL-6受体）和inebilizumab（抗CD19）。 在34名非行走GBS患者的小型双盲安慰剂对照研究中，随机分配至IVIg加依库珠单抗或IVIg加安慰剂组，第24周时，61%的依库珠单抗治疗患者恢复独立行走，而对照组为45%，但这种差异无统计学意义。该研究样本量小且同时使用IVIg，可能已经抑制了MAC形成，限制了依库珠单抗的额外效应。更大规模的正在进行的研究（NCT04752566）正在评估其疗效。在MMN患者中，一项小型开放标签研究发现依库珠单抗无显著获益，90%的患者在研究结束时仍需IVIg，这些结果表明MMN典型传导阻滞涉及终末补体抑制之外的机制。 Ravulizumab。Ravulizumab是下一代人源化单克隆抗体；与依库珠单抗类似，它防止C5裂解为C5a和C5b，阻断MAC形成和C5a介导的炎症。Ravulizumab经过FcRn工程设计，可抵抗溶酶体内的酸性pH，允许结合抗原的再循环，从而延长半衰期。与需要每2周输注的依库珠单抗不同，ravulizumab需要每8周重新给药，确保持续的补体抑制且输注次数更少。Ravulizumab现已获批用于AChR阳性全身性MG和AQP4阳性NMOSD，基于III期试验。 Zilucoplan。Zilucoplan是一种大环合成肽，以亚纳摩尔亲和力结合C5，抑制所有补体途径（经典、旁路和凝集素）中C5裂解为C5a和C5b。Zilucoplan（可皮下给药从而便于自我给药）现已获批用于AChR阳性全身性MG。在坏死性肌病的II期试验因缺乏疗效而终止，证实补体在该疾病发病机制中不发挥主要作用。 Gefurulimab。这种新型双结合纳米抗体具有双特异性设计，靶向C5和人血清白蛋白，正在全身性MG和皮肌炎的临床开发中。通过其白蛋白结合结构域结合白蛋白，通过FcRn回收增加半衰期，从而实现每周一次给药；此外，通过白蛋白而非IgG结合FcRn，允许在需要时联合免疫球蛋白治疗。一项针对成人AChR阳性全身性MG的III期多中心安慰剂对照研究（NCT05556096; PREVAIL）达到了主要终点和所有关键次要终点。由于其基于纳米抗体的平台，gefurulimab分子量低，可每周皮下自我给药，是神经病学中第一个使用的治疗性纳米抗体。 Pozelimab。这是一种完全人源IgG4单克隆抗体，阻断C5活性。它获批用于成人和儿童补体介导的CD55缺陷蛋白丢失性肠病（称为CHAPLE病）。Pozelimab与cemdisiran（一种抑制C5蛋白表达的小干扰RNA）的联合疗法目前正在AChR阳性或LRP4阳性全身性MG患者的III期试验中进行研究（NCT05070858; NIMBLE）。 阻断C5a与C5a-C5aR1相互作用 在C5水平的终末途径抑制可减轻促炎C5a信号传导和MAC介导的细胞溶解的有害效应。或者，选择性阻断C5a-C5aR1轴可抑制促炎C5aR1信号传导，同时保留补体调理表面（如微生物）上的MAC组装。Avacopan是一种C5a受体拮抗剂（小分子），在ANCA阳性血管炎的II期试验中显示出可喜结果，目前处于III期。Vilobelimab是一种靶向C5a的单克隆抗体，已在健康供体中成功完成I期测试，目前处于肉芽肿伴多血管炎和重度COVID-19肺炎的II期试验。目前没有专门针对C5a-C5aR1轴的治疗平台在任何神经系统疾病的临床试验中进行评估。 表2 | 神经系统疾病临床试验中正在研究的补体靶向治疗药物 靶点 药物 形式 神经系统疾病 阶段 非神经系统疾病 C1q ANX005 mAb GBS (NCT04701164)ALS (NCT04569435)HD (NCT04514367) III期II期II期 CAD 活化C1s Riliprubart mAb CIDP (NCT06290128, NCT06290141) III期 CAD 活化C1s Claseprubart mAb gMG (NCT07647510)CIDP (NCT06858579)MMN (NCT06537999) III期III期II期 NA C1s RAY121 mAb DM和IMNM (NCT06371417) Ib期 APLS, BD, BP, ITP C2 Empasiprubart mAb MMN (NCT05225675)CIDP (NCT07091630)DM (NCT06284954) III期III期II期 NA C3 Pegcetacoplan 环肽 ALS (NCT04579666) II期 IC-MPGN, C3G, DDD, LN, MN, IgAN, CAD, RT, AIHA, HSCT-TMA, PNH, GA继发于AMD FD Vemircopan 小分子 gMG (NCT05218096)* II期 PNH, LN, IgAN, IHF, RI FD Iptacopan 小分子 gMG (NCT06517758) III期 PNH, IgAN, C3G, IC-MPGN, aHUS, GPA/MPA C5 Eculizumab mAb GBS (NCT04752566) III期 PNH, aHUS, gMG, NMOSD** C5 Ravulizumab mAb NMOSD (NCT05346354)***DM (NCT04999020)* II期 II期 NMOSD, gMG, PNH*** C5 Gefurulimab VHH抗体 gMG (NCT05556096) III期 NA C5 Pozelimab + Cemdisiran mAb + siRNA gMG (NCT05070858)sIBM (NCT06479863) III期I期 PNH, CHAPL, AMD C5 Zilucoplan 肽 ALS (NCT04436497)*IMNM (NCT04025632) II期II期 gMG** *申办者终止；**长期随访中已获批适应症；***儿童NMOSD。缩写：aHUS=非典型溶血尿毒综合征；ALS=肌萎缩侧索硬化症；AMD=年龄相关性黄斑变性；APLS=抗磷脂综合征；BD=白塞病；BP=大疱性类天疱疮；CAD=冷凝集素病；CHAPLE=补体过度激活、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病；CIDP=慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；C3G=补体3肾小球病；DDD=致密沉积物病；DM=皮肌炎；FD=因子D；GBS=吉兰-巴雷综合征；gMG=全身性重症肌无力；HD=亨廷顿病；HSCT-TMA=造血干细胞移植相关血栓性微血管病；IC-MPGN=免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎；IgAN=IgA肾病；IHF=肝功能受损；IMNM=免疫介导性坏死性肌病；ITP=特发性血小板减少性紫癜；LN=狼疮性肾炎；mAb=单克隆抗体；MMN=多灶性运动神经病；NA=不适用；NMOSD=视神经脊髓炎谱系疾病；PNH=阵发性夜间血红蛋白尿；RI=肾功能受损；RT=肾移植；TMA=血栓性微血管病；VHH=重链可变区抗体；AIHA=自身免疫性溶血性贫血。 结论与未来展望 神经系统疾病中抗补体治疗的成功——随着C5靶向治疗的获批，现在扩展到包括C1抑制剂——激发了对治疗创新的兴趣，旨在抑制补体激活同时保留其基本生理功能。然而，随着该领域的扩展，需要优化治疗疗效与安全性之间的平衡。这种平衡的关键在于选择靶向级联上游成分（例如C1、C3、因子B和因子D）或下游效应物（例如C5）的药物，因为每种策略在临床结局、安全性和耐受性方面都有独特的优势和局限。 尽管下游靶向已证明临床疗效，但它不能阻止上游激活，因为C1仍然活跃且C3片段继续沉积，可能导致不完全的疾病控制。另一方面，靶向所有补体途径汇聚点的上游干预提供更广泛的补体激活抑制。例如，C2抑制不影响旁路途径的防御能力，可能确保一些抗炎保护；C1s或C1q抑制（目前在GBS和CIDP中探索）甚至可能对补体抑制发挥更广泛的作用和更强的临床疗效，但鉴于旁路和凝集素途径未受损害，在宿主防御方面也具有安全性。然而，系统内的功能冗余突出表明，抑制单个上游靶点可能无法完全阻断炎症介质（如C5a）的产生，可能残留炎症。双重阻断策略（如因子D和C5抑制剂的联合）目前正在开发中，以增强疾病控制，超越近端或终末抑制单独所能达到的效果，如在对C5部分应答的PNH患者中所见。 由于中枢神经系统内局部补体产生或激活似乎是补体保护和病理效应的关键驱动因素，一个更好优化未来治疗策略的活跃话题是全身与局部（中枢神经系统内）补体调节的影响，以及更有效的治疗靶点是在补体激活部位还是补体介导的组织损伤部位。目前正在考虑的中枢神经系统靶向方法包括鞘内给药、基于纳米颗粒的递送系统和能够穿过血脑屏障的治疗药物。尽管中枢神经系统靶向递送可能降低侵袭性脑膜炎球菌感染的风险，但中枢神经系统特异性和全身性补体抑制都存在干扰脑内补体基本生理功能的风险，包括突触修剪、神经可塑性以及蛋白聚集物或细胞碎片的清除。 到目前为止，即使在慢性炎症性中枢神经系统疾病（如AQP4抗体阳性NMOSD）患者中，C5抑制剂也未观察到对脑健康或神经可塑性的不良影响。尽管突触修剪等功能更紧密地与级联上游成分及其与小胶质细胞的相互作用相关，但在非神经系统疾病和神经肌肉疾病试验中，没有临床证据表明C1靶向、C2靶向或C3靶向抑制会导致认知下降。相反，在以过度补体介导突触修剪为特征的疾病（如阿尔茨海默病）中，C5转化酶上游的近端补体抑制（如靶向C1、C2或C3）似乎是最有希望的策略，甚至提供神经保护获益，如蛋白聚集物和细胞碎片的调理或清除。这些不确定性强调需要更细致地理解中枢神经系统疾病中的补体生物学，并对接受近端作用和中枢神经系统穿透性补体治疗的患者进行仔细的临床监测。 所有补体治疗都需要考虑安全问题，因为补体缺陷患者面临发作性感染，长期补体抑制可能影响免疫监视和细胞碎片或凋亡细胞的清除。治疗性C5抑制的风险在很大程度上可以通过抗感染策略（包括疫苗接种）来控制，但即使完全接种疫苗后仍可能发生突破性感染，或者患者是否更容易感染其他非脑膜炎球菌，仍不确定。总体而言，安全性问题似乎更适用于上游补体抑制剂，特别是在接受伴随长期免疫抑制剂的患者中，因为这些患者可能面临侵袭性感染风险增加，特别是脑膜炎奈瑟菌和其他包裹性细菌。强有力的监测和缓解策略，包括严格的疫苗接种方案，对于维持可接受的获益-风险特征仍然必不可少。 在临床实践层面，所有抗补体抑制剂中一个重要点是关于疗效、安全性、耐受性、成本和患者偏好的治疗选择。已获批补体抑制剂的神经系统疾病（如MG和NMOSD），或预计在CIDP或GBS等疾病中获批的疾病，也对其他靶向药物（如B细胞耗竭治疗和FcRn抑制剂）有反应。具有不同作用机制的治疗药物日益增多，为基于疾病生物学、患者特征、便利性、药物可及性、成本以及最终预测性生物标志物的个性化治疗策略带来了前景。然而，缺乏头对头比较试验目前限制了这些治疗方法之间的循证选择。尽管量化各种液体生物标本中活化和非活化补体成分的检测方法不断发展，但需要进一步标准化以评估其在神经系统治疗中的实际应用前景。 从研究到现实获益 补体在健康和疾病中作用的研究揭示了其在宿主免疫防御和神经稳态以及触发、传播或增强自身免疫甚至退行性神经系统疾病中的双重效应。转化研究的进展现已阐明了补体的复杂性，从而开发生物制剂，有效靶向脱轨的补体功能（即使补体激活不是由病理抗体触发），而不损害其保护性免疫防御作用。 新型生物制剂——以单克隆抗体、融合蛋白、拟肽或甚至具有长半衰期的小分子纳米抗体形式——正在稳步将神经系统疾病的治疗转变为基于机制的精准医学。除了C5抑制剂（重症肌无力和视神经脊髓炎谱系疾病的既定疗法）之外，当前转化研究正在迅速扩大治疗管线，包括选择性靶向C1q、C1s、C2、C3、因子B、因子D和C5的药物，从而在补体激活的早期阶段进行干预，实现更广泛、更持久的补体抑制；正在进行的试验还聚焦于自我给药形式，有望提高患者满意度。 尽管取得了这些进展，挑战依然存在。仍需确保有效的上游补体成分抑制不影响其保护性自卫功能，并探索将补体抑制剂与其他靶向免疫疗法或再生策略整合是否会改变治疗持久性。补体靶向治疗是否能在炎症之外发挥直接预防神经元损伤的作用仍不清楚。此外，是否需要穿透中枢神经系统来增强长期获益和减缓疾病进展尚未确定。然而，正在进行的将发现科学与生物标志物开发相结合的创新抗补体试验，预计将逐步实现精准医学，并优化广泛神经系统疾病的治疗策略。 文献来源：Dalakas MC, Lünemann JD. Role of complement and complement-targeted therapeutics in neurological diseases. Nature Reviews Neurology. 2026. DOI: 10.1038/s41582-026-01261-4.