Semagacestat

德国默克集团向来“不凑热闹”，但这一次罕见出手并购一家公司。 近日消息，默克集团(Merck KGaA) 正就收购美国一家肿瘤biotech——SpringWorks Therapeutics进行着谈判，而默克在一份声明中也证实了这一点——收购正在谈判，并未完全落地。具体此次收购能不能完成，本身也是一个巨大的悬念。 但股价反应是很强烈的，SpringWorks Therapeutics（SWTX）昨日收盘涨幅达到了34.06%。 在此时此刻，行业内人士和投资者已经将目光转向了SpringWorks：这家biotech有着怎样的管线，能够让默克集团青睐？而默克集团又有着怎样的需求，需要从SWTX这家biotech得到些什么？ 01 SWTX——质地几何？ SWTX的质地是目前行业内人士和投资者主要关注的问题。该家公司的起源也很有意思，它原本在辉瑞旗下，于2017年从宇宙药厂辉瑞分离，与之共同分离的是辉瑞的数条差异化的管线，其中一条名为PF-03084014，该管线2006年进入临床，但它当时的适应症是阿尔茨海默症，2008年才转换赛道，进入癌症赛道。这款药就是接下来要重点拆解的Nirogacestat。 SWTX的主打管线是Nirogacestat——也是其目前唯一的上市产品，该药的靶点比较“冷门，”主要抑制的是γ分泌酶。γ-分泌酶抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitor，GSI)对此前经常提到的肿瘤相关的Notch信号通路具有抑制作用，其可以通过抑制γ-分泌酶对Notch蛋白的水解作用，阻断Notch信号传导。 根据李兰娟院士发表的论文《Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies》，该通路的失调与癌症之间存在着如下的关系：1）可促进恶性肿瘤的上皮间质转化和血管生成，这与癌症的增殖、侵袭和转移密切相关；2）Notch信号通路参与维持癌细胞的干细胞样特性，从而增强癌症的侵袭性；3）Notch信号通路在癌症代谢重编程和肿瘤微环境中的调节作用表明其在平衡致癌和抗癌效应方面发挥着关键作用；4）Notch信号通路还涉及赋予肿瘤细胞化疗耐药性。 （图源：Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies） 机制所述这么多，一方面是该靶点确实非常差异化，此前未曾覆盖，另一方面是是突出该药目前在其市场的不可替代性：此前该靶点的适应症聚焦在阿兹海默，而诸多管线例如礼来的Semagacestat在III期临床中表现出严重不良反应，导致该管线目前在阿尔茨海默症适应症上全军覆没。但没想到的是，Nirogacestat在癌症领域成功开花结果，成为了该靶点“全村的希望”。 然后是最受关注的该管线的布局：如图所示，其单药治疗成人纤维瘤的适应症已经于2023年底获批上市。根据SWTX的三季报，其2024年到9月末，九个月内的产品营收为1.1亿美元，这也代表着Nirogacestat的营收额，也就是说，其2024年整年营收达到1.5亿左右应该是很有可能的事情。根据摩根大通分析师预测，预测Nirogacestat的峰值销售额有潜力达到约10亿美元。 （图源：SWTX官网） 此外，该药也在积极拓展其它的癌种，例如卵巢颗粒细胞瘤和复发/难治性骨髓瘤，后者将与BCMA靶点相关的药物进行联用。如果后者能够有较为出色的疗效，那么该药的想象力将会瞬间被打开，成为未来和BCMA双抗联用的黄金搭档之一。 第二条值得关注的管线是Mirdametinib，它是一款MEK抑制剂。在该靶点上比较有名的药物是阿斯利康和默沙东合作的管线Selumetinib，它已经在去年11月完成了丛状神经纤维瘤（PN）的III期临床。但目前还没有公布具体的临床数据，至少证明了这条路是走得通的。 根据II期试验NF106，Mirdametinib展现了其在该适应症上初步的疗效——19名患者中，8名患者达到了PR（PR率为42%），10名患者达到了SD，也就是说DCR达到了18/19。 （图源：NF106: A Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium Phase II Trial of the MEK Inhibitor Mirdametinib (PD-0325901) in Adolescents and Adults With NF1-Related Plexiform Neurofibromas） 根据摩根大通分析师的预测，如果获得批准，Mirdametinib的峰值销售额可能达到约7亿美元。 第三条管线是BGB-3245，该药目前还没有明确的地区上的权益分属，它是百济神州和SWTX共同研发的一条管线，并共同成立了一家子公司MapKure用来孵化该管线。 目前其想象力在于和Mirdametinib的联用，以观察能否开拓更多的实体瘤适应症。 SWTX值得拆解的管线大致如上，总体来说，SWTX从辉瑞分出，目前拥有的管线资产主要针对一些比较罕见的肿瘤疾病，但也有一些潜在有看点的联用疗法，并且和诸多大药企也有合作。最重要的，目前SWTX已经有产品进行了初步的商业化验证，整体质地确实不俗。 02 默克当前情况 默克上一次收购发生在2023年，收购的是一家基因递送的公司——Mirus Bio，自此之后便没有在收并购上进行出手。但默克并不缺钱，它此前曾表示自身拥有约150亿欧元的资金，这也是它能够进行大规模收购的底气所在。那么默克是否有并购的需求呢？ （图源：默克公司官网） 默克的管线情况如图所示。笔者一直倾向于对于MNC的肿瘤布局而言，首先要找到这家MNC在联用疗法上的“基石”（backbone）。而默克的基石主要是它的PD-L1单抗——avelumab。但相比其它热销的PD-1/PD-L1单抗，默克的Avelumab略显适应症拓展有限，也或许是默克此前并未把精力放在肿瘤身上。该PD-L1单抗的2024年上半年的营收为3.72亿欧元，全年营收大概率不会超过8亿欧元。 而另外的一项证据也可以证明目前默克在这方面布局并不是那么前沿：默克目前最畅销的肿瘤药物是Erbitu，该药是二十年前比较火热的靶点了，而这就是默克营收最高的单品，其获批时间为2004年，离现在已经有20年了。这不该是肿瘤领域该有的光景。 摩根大通预计MRK KGaA的医疗保健销售额将在2025至2028年间以约2%的复合年增长率下降，主要是由于Mavenclad即将到来的专利到期以及Bavencio竞争的持续影响。 默克肿瘤布局上的“单薄”，是需要其它管线进行补充的，并购需求，昭然若揭。 此外，从管线来看，默克肿瘤领域比较有看点的管线是三期的CSF-1R抑制剂——pimicotinib，该药从我国药企和誉引入，但该药目前在国内也已经迎来了III期数据的读出，暂时出清了管线的预期。 后备比较有看点的管线是选择性PARP1抑制剂——M9466，该药是默克从恒瑞BD的管线，其将与默克的ATR抑制剂Tuvusertib联用，未来重点关注的适应症领域为去势抵抗性前列腺癌和卵巢癌。 此外，默克还有两条ADC管线——M9140和M3554。默克本身有专有的exatecan平台，用于创建ADC。在ADC这个领域，默克并没有落后于时代。 03 收购浅析 现在的默克，肿瘤管线看起来数量不算多，有两个特点值得关注，一个是青黄不接，目前热销单品是20年前上市的，一个是种类上是比较丰富的，并且在ADC上有自身的自研平台，此外，其在去年与AI TechBio公司Caris达成一项多年的合作，用于开发变革型的ADC疗法。 此外，默克至少并不缺少backbone，它有自身的PD-L1单抗作为主干开发多种肿瘤领域的联用疗法，或许可以说它的主干管线不够前沿，不如PD-1/VEGF双抗有想象力，但至少对于默克现在的情况是够用的。 也就是说，大分子领域，默克既有免疫疗法的基石，也有自身的ADC平台用于之后ADC方向的前沿开发。大分子领域，默克自身有不错的实力。 而小分子领域上，默克并不缺少license，比如与和誉的BD是一例。此外，它在去年与Inspirna达成了BD协议，用4500万美元预付款买下了ompenaclid这条小分子管线，该管线被看做RAS突变结直肠癌治疗的潜在新星。 在小分子上进行买买买，是默克肿瘤领域的主节奏之一。本次默克直接选择收购，打包全收，除了看中SWTX前面两条管线之外，我们可以推测默克对其后续的小分子管线极度看好也是收购的主要原因之一。而SWTX目前的情况确实很诱人，辉瑞分出来的公司、已经得到了III期临床验证的管线、未来和诸多大药企合作的潜力管线。 但SWTX的前期商业化管线针对的并不是热门肿瘤，这些肿瘤销售额天花板较低，从目前SWTX大涨的情况来看，理性猜测默克应该是要溢价收购，那么默克肯花高价收购这样一家商业化管线天花板不高的公司，这里猜测是针对早期较为有潜力的疗法去的，要么是与BCMA的联用上的想象力，要么是现在还没有进行更多披露的早期管线。 默克在肿瘤领域并不是没有野心，其去年在ASCO上专门展示了其肿瘤管线的总体进展，现在商业化单品上陈旧的默克肿瘤板块，应该到头了。结合默克和恒瑞以及和誉等国内企业进行的交易，未来几年内默克大概率也是国内肿瘤管线的大买家，BD方面，未来可以重点关注其小分子BD的需求。 结语：虽然本次收购还未完全落地，但目前来看其展示的是默克对SWTX未来数条管线的极度看好。 总的来说，默克的收购不是单纯“跟风”，从SWTX以及过往和誉、恒瑞的BD交易，这家老牌MNC更多的是“稳扎稳打”，寻求差异化分子来对冲自身基本盘的风险以及发掘未来潜力。至于这次出手能有着怎样的收益，就需要时间来进行验证了。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

又一款阿尔茨海默病（AD）治疗药物在中国获批上市。  今天（12月18日），礼来宣布，中国国家药品监督管理局已批准记能达®（Donanemab，多奈单抗注射液，每四周一次静脉输注）用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。 礼来表示，Donanemab是唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法，这可以通过减少输液次数和治疗成本帮助患者降低治疗负担。且疾病更早阶段患者用药效果更好。 据公开信息，今年7月以来，该药物已先后在美国、阿联酋、日本、卡塔尔、英国等地获上市许可。 在全球范围内，这是第二款获FDA全面批准的阿尔茨海默病治疗药物——上一款是卫材和渤健联合开发的Lecanemab（仑卡奈单抗，乐意保®），已于今年1月率先登陆中国市场。 AD新药“死亡谷”的穿越正在被突破，全球超5000万阿尔茨海默病患者，似乎迎来了新的希望。但距离真正的“靴子落地”，还有不短距离。 1 4周一针，显著延缓阿尔茨海默病进展 礼来官网信息显示，此次NMPA的批准系基于一项名为TRAILBLAZER-ALZ 2的III期临床研究。结果显示，Donanemab能够显著延缓受试者的病程进展，特别是对那些病情较轻的患者。 具体而言，在长达18个月的试验期内，受试者被分为两组：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群（包括低、中和高tau水平受试者）。 根据试验结果，在疾病进展较早的人群中，Donanemab在 iADRS （阿尔茨海默病评分量表）上显著减缓了35%的衰退；在整体人群中，则实现了22%的衰退减缓；在整体受试者人群中，与研究开始时相比，使用Donanemab 6个月时平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。 此外，两组受试者中，接受Donanemab治疗的受试者比接受安慰剂的受试者展现了高达39%的降低疾病进展至下一临床阶段的风险。 就原理而论，与此前卫材/渤健的那款Lecanemab一样，Donanemab也属于Aβ靶向疗法，沿用了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的思路。 该假说主张，阿尔茨海默病的致病原理在于：Aβ淀粉样蛋白的过多生产或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，进而促进下游tau蛋白病理学的扩展，最终造成神经元功能失常和死亡、导致痴呆。因此，将大脑中的Aβ水平降低到非致病水平，就能够带来临床方面的获益。 与需每两周注射一次的Lecanemab相比，Donanemab的一个显著优势在于便捷性和依从性：患者每四周注射一次即可。此外，根据礼来的说法，作为“唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法”，Donanemab或能帮助患者减轻用药经济负担。 安全性方面，两种药物都存在ARIA的风险，这是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用。前期试验结果显示，Donanemab的ARIA发生率高于仑卡奈单抗，且有3例ARIA相关的死亡病例报告。 2 挣出“黑洞”，走向“蓝海” 根据Global Burden of Disease数据，2019年全球阿尔茨海默病及相关痴呆的患病人数已达5162万，中国阿尔茨海默病及相关痴呆总人数为1314万。 庞大的患者人数背后，是数以亿计的经济负担和无法衡量的焦灼煎熬。WHO数据显示，仅2019年，全球阿尔茨海默病及相关痴呆所产生的直接费用就达每年1.3万亿美元，预计于2030年增加到1.7万亿美元，考虑照料等间接费用，相关总成本将高达2.8万亿美元。 无望的“生命逆行”下，所有患者及其家人都在期待一款重磅药物。于是阿尔茨海默病领域被视为药物开发的“蓝海”之一，但穿越“死亡谷”总是殊为不易。 “像黑洞”，人们这样形容阿尔茨海默病药物的研发之难。 一组数据经常被拿来做印证：据美国药物生产与研发协会，仅2000年到2017年，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入就超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。相比之下，癌症药物的研发成功率是19%。 Donanemab多地获批之前，礼来曾在阿尔茨海默病药物研发领域数次折戟，至少有三个相关项目（semagacestat、solanezumab、lanabecestat）遭遇失败。礼来之外，强生、罗氏、辉瑞等MNC都曾在此受挫。 尚不明确的发病机制、隐匿的起病过程，是成功率低的主要原因。关于前者，淀粉样蛋白瀑布级联假说之外，目前的主流假说还有Tau蛋白假说、胆碱能假说，等等。但至今未有一种能够取得广泛信服力，“假说争议”也影响着药物研发的方向、延缓着药企研发速度。 因此，尽管Lecanemab和Donanemab的疗效都谈不上“治愈”，而是一种具有突破性的延缓，两者的重要意义仍然不言而喻——这进一步证实了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的正确性，或将改变阿尔兹海默病临床治疗现状和未来研究的重点。 国家药物临床试验登记与公示信息平台显示，目前有超过60项与阿尔茨海默病诊疗相关的药物临床试验正在推进中。其中，既包括基于淀粉样蛋白瀑布级联假说而开发的抗体药物，如康诺亚开发的CM383注射液、恒瑞开发的SHR-1707，也包括基于胆碱能假说等说法开发的其他药物，比如，再鼎医药/百时美施贵宝联合开发的KarXT就是一种M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。 而在更广阔的国际上，一些新的“大门”也正在逐渐打开。多项研究表明，胰岛素抵抗与阿尔茨海默病之间存在联系。基于此，GLP-1在阿尔茨海默病治疗中的应用可能性，也在被逐渐探索。 科学之路正逐渐走通。但要谈真正获得成功，还要闯过“市场”这一关。卫材在2024财年上半年业绩报告中披露，Lecanemab半年收入 163 亿日元（约7.7亿元），预计全年收入 425 亿日元（约20亿元），据其早些时候畅想的在2030年达到70亿美元，还相差甚远。 Donanemab前路如何，我们拭目以待。更期待阿尔茨海默病领域真正的“治愈神药”，能够出现得再早一点。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓