点击上方蓝字 关注我们卷首寄语CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)已经成为HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗药物,挽救了无数患者生命,但临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。吡洛西利(Bireociclib;商品名:轩悦宁)是由我国自主研发的新型CDK4/6i,我们先后开展的BRIGHT-1和BRIGHT-2研究已证实吡洛西利单药或联合内分泌治疗(ET)均具有良好的疗效和安全性,尤其对原发内分泌耐药、肝转移等难治性患者也有非常好的治疗获益;而且吡洛西利的安全性良好,血液毒性、胃肠道反应等当前CDK4/6i等发生率较高的不良事件,在吡洛西利治疗中有所减少。基于这些循证医学证据,中国国家药品监督管理局(NMPA)已于5月15日同时批准吡洛西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌的两项适应症,分别为:1与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者;2单药用于既往转移性阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾病进展的患者。吡洛西利将为我国乳腺癌患者提供新的CDK4/6i治疗选择,有望进一步改变临床实践,惠及更多乳腺癌患者。CDK4/6i更新换代满足更多乳腺癌患者的治疗需求01《肿瘤瞭望》:在HR+/HER2- ABC患者中,国内外已有多款CDK4/6i获批临床。针对中国患者而言,CDK4/6i治疗仍存在哪些未被满足的需求,从而需要进一步研发新一代的CDK4/6i?徐兵河 教授中国医学科学院肿瘤医院CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(CDK4/6i+ET)已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)患者的重要治疗选择,国内外也涌现了多款CDK4/6i,包括阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利、达尔西利等。但目前针对中国人群的大型III期研究仅有两项(MONARCH plus[1]和DAWNA-1[2]),因此需要更多基于中国患者的高质量循证医学证据。这些CDK4/6i均存在不同的毒副作用。例如中性粒细胞减少、白细胞计数降低等血液毒性是多数CDK4/6i较为常见的不良反应;阿贝西利对CDK4的抑制能力是CDK6的14倍[3],因而表现出较低的血液毒性,但其胃肠道毒性较高。因此,我们仍需进一步优化CDK4/6i,开发出疗效高、安全性好的新型CDK4/6i,从而为HR+/HER2- ABC患者提供更多的治疗选择。此外,值得注意的是,2017年FDA批准了阿贝西利单药用于既往内分泌治疗和化疗发生进展的患者,并得到NCCN指南的推荐[4-5];而国内在吡洛西利获批前无任何CDK4/6i单药可用于后线治疗,仍以卡培他滨等口服化疗药物为主。药物机制升级优化吡洛西利单药维持治疗表现出众02《肿瘤瞭望》:吡洛西利是我国自主研发的新型CDK4/6i,此次获批的单药治疗相关适应症,主要基于徐兵河教授领导的BRIGHT-1研究。您作为BRIGHT-1文章的第一作者能否介绍一下这种新型CDK4/6i的药物特征?王佳玉 教授中国医学科学院肿瘤医院吡洛西利是一种高选择性CDK4/6i。首先,吡洛西利和阿贝西利一样,对CDK4的选择性抑制作用明显强于对CDK6的选择性抑制作用(18倍)[6],能够减少骨髓抑制毒性;此外,吡洛西利对CDK2和CDK9也表现出抑制活性,能够更加广泛地抑制肿瘤细胞周期及转录的靶点。再者,吡洛西利与阿贝西利一样对糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、CDK9和钙/钙调蛋白依赖性激酶II(CAMKII)均有作用,这些作用与腹泻不良事件具有相关性[7]。发表于《癌症-通讯》(Cancer Communications)的BRIGHT-1研究[6]证实了吡洛西利的这些药物特征,此次NMPA批准的吡洛西利单药治疗适应症就是基于此项研究结果。BRIGHT-1研究是一项由徐兵河教授牵头,在全国29家中心开展的开放标签、单臂、多中心II期研究。该研究共入组131例晚期复发难治性HR+/HER2- ABC患者,其中85.5%的患者在晚期阶段接受过≥3线全身系统治疗,84.7%的患者存在内脏转移。吡洛西利单药治疗仍展现了令人瞩目的疗效,经独立中心影像(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为29.8%,临床获益率(CBR)为42.0%,疾病控制率(DCR)为73.3%;中位PFS为11.0个月,中位OS达29.0个月。而其他CDK4/6i单药治疗患者的历史PFS数据仅为3.8~6.0个月[8-11]。吡洛西利以其极为突出的疗效数据和良好的治疗耐受性、安全性,展现了作为ET耐药后单药维持治疗的巨大潜力。△BRIGHT-1研究吡洛西利的疗效反应和PFS、OS治疗线序向前拓展吡洛西利联合氟维司群再下一城03《肿瘤瞭望》:BRIGHT-2研究的期中分析结果4月初正式发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上,并且最终分析数据入选了2025年AACR大会壁报交流,也是此次获批联合氟维司群治疗相关适应症的关键临床研究。作为第一作者您能否进一步分享一下该研究的主要结果?王佳玉 教授中国医学科学院肿瘤医院BRIGHT-2研究(NCT05077449)[12]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验,同样由徐兵河教授牵头,入组了来自中国64个中心的305例经ET进展的HR+/HER2- ABC患者,按照2:1的比例随机接受吡洛西利/安慰剂+氟维司群治疗。从基线特征来看,该研究入组人群同样为ET失败的难治性患者,37.0%为绝经前患者,68.5%有内脏转移,25.6%患者为原发内分泌耐药,23.9%患者曾在晚期阶段接受过化疗,91.5%的患者在内分泌治疗期间发生疾病进展,其中63.6%在接受(新)辅助内分泌期间发生疾病进展。在《Nature Communications》公布数据为该研究的期中分析结果。中位随访时间为8.7个月,研究结果显示达到了主要终点,吡洛西利+氟维司群组的PFS相较于氟维司群组延长近一倍,疾病进展或死亡风险显著降低44%(研究者评估:12.94 vs 7.29个月;HR 0.56,95%CI:0.39–0.80;P=0.001)。4月28日AACR大会壁报展示的最终分析结果比期中分析时随访延长了近11个月[13],中位随访时间为18.99个月,研究者评估的吡洛西利组的中位无进展生存期(mPFS)达14.69个月(95% CI:11.07-20.21),对照组为7.33个月(95% CI:5.49-11.04),(HR 0.542,95% CI:0.399-0.735,P<0.0001)。△BRIGHT-2研究PFS KM曲线A.研究者评估 & B.BICR评估不同亚组患者显示了一致的PFS获益,值得注意的是ET原发耐药(HR 0.337)、单纯骨转移(HR 0.184)、肝转移(HR 0.427)患者表现出较大幅度的风险降低,体现了吡洛西利+氟维司群对此类难治性肿瘤具有积极的长期控制效果。在近期疗效方面,意向性治疗人群(ITT)中,吡洛西利+氟维司群组的ORR高达45.6%,是氟维司群组(14.9%)的约三倍;而在具有可测量病灶患者中,吡洛西利+氟维司群组的ORR则高达50.3%,同样是氟维司群组(16.7%)的近三倍。△ 研究者评估ITT和具有可测量病灶患者的最佳疗效安全性方面,在数据截止时,吡洛西利的中位暴露持续时间为360天,安慰剂的中位暴露持续时间为223天。吡洛西利的中位相对剂量强度为90.55%,安慰剂为98.80%。在吡洛西利组中,最常见的治疗期间不良事件(TEAE)为腹泻、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血。大多数AE的严重程度为1级或2级,可通过对症治疗、暂停用药或下调剂量好转或痊愈。共有86名患者(42.2%)由于发生TEAE导致吡洛西利减量,8例患者(3.9%)因AE永久停用吡洛西利。△ 两组患者的常见(≥20%)不良事件BRIGHT-2研究再次验证了吡洛西利的疗效和安全性。这些结果支持吡洛西利+氟维司群用于ET治疗失败的HR+/HER2- ABC患者,可获得长久的疾病控制,且安全性和耐受性良好。吡洛西利未来可期有望照亮更多中国乳腺癌患者生命04《肿瘤瞭望》:结合既往CDK4/6i研究和BRIGHT-1以及BRIGHT-2两项研究来看,您认为吡洛西利在治疗HR+/HER2- ABC患者中具有哪些临床优势?未来还有哪些值得进一步拓展的研究方向?徐兵河 教授中国医学科学院肿瘤医院相较于西方国家,我国乳腺癌患者的中位发病年龄相对更加靠前,Luminal B型肿瘤或原发耐药患者的比例更高,预后更差。BRIGHT-1结果表明,吡洛西利单药用于HR+/HER2- ABC患者后线治疗,可能带来良好且持久的疾病控制。在目前的临床实践中,对于多种内分泌治疗进展的患者,临床多选择化疗单药治疗,但毒副作用仍较大患者耐受性差且疗效有限。吡洛西利单药作为一种后线治疗选择或作为维持治疗药物,口服给药便捷,副反应小,可长期给药。BRIGHT-2研究是一项完全针对中国HR+/HER2- ABC患者的大规模、多中心III期研究,提供了符合中国人群特征的高质量循证医学证据。BRIGHT-2研究入组患者中,有较高比例(68.5%)的内脏转移;而且有较高比例(63.6%)的患者在接受(新)辅助治疗期间发生疾病进展。此类患者疾病进展快、肿瘤负荷高,临床治疗难度大。在此情况下,吡洛西利+氟维司群仍可获得14.69个月的PFS,45.6%的ORR。尤其令人瞩目的是,在ET原发耐药的亚组患者中,吡洛西利组的PFS HR仅为0.337,低于既往报道的MONARCH-2(HR 0.454)[14]、MONARCH plus(HR 0.348)[1]和 PALOMA-3(HR 0.64)[15],表现出持久而强大的疾病控制效果。在肝转移患者中,吡洛西利+氟维司群相较于氟维司群的PFS HR也同样仅为0.427,其ORR则是提高了近3倍,这些数据表明吡洛西利可用于内脏转移这类侵袭性疾病的治疗,达到可以媲美化疗的快速控制疗效以及优于传统内分泌治疗的长期治疗获益。在安全性方面,吡洛西利与阿贝西利一样对CDK4的抑制作用强于CDK6,因此血液毒性更低。此外,腹泻也是吡洛西利较为常见的不良事件,但大多数为1或2级事件, 3级腹泻发生率仅为6.4%,低于阿贝西利MONARCH-2研究[14]报告的13.4%,这可能是由于吡洛西利对GSK3β抑制作用相比阿贝西利弱10倍[7]。吡洛西利的腹泻主要发生在治疗的早期,从第3个周期开始明显减少,没有患者因腹泻或血液毒性事件永久停药,说明吡洛西利的不良反应易于控制,患者治疗耐受性好。基于这些积极的疗效和安全性特征,我们对吡洛西利应用拓展充满信心。正在进行的BRIGHT-3研究(NCT05257395)将进一步评估吡洛西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗的疗效和安全性。对于CDK4/6i经治失败的患者,III期postMONARCH研究证实了阿贝西利+氟维司群的跨线应用仍可带来PFS获益[16]。因此,我们认为吡洛西利跨线治疗也可能有效,而且还可以探讨更多的联合治疗策略。目前相关研究正在开展中,期待未来这项研究能够取得阳性结果,为更多中国乳腺癌患者带来一代更比一代好的新型CDK4/6i治疗选择。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Zhang, Q. Y. et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2− advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther. Adv. Med. Oncol. 12,1758835920963925 (2020). doi: 10.1177/1758835920963925[2]Xu, B. et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat. Med. 27, 1904–1909 (2021).doi: 10.1038/s41591-021-01562-9[3]Torres-Guzmán, R. et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 8,69493–69507 (2017). doi: 10.18632/oncotarget.17778[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 3.2024[5]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/208716Orig1s000Approv.pdf[6]Wang, J. et al. An open-label, single-arm, multicenter, phase II trial of bireociclib as monotherapy for heavily pretreated HR-positive,HER2-negative advanced breast cancer patients: BRIGHT-1 trial.Cancer Commun. (Lond.) Published online February 27, 2025:cac2.70009. doi:10.1002/cac2.70009[7]Thibault, S. et al. Intestinal toxicity in rats following administration of CDK4/6 inhibitors is independent of primary pharmacology. Mol.Cancer Ther. 18, 257–266 (2019).[8] Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer [published correction appears in Clin Cancer Res. 2018 Nov 1;24(21):5485. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3193.]. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0754[9]Doi T, Hewes B, Kakizume T, Tajima T, Ishikawa N, Yamada Y. Phase I study of single-agent ribociclib in Japanese patients with advanced solid tumors. Cancer Sci. 2018;109(1):193-198. doi:10.1111/cas.13428[10]DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res. 2015;21(5):995-1001. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2258[11]Zhang P, Xu B, Gui L, et al. A phase 1 study of dalpiciclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in Chinese patients with advanced breast cancer. Biomark Res. 2021;9(1):24. Published 2021 Apr 12. doi:10.1186/s40364-021-00271-2.[12]Wang, J., Zhang, Q., Li, H. et al. Bireociclib plus fulvestrant for HR+/HER2- advanced female breast cancer progressed on or after endocrine therapy: phase 3 BRIGHT-2 study interim analysis. Nat Commun 16, 3350 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58647-z.[13]2025 AACR CT099[14] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585[15] Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):e136. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00155-8.] [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):e270. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30222-4.]. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0.[16]Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E, et al. Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition: Results From the Phase III postMONARCH Trial. J Clin Oncol. 2025;43(9):1101-1112. doi:10.1200/JCO-24-02086(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有,欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。