AZD8931, an Inhibitor of EGFR, ERBB2 and ERBB3 Signalling, in Combination With FOLFIRI: a Phase I/II Study to Determine the Importance of Schedule and Activity in Colorectal Cancer

Recruitment to phase I of the PANTHER trial is complete.
Phase II, is to evaluate the best overall response rate for AZD8931 + FOLFIRI treatment.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

University College London

[+2]

NCT02117167

/ Completed临床2期IIT

Intergroup Trial UNICANCER UC 0105-1305/ IFCT 1301: SAFIR02_Lung - Evaluation of the Efficacy of High Throughput Genome Analysis as a Therapeutic Decision Tool for Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer

Open label multicentric randomized phase II trial, using high throughput genome analysis as a therapeutic decision tool, aimed at comparing a targeted treatment administered according to the identified molecular anomalies of the tumor with a standard treatment (pemetrexed in Non-squamous patients and erlotinib in squamous cells, targeted substudy 1) as well as immunotherapy with maintenance therapy in patients without actionable genomic alterations or non eligible to substudy 1 (immune substudy 2).

开始日期2014-04-23

申办/合作机构

UNICANCER

[+3]

NCT02299999

/ Active, not recruiting临床2期IIT

PERSONALIZED MEDICINE GROUP / UCBG UC-0105/1304: SAFIR02_Breast - Evaluation of the Efficacy of High Throughput Genome Analysis as a Therapeutic Decision Tool for Patients With Metastatic Breast Cancer

Open label multicentric phase II randomized trial, using high throughput genome analysis as a therapeutic decision tool, which aims at comparing a targeted treatment administered according to the identified molecular anomalies of the tumor with maintenance chemotherapy (targeted substudy 1) as well as immunotherapy with maintenance chemotherapy in patients without actionable genomic alterations or non eligible to substudy 1 (immune substudy 2).

开始日期2014-04-07

申办/合作机构

UNICANCER

[+2]

100 项与 Sapitinib 相关的临床结果

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100 项与 Sapitinib 相关的转化医学

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100 项与 Sapitinib 相关的专利（医药）

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116

项与 Sapitinib 相关的文献（医药）

2025-08-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

FOXN3-AS1: A Candidate Prognostic Marker and Epigenetic Target with Immunotherapeutic Implications in Acute Myeloid Leukemia

Article

作者: Huang, Xiaoli ; Wang, Yulu ; Wang, Zifeng ; Schmidt-Wolf, Ingo G.H. ; Sharma, Amit ; Schmid, Matthias ; Chen, Peng ; Dakal, Tikam Chand ; Jaehde, Ulrich ; Ge, Fangfang ; Essler, Markus

Aim::

We focused on the FOXN3 gene and selected its antisense transcripts (FOXN3-AS1) to investigate its potential involvement in acute myeloid leukemia (AML).

Background::

Several integrated multi-omics datasets have expanded the horizons of the cancer landscape. With the emergence of new high-throughput technologies, a large number of non-coding RNAs have been confirmed to be involved in the pathogenesis of different types of hematological malignancies.

Methods::

We conducted experimental validation using quantitative polymerase chain reaction (qPCR) with bone marrow specimens from AML patients. Then, Kaplan-Meier (KM) and Receiver Operating Characteristic (ROC) curves were used to substantiate the prognostic association between FOXN3-AS1 and AML patients within the TCGA database. Correlation between FOXN3-AS1 expression and gene mutation, immune, and immune function using Spearman correlation analysis. To explore the physical and functional interaction between FOXN3-AS1 and the DNMT1 protein, we utilized the RPISeq web tool from Iowa State University. Subsequently, we performed qPCR experiments to test the effect of 5AzaC (DNMT1 inhibitor) on FOXN3-AS1 expression AML cell lines (THP1 and OCI-AML3). We leveraged the “OncoPredict” R package in conjunction with the Genomics of Drug Sensitivity (GDSC) database to predict drug response in AML patients expressing FOXN3-AS1.

Results::

We observed a significant upregulation of FOXN3-AS1 expression in AML patients compared to healthy controls using clinical samples. The TCGA database revealed an association between high FOXN3-AS1 expression and adverse prognosis. In our subsequent analysis, genes with poor prognostic implications in AML patients were exclusively identified in the FOXN3-AS1 high-expression group, further corroborating this relationship. AML patients with higher FOXN3-AS1 expression levels may respond less optimally to immunotherapy than patients with lower levels. Besides, we computationally predicted the interaction of FOXN3- AS1 and DNMT1 protein and experimentally confirmed that DNMT1i (GSK-3484862) affects the expression level of FOXN3-AS1. We also found that the chemotherapy drugs (5-Fluorouralic, Cisplatin, Dactolisib, Sapitinib, Temozolomide, Ulixertinib, Vinorelbine, Ruxolitinib, Osimertinib and Cisplatin) showed favorable responses in AML patients with high FOXN3-AS1 expression levels.

Conclusion::

Our candidate approach identifies FOXN3-AS1 as a prognostic indicator of survival in AML with a potential immune-related role. The preliminary observations we made on FOXN3-AS1/DNMT1 crosstalk warrant more in-depth invested immunotherapeutic approaches in AML.

2025-05-01·Cell Reports Medicine

Organoid morphology-guided classification for oral cancer reveals prognosis

Article

作者: Lee, Jonghyun ; Choi, Wonyoung ; Shin, Dongkwan ; Kang, Gyeongmin ; Kong, Sun-Young ; Kang, Sumin ; Lee, Jong-Ho ; Lee, Mi Rim ; Kwack, Da Woon ; Youn, Suk Min ; Kim, Youngwook ; Lee, Jiyoung ; Lee, Yu-Sun ; Kim, Soung Min ; Park, Joo Yong ; Choi, Sung-Woen ; Kim, Yun-Hee ; Shon, Hye Won ; Kwon, Ik-Jae

Oral cancer is an aggressive malignancy with a survival rate below 50% in advanced stages due to low mutation rates, lack of molecular subtypes, and limited treatment targets. This study presents a pioneering approach to classifying oral cancer subtypes based on the morphology of patient-derived organoids (PDOs) and proposes a therapeutic strategy. We establish 76 cancer and 81 normal PDOs. For cancer PDOs, both manual classification and AI-based scoring are utilized to categorize them into three distinct subtypes: normal-like, dense, and grape-like. These subtypes correlate with unique transcriptomic profiles, genetic mutations, and clinical outcomes, with patients harboring dense and grape-like organoids exhibiting poorer prognoses. Furthermore, drug response assessments of 14 single agents and cisplatin combination therapies identify a synergistic treatment approach for resistant subtypes. This study highlights the potential of integrating morphology-based classification with genomic and transcriptomic analyses to refine oral cancer subtyping and develop effective treatment strategies.

2025-01-01·JOURNAL OF ENVIRONMENTAL PATHOLOGY TOXICOLOGY AND ONCOLOGY

A Riskscore Model for Predicting Survival, Tumor Microenvironment, Immunotherapy and Drug Sensitivity of Lung Squamous Cell Carcinoma Based on PI3K/AKT/MTOR Pathway-Related Genes

Article

作者: Han, Huiyong ; Zhang, Qiang ; Zhu, Jianhua

Targeting PI3K/AKT/MTOR (PAM) signaling pathway may be a strategy at the fore for treating lung squamous cell carcinoma (LUSC). However, relationships of PAM pathway-related genes (PAGs) with LUSC prognosis are unknown. Therefore, identifying the prognostic significance of PAGs for LUSC is innovative and feasible. Transcriptomic data, clinical features, and PAGs of LUSC were obtained from public databases (TCGA, GEO). A PAGs-based prognostic model was built using regression analysis in TCGA-LUSC. Gene levels were assessed via qRT-PCR. Predictive performance was verified through multiple datasets. Differences in immune infiltration and anti-tumor immunity between risk groups were assessed by R packages. Sensitivity to common anti-cancer agents was tested using oncoPredict package. We identified a Riskscore model containing 11 PAGs. Patients were assigned into groups of high risk (HR) and low risk (LR) per median Riskscore. CAB39L, CDKN1A, and ITPR2 were significantly underexpressed in LUSC cells. TRAF2 and TRIB3 were significantly enhanced in LUSC cells. The LR group had a longer survival time. Prognostic values of one-, three-, and five-year ROC curves were good. Results were verified in GEO. Patients in LR group had higher immune infiltration levels of B cells and Tfh cells, and higher ssGSEA scores for APC_co_inhibition and T_cell_ co_stimulation. LR group had lower TIDE scores and lower IC₅₀ values (Alpelisib, Ibrutinib, Sapitinib, and Savolitinib). We successfully built a reliable 11-gene Riskscore prognostic model. Patients in LR group had potential advantages in survival, immune response, and drug sensitivity. In summary, the results offered new insights into prognosis prediction, immunotherapy, and personalized treatment of LUSC.

项与 Sapitinib 相关的新闻（医药）

2025-03-05

·精准药物

【靶标】靶向HER3的研发进展

01 HER3的结构概述 ERBB家族 ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分，在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成：表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异，共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外，ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰，进一步复杂了肿瘤的生物学行为。图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图 HER3的结构 HER3的基因位于12q13，编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织，包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞，且具有组织特异性。图2 HER3 的结构示意图 HER3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 20-643 644-664 665-1342 HER3的配体在生理状态下，HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发，NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时，HER3处于束缚构象，当与配体结合后，会引起ECD区域的构象改变，二聚化臂释放，HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中，HER2比较特殊，它没有配体且始终处于激活构象，而HER3主要与HER2形成异二聚体，其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图 HER3的生理功能 HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员，与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能： ①参与调节细胞的增殖，确保细胞数量的稳定增长； ②调控细胞凋亡，维持细胞生死平衡； ③促进细胞分化，使细胞获得特定的功能； ④保障细胞存活，为细胞的正常生命活动提供支持。 HER3在肿瘤中的作用 ①促进肿瘤进展：在多种恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等，常出现HER3的高表达，导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡，逃避机体的免疫监视和清除，从而促进肿瘤的发展和恶化。 ②介导治疗耐药：HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。 02 HER3的相关信号通路 HER3相关信号通路 HER3通常需与配体结合启动下游信号，但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体，招募多种信号分子，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，在多种癌症中高表达，是癌症治疗的潜在靶点。图4 HER3 介导的信号网络此外，HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。图5 HER3 与其他因子的信号串扰 HER3的内源性抑制机制 HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现，内吞途径可内化HER3受体，调控其信号强度和持续时间，Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常，HER3信号会失调，促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性，部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。 HER3与其他受体共表达的影响 HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联，在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中，HER3作为共受体发挥着重要作用。 03 HER3在肿瘤中的作用 HER3在肿瘤中的表达与突变 HER3单独存在不影响肿瘤转化，但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象，其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过，HER3的预后价值存在争议，可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。图6 不同类型癌症中 HER3 的表达此外，HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少，但在多种癌症中均有被发现，其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变，主要发生在ECD和TKD区域，不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同，部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体，且需要HER2的参与。图7 HER3 基因突变重点 HER3与治疗耐药性图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂，证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。 ①在靶向治疗中，抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活，导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。 ②在内分泌治疗中，HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。 ③化疗时，HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关，可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。 ④放疗中，HER3介导的生存信号具有放射保护作用，沉默HER3可提高放疗敏感性，其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。 ⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性，但目前临床应用效果不一，还需探索合适的生物标志物。图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制 04 HER3的靶向治疗因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂，靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段，部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效，但联合治疗常伴随不良事件增加，且缺乏有效的预测生物标志物。图10 临床上的 HER3 靶向治疗单克隆抗体通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段，如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等，它们通过结合HER3的不同结构域，抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导，但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发，且有较多不良反应。表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验双特异性抗体能同时靶向两个不同蛋白表位，以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等，通过独特机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症模型中显示出疗效，部分正在进行临床试验，但也面临疗效和安全性挑战。表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验抗体-药物偶联物由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等，在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性，部分已进入后期临床试验。表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验 Pan-HER策略针对多种HER受体的抑制剂，如AZD8931、Sym013等，在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但Sym013因不明毒性终止临床开发。 HER3疫苗可激发机体自身的免疫系统，诱导多克隆抗体产生，引发持久的抗肿瘤免疫反应，部分处于临床试验阶段，如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。 HER3靶向治疗的潜在策略 E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解，有望成为药物设计靶点；miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合，调控其表达，影响肿瘤细胞生长和药物敏感性；MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达，在肿瘤发生和耐药中起重要作用。图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法靶向HER3面临的障碍 HER受体家族结构相似，导致靶向HER3药物特异性欠佳，存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强，易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效，但可能增加毒性，平衡疗效与安全性至关重要。 HER3在正常组织发育和维持中不可或缺，缺乏活性激酶域，难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限，原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。 05 HER3在多种癌症中的异常表达及影响图12 HER3 的TCGA数据乳腺癌 HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达，HR+/HER2-亚型表达最高，其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中，HER3主要定位于细胞核，但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制，在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外，HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%，包括扩增和激活突变，突变多位于ECD区域，可使受体激活不依赖配体，且与拉帕替尼耐药有关。结直肠癌 HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关，影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力，在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。头颈部鳞状细胞癌 HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关，提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。非小细胞肺癌 HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关，其配体NRG可增强肿瘤侵袭性，与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低，但能与HER2等二聚化激活关键信号通路，促进非小细胞肺癌的发展和耐药。其他癌症在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中，HER3也存在异常表达。例如，胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关；胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关；卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关；前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关；黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外，在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中，也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同，所发挥的功能也存在差异，在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。参考文献 Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146. Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786. Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14. Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665. Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057. Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517. Desai O, Wang R. HER3- A key survival pathway and an emerging therapeutic target in metastatic colorectal cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2023 May 10;14:439-443. Larsen ME, Lyu H, Liu B. HER3-targeted therapeutic antibodies and antibody-drug conjugates in non-small cell lung cancer refractory to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023 Feb 27;1(1):11-17. Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, Tarantino P. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790. Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 21;41(1):310. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果

2025-03-05

·靶点圈

最新进展曝光！HER3 竟成癌症治疗“新曙光”

01 HER3的结构概述 ERBB家族 ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分，在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成：表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异，共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外，ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰，进一步复杂了肿瘤的生物学行为。图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图 HER3的结构 HER3的基因位于12q13，编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织，包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞，且具有组织特异性。图2 HER3 的结构示意图 HER3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 20-643 644-664 665-1342 HER3的配体在生理状态下，HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发，NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时，HER3处于束缚构象，当与配体结合后，会引起ECD区域的构象改变，二聚化臂释放，HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中，HER2比较特殊，它没有配体且始终处于激活构象，而HER3主要与HER2形成异二聚体，其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图 HER3的生理功能 HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员，与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能： ①参与调节细胞的增殖，确保细胞数量的稳定增长； ②调控细胞凋亡，维持细胞生死平衡； ③促进细胞分化，使细胞获得特定的功能； ④保障细胞存活，为细胞的正常生命活动提供支持。 HER3在肿瘤中的作用 ①促进肿瘤进展：在多种恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等，常出现HER3的高表达，导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡，逃避机体的免疫监视和清除，从而促进肿瘤的发展和恶化。 ②介导治疗耐药：HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。 02 HER3的相关信号通路 HER3相关信号通路 HER3通常需与配体结合启动下游信号，但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体，招募多种信号分子，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，在多种癌症中高表达，是癌症治疗的潜在靶点。图4 HER3 介导的信号网络此外，HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。图5 HER3 与其他因子的信号串扰 HER3的内源性抑制机制 HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现，内吞途径可内化HER3受体，调控其信号强度和持续时间，Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常，HER3信号会失调，促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性，部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。 HER3与其他受体共表达的影响 HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联，在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中，HER3作为共受体发挥着重要作用。 03 HER3在肿瘤中的作用 HER3在肿瘤中的表达与突变 HER3单独存在不影响肿瘤转化，但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象，其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过，HER3的预后价值存在争议，可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。图6 不同类型癌症中 HER3 的表达此外，HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少，但在多种癌症中均有被发现，其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变，主要发生在ECD和TKD区域，不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同，部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体，且需要HER2的参与。图7 HER3 基因突变重点 HER3与治疗耐药性图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂，证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。 ①在靶向治疗中，抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活，导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。 ②在内分泌治疗中，HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。 ③化疗时，HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关，可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。 ④放疗中，HER3介导的生存信号具有放射保护作用，沉默HER3可提高放疗敏感性，其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。 ⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性，但目前临床应用效果不一，还需探索合适的生物标志物。图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制 04 HER3的靶向治疗因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂，靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段，部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效，但联合治疗常伴随不良事件增加，且缺乏有效的预测生物标志物。图10 临床上的 HER3 靶向治疗单克隆抗体通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段，如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等，它们通过结合HER3的不同结构域，抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导，但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发，且有较多不良反应。表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验双特异性抗体能同时靶向两个不同蛋白表位，以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等，通过独特机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症模型中显示出疗效，部分正在进行临床试验，但也面临疗效和安全性挑战。表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验抗体-药物偶联物由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等，在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性，部分已进入后期临床试验。表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验 Pan-HER策略针对多种HER受体的抑制剂，如AZD8931、Sym013等，在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但Sym013因不明毒性终止临床开发。 HER3疫苗可激发机体自身的免疫系统，诱导多克隆抗体产生，引发持久的抗肿瘤免疫反应，部分处于临床试验阶段，如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。 HER3靶向治疗的潜在策略 E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解，有望成为药物设计靶点；miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合，调控其表达，影响肿瘤细胞生长和药物敏感性；MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达，在肿瘤发生和耐药中起重要作用。图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法靶向HER3面临的障碍 HER受体家族结构相似，导致靶向HER3药物特异性欠佳，存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强，易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效，但可能增加毒性，平衡疗效与安全性至关重要。 HER3在正常组织发育和维持中不可或缺，缺乏活性激酶域，难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限，原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。 05 HER3在多种癌症中的异常表达及影响图12 HER3 的TCGA数据乳腺癌 HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达，HR+/HER2-亚型表达最高，其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中，HER3主要定位于细胞核，但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制，在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外，HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%，包括扩增和激活突变，突变多位于ECD区域，可使受体激活不依赖配体，且与拉帕替尼耐药有关。结直肠癌 HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关，影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力，在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。头颈部鳞状细胞癌 HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关，提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。非小细胞肺癌 HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关，其配体NRG可增强肿瘤侵袭性，与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低，但能与HER2等二聚化激活关键信号通路，促进非小细胞肺癌的发展和耐药。其他癌症在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中，HER3也存在异常表达。例如，胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关；胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关；卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关；前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关；黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外，在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中，也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同，所发挥的功能也存在差异，在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的6000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146. Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786. Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14. Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665. Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057. Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517. Desai O, Wang R. HER3- A key survival pathway and an emerging therapeutic target in metastatic colorectal cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2023 May 10;14:439-443. Larsen ME, Lyu H, Liu B. HER3-targeted therapeutic antibodies and antibody-drug conjugates in non-small cell lung cancer refractory to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023 Feb 27;1(1):11-17. Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, Tarantino P. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790. Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 21;41(1):310.

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2014-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床2期	法国	AstraZeneca PLC	2014-04-23
转移性乳腺癌	临床2期	法国	AstraZeneca PLC	2014-04-07
转移性胃癌	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2012-04-01
转移性胃癌	临床2期	日本	AstraZeneca PLC	2012-04-01
转移性胃癌	临床2期	德国	AstraZeneca PLC	2012-04-01
转移性胃癌	临床2期	西班牙	AstraZeneca PLC	2012-04-01
转移性胃癌	临床2期	中国台湾	AstraZeneca PLC	2012-04-01
HR阳性乳腺癌	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2010-06-01
HR阳性乳腺癌	临床2期	日本	AstraZeneca PLC	2010-06-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01862003 (PANTHER, Pubmed)	临床1/2期	结直肠癌	18	AZD8931 + FOLFIRI	鑰衊蓋蓋積築鏇膚壓簾(醖鏇窪齋蓋遞積積遞構) = 範衊襯膚製襯鏇蓋遞網鑰齋夢醖齋憲鬱製齋選 (衊窪範衊艱蓋製鑰願觸 ) 更多	积极	2022-11-09
ISRCTN68093791 (DEBIOC, Pubmed \| Eur J Cancer Clin Oncol)	临床1期	腺癌新辅助	24	AZD8931 + Xelox	繭築獵願構鏇壓艱選選(網鑰夢繭鏇製選醖遞壓) = 淵壓齋觸觸願糧簾鬱膚鏇齋鬱構糧艱夢夢壓繭 (繭顧齋憲簾襯夢齋獵簾 ) 更多	-	2020-01-01
				Xelox	艱壓觸築遞網鏇選艱網(築衊網窪選鬱窪選糧廠) = 簾壓範範窪醖鬱醖鹽壓範願觸憲網鹹窪襯鑰膚 (鑰廠鑰襯願製選簾餘淵 ) 更多
NCT01151215 (MINT study, Pubmed \| Breast Cancer Res Treat)	临床2期	晚期乳腺癌 EGFR \| HER2 \| HER3	359	Anastrozole + AZD8931 20 mg	壓夢積願網鹹鏇窪鏇鑰(壓築範鑰艱鬱簾餘製蓋) = 壓願顧築構鹹顧醖積鏇糧鹹鹽壓蓋糧鹽餘夢顧 (壓憲襯選廠襯積製積選 )	不佳	2016-11-01
				Anastrozole + AZD8931 40 mg	壓夢積願網鹹鏇窪鏇鑰(壓築範鑰艱鬱簾餘製蓋) = 壓築繭蓋積鏇獵鹽選遞糧鹹鹽壓蓋糧鹽餘夢顧 (壓憲襯選廠襯積製積選 )
NCT00900627 (THYME, CTgov)	临床1/2期	HER2低表达乳腺癌 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期乳腺癌	330	AZD8931 (AZD8931 160 mg bd)	鏇膚製憲廠廠遞鬱餘艱 = 構製餘夢顧衊衊鏇獵網網獵簾範艱網餘憲範選 (網鹽憲膚鹽壓糧蓋簾衊, 壓衊獵餘製夢窪鬱齋憲 ~ 廠齋淵膚襯鑰膚願夢鏇) 更多	-	2014-09-29
				AZD8931 (AZD8931 120 mg bd)	鏇膚製憲廠廠遞鬱餘艱 = 遞繭鏇廠築鑰觸獵網願網獵簾範艱網餘憲範選 (網鹽憲膚鹽壓糧蓋簾衊, 襯襯繭獵衊製築鬱糧鑰 ~ 襯衊選築淵艱淵衊窪衊) 更多
NCT01579578 (CTgov)	临床2期	转移性胃癌	39	AZD8931+Paclitaxel (AZD8931 + Paclitaxel)	築膚積窪觸衊繭觸窪鏇(蓋淵築顧簾壓窪壓簾願) = 製獵壓築選餘蓋鹽衊觸觸窪觸憲蓋簾遞憲遞構 (蓋膚壓鏇網網製繭鑰鏇, 8.60) 更多	-	2014-09-12
				Placebo+Paclitaxel (Placebo + Paclitaxel)	築膚積窪觸衊繭觸窪鏇(蓋淵築顧簾壓窪壓簾願) = 襯蓋鏇顧夢遞憲願鹹網觸窪觸憲蓋簾遞憲遞構 (蓋膚壓鏇網網製繭鑰鏇, 8.64) 更多
NCT01003158 (ASCO2013)	临床1期	恙虫病	17	AZD8931 monotherapy	蓋選製襯構鹹鑰積簾廠(艱築鹽製壓膚齋構顧醖) = 鑰衊壓積壓窪夢齋遞簾觸衊艱構鏇簾鬱齋廠壓 (憲鏇襯築鹽鏇齋製鬱醖 )	-	2013-05-20
				AZD8931 plus paclitaxel	蓋選製襯構鹹鑰積簾廠(艱築鹽製壓膚齋構顧醖) = 窪鑰憲廠艱夢鑰選齋夢觸衊艱構鏇簾鬱齋廠壓 (憲鏇襯築鹽鏇齋製鬱醖 )
NCT00900627 (THYME, AACR2013)	临床2期	晚期乳腺癌	190	AZD8931 40mg bid + P	壓醖膚醖壓鬱觸顧築夢(淵簾壓選齋糧齋夢鹽糧) = 遞願鑰簾願艱鏇淵選醖壓廠蓋顧艱夢憲蓋齋繭 (齋積鑰夢窪齋餘壓鏇遞 ) 更多	不佳	2013-04-15
				Placebo + P	壓醖膚醖壓鬱觸顧築夢(淵簾壓選齋糧齋夢鹽糧) = 製繭願積鹹鑰繭鹹積顧壓廠蓋顧艱夢憲蓋齋繭 (齋積鑰夢窪齋餘壓鏇遞 ) 更多
NCT00900627 (ASCO2011)	临床1期	HER2低表达乳腺癌 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期乳腺癌	20	Paclitaxel	淵膚網鬱膚鑰遞餘築鹹(壓積構鬱齋衊夢憲鹹構) = 顧窪積簾壓襯鹽獵遞艱夢淵夢範鏇獵壓簾蓋選 (廠鏇壓網鏇襯夢憲襯繭 )	-	2011-05-20