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关注并星标CPHI制药在线 近日，P-CAB（钾离子竞争性酸阻滞剂）药物再次迎来新成员。据NMPA发布的药品获批信息，齐鲁制药和成都康弘药业的富马酸伏诺拉生片在国内获批上市。富马酸伏诺拉生片是一款P-CAB药物，原研为武田，2019年进入中国市场，目前，国内已获批的富马酸伏诺拉生仿制药已有7款。 消化道抑酸药物迭代历程 酸相关疾病是消化科常见疾病。正常情况下，人体胃液中含有的大量胃酸具有促进蛋白质消化以及铁、钙吸收，并抑制胃内细菌生长的作用。但是胃酸分泌过多则会对食管、胃等产生侵蚀作用，导致反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等酸相关性疾病（ARDs）的发生，抑酸药物是治疗这类疾病的关键。 20世纪60年代初，抑酸药物主要是碳酸钙、氢氧化铝、铝碳酸镁等碱性药物，作用机理为通过中和胃酸而达到抑酸目的。 60年代中期，研究人员在胃壁细胞中发现了促胃酸分泌的H2受体，新一代药物 H2 受体拮抗剂就此诞生。20世纪90年代，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2受体拮抗剂相继上市，与传统无机碱类抗酸药物相比，这类药物抑酸作用更强，血浆半衰期也更长。 20 世纪 90 年代后，ARDs的治疗进入到质子泵抑制剂（PPI）时代，PPI 通过不可逆作用于活化H+/K+-ATP 酶，抑制胃酸进入胃囊。与 H2 受体拮抗剂相比，PPI 稳定性、安全性均更好，也是目前临床中酸相关性疾病治疗占比最大的药物，代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。 由于PPI半衰期较短，因此通常会导致胃pH控制不足、抑酸效果不稳定，进而引起夜间酸突破现象。而且PPI还存在黏膜愈合率低、停药后复发率高等问题，因此，研发新的抑酸药物迫在眉睫。 近年来，新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的问世得到了广泛关注。 P-CAB通过以K+ 竞争性、可逆性的方式与磷酸化E2型 H+/K+-ATP 酶非共价键的形式结合，从而抑制 H+-K+-ATP 酶催化，阻断H+ 和 K+ 交换，达到抑制胃酸分泌的作用。P-CAB无需在强酸环境下活化即可发挥作用，在胃酸中不被降解，因而不需要制备肠溶制剂，可以直接服用。 作为全新机制的P-CAB，与传统PPI相比，起效更快、抑酸更持久、有效抑制夜间酸突破等优势。此外，P-CAB 主要经 CYP3A4 代谢，受 CYP2C19 基因多态性的影响小，不与经 CYP2C19 代谢的药品（如氯吡格雷）发生药物相互作用。目前，中国消化领域疾病指南已将P-CAB口服剂型作为反流性食管炎的首选药物之一。  国内三足鼎立，一众仿制药虎视眈眈 目前，我国共上市3款 P-CAB 药物，分别是武田的伏诺拉生、罗欣药业的替戈拉生和柯菲平医药的凯普拉生。 伏诺拉生于2014年12月在日本获批上市，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，预防服用非甾体类抗炎药(NSAID)期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发等。2019年12月正式在国内获批上市，用于治疗反流性食管炎。 伏诺拉生在中国的专利将于2026年到期，目前已有一批仿制药企蠢蠢欲动，其中山东新时代获得国内首仿。2022年7月，山东新时代药业以4类仿制药申请批准的富马酸伏诺拉生片获批生产并视同过评，为国内首仿+首家过评。 随后，国内获得富马酸伏诺拉生片生产批文的企业还有四川海汇药业、四川科伦药业、重庆华森制药、宜昌人福药业、齐鲁制药和成都康弘药业。 值得一提的是，获得首仿的山东新时代药业还在布局开发富马酸伏诺拉生注射液，以克服口服制剂的局限性，目前已进入临床I期试验。 第二款在国内获批上市的P-CAB药物是罗欣药业的替戈拉生片，系罗欣药业于2015年从韩国HK inno.N Corporation公司引进。 2022年4月，罗欣药业以1类创新药申报的替戈拉生片在国内获批，用于治疗反流性食管炎(RE)；2023年11月，替戈拉生片新增获批十二指肠溃疡适应症；目前，其新适应症“与适当的抗菌疗法联用根除幽门螺杆菌”上市申请已获得药监局受理。 通过与HK inno.N Corporation的合作，罗欣药业于2021年还获得了替戈拉生注射剂产品在中国的独家开发、生产和商业化权益。经券商预计，替戈拉生片的年销售峰值可能达到20亿-30亿元。 紧随替戈拉生其后，2023年2月，柯菲平医药的凯普拉生在国内获批上市，成为国内第三款获批上市的P-CAB药物，至此，国内三足鼎立局面形成。 除此之外，上海医药（X842）、扬子江药业（非苏拉赞）等均深度布局P-CAB创新药。 基于作用机制优势，P-CAB产品替代PPI类药物已是大势所趋，作为必争之地的消化道抑酸市场，销售空间巨大，引来大批药企入场掘金。随着更多仿制药和创新药的上市，国内P-CAB市场将迎大变局。谁将成为下一个获批的国产P-CAB药物呢？ 参考资料：        1.国家药监局官网        2.Parsons ME，Keeling DJ．Novel approaches to the pharmacological blockade of gastric acid secretion ［J］． Expert Opin Investig Drugs，2005，14 ( 4 ) : 411-421．        3.富马酸伏诺拉升片药品说明书 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

第四届DJSeedin创新合作峰会首日视频美国众议院BIOSECURE最新法案不仅将药明生物列入“受关注的生物技术公司”名单，还设定了美国生物医药行业与药明康德等公司脱钩的最后期限为2032年1月1日。这一变化加深了中美在生物医药领域关系的紧张程度，也影响到双方研发与交易层面。面对中美关系脱钩、行业复苏阶段中小企业融资困难和医保控费等多重挑战，中国生物技术行业正面临前所未有的压力。我们该如何应对继续前行？在当下中国创新药发展至关键时刻，第四届DJSeedin创新合作峰会在上海举行。柏思荟创始人、首席执行官赵芸在欢迎词中介绍本次大会将围绕监管、创新、合作等主题，强调DJSeedin为初创公司在融资、创业、对外交易上搭建合作交流的平台，助力中国生物医药创业的发展。柏思荟创始人、CEO 赵芸研发客总裁兼出版人戴佳凌在说，他阅读了某券商报告，该报告指出中国制药交易额已占据全球市场的17%，显示出行业已发展至成熟的阶段。尽管行业的创新持续进步，但支付环节仍面临一些挑战。因此，许多企业考虑向海外市场拓展。对于小型企业而言，直接出海会面临诸多难题。在这种情况下，找到可靠的海外合作伙伴尤为重要。这样合作伙伴不仅能帮助企业避免走弯路，还能以较低的成本顺利进入市场。因此，DJSeedin为行业搭建了一个交流合作的平台，助力企业渡过行业寒冬。研发客总裁兼出版人 戴佳凌盛德律师事务所（Sidley Austin）的合伙人、政府战略业务负责人Michael Borden描述了BIOSECURE法案的内容和复杂的立法历程以及不同版本的区别，指出了中国在制药领域行业与美国企业合作面临的挑战。这些挑战影响广泛影响到制药行业多涉及各个领域，目前突出地体现在制药行业上。盛德律师事务所的合伙人、政府战略业务负责人Michael Borden对中国生物技术公司来说，可能会面临更严格的监管环境、市场准入障碍及国际合作的限制。由于美国在全球生物技术和创新领域的重要地位，这种趋势可能会对中国生物技术公司的研发合作、市场拓展和融资等方面产生直接或间接的影响。“需要澄清的是，美国的政客并非都是科学家或医学专家，他们制定的某些政策可能显得较为激进，并对中国制药业造成了一定的打压。”Michael Borden他说。BIOSECURE法案限制了美国公司与特定中国制药公司的合作，为两国产业带来了严峻挑战。各产业需要密切关注该法案的正式通过时间，以便及时应对。不过，他认为，中美在制药领域仍有广阔合作空间，应基于互利共赢原则加强合作，共同应对挑战。跨境合作还有前景？在第一场圆桌讨论“新形势下跨境合作发展的挑战和机遇”中，主持人本草资本合伙人颜士翔、中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖、冠科美博董事长兼首席执行官余国良、Michael Borden和真脉投资合伙人钱晶讨论了BIOSECURE的最新法案对于中国生物医药行业的种种影响。从左到右为颜士翔、宋瑞霖、余国良、Michael Borden、钱晶宋瑞霖强调，关于即将签署的BIOSECURE法案对中国生物医药行业的研发外包、生产外包、投资及赴美申报上市等将产生深远影响。中美两国在生物医药研究和资金投资上占据超过50%，进入了一个全新的阶段。面对全球共同健康挑战，各国跨境合作显得尤为重要。2024年作为政治风险之年，不确定性加剧。当政客介入科学讨论时，科学的价值往往被忽视。因此，行业需要保持冷静，思考如何继续研发、如何融资。当前，中国行业正面临严重的同质化竞争，美国此举无疑给中国上了一课。中国产业界将面临挑战，预计约1/3公司将承压。但跨境合作、出海拓展和国际合作仍是医药产业核心，不会因外部压力而止步。中国创新应聚焦临床需求，利用本土庞大市场需求推动发展。药企需关注政策环境，提升研发能力，以应对外部挑战。而中国监管需要国际化，接轨国际原则。“我们对2024年中国医药产业前景充满信心，期待行业迎来春天。”宋瑞霖说。余国良赞同科学的确无国界，且应以患者利益为中心。他强调，大多数中国公司临床试验选择在境外开发。当面临行业危机时，也是机会与挑战的时刻。中国公司应把握这一时机，以创新驱动发展，提升自身的研发实力和创新质量。他鼓励中国公司要清楚认识到中美临床申报差异，加强与国际同行交流。美国在药物研发和临床试验中与中国有密切的合作，Michael Borden认为，美国在药物研发和临床试验中与中国有密切的合作。他呼吁各国应开放合作。他认为，单方面限制或禁止与中国合作，不仅会严重阻碍美国生物医药领域发展进程，更会对全球病人的健康利益造成损失。不过，他对未来中美生物之间的合作依然保持信心，他并呼吁“中国企业一定不要放弃美国市场和希望。”他说。钱晶指出，除了之前讨论的挑战，如美国公司与中国特定制药公司的合作受限等，BIOSECURE法案会对未来的药物供应链造成了潜在的冲击。但是，这种逆全球化的趋势不会持续太久，因为没有任何一方可以“负担”得起。勃林格殷格翰全球业务发展及许可部门副总裁Detlev Mennerich回顾了勃林格殷格翰的创新历程，公司在全球范围内的战略布局和分支机构布局。勃林格殷格翰全球业务发展及许可部门副总裁Detlev Mennerich他介绍了勃林格殷格翰的两大合作项目，提到与瑞博生物在MASH和NASH领域的合作。而勃林格殷格翰欢迎各类合作机会。为此，公司特别设立了合作专项基金，以来支持并推动创新研发。近年来，勃林格殷格翰总部高度关注中国患者的健康需求，并持续加大在中国的研发投入。展望未来，Detlev MennerichMennerich副总裁阐述了勃林格殷格翰在“以患者为中心”的药物研发理念下的长远规划与行动方案。接着，Detlev Mennerich还与皮尔法伯制药(中国)业务拓展高级经理陈燕，罗氏全球与亚洲合作部门负责人Harm-Jan Borgeld与Detlev Mennerich，中国生物执行董事、资深副总裁谢炘以及诺中合一首席执行官&创始人王莉莉，展开了题为“分享了新时期中国Biotech的BD合作新机遇”的讨论。从左至右为陈燕、Harm-Jan Borgeld、Detlev Menneric、谢炘、王莉莉Harm-Jan Borgeld表示，他非常欣慰看到国外合作伙伴能来到中国，亲眼见证疫情下后的中国实际情况，并呼吁大家不要误读中国。他强调，国外公司正积极寻找一流的First-in-Class项目，专注于领先的适应症，包括CNS等极具挑战性疾病领域，如中CNS等。此外，糖尿病作为全球性健康问题，拥有着巨大市场潜力。Harm-Jan Borgeld强调，收购中国公司时需明确其价值和潜力，并融入自身业务体系，调整步伐以顺应中国市场。他还提到了强调专利问题的重要性。并高度评价中国创新能力和实力。此外，他也注意到中国行业内的并购现象，认为有助于优化资源配置和提升竞争力。Detlev Mennerich表示，中国拥有大量在国外接受教育的优秀人才，以及强大的化学合成能力。中国公司的研发管线日益前沿，涵盖了诸如PD-1、ADC等先进技术。这些公司正表现出强烈的国际化意愿。谢炘强调，中国生物医药公司专注于肿瘤免疫、呼吸、减重及外科骨科等领域，并重视纯技术研发。公司今年计划推出3个新药，凭借供应链、先进工艺、強大的銷售網絡，与跨国公司紧密合作。产品已覆盖60多国，并与BI等知名企业合作。未来，国际市場可能选择对外授权而非自销，以最大化市场潜力和回报。生物技术公司应分析自身优势，实现差异化战略，突出技术平台、研发管线、供应链及国际合作，为患者提供更佳治疗选择。王莉莉强调，在跨境合作中，新分子的专利性和FTO、适应症的选择、临床数据的可靠性、早期的IP布局、专利组合管理、地域选择和专利权属都是至关重要的，IP具有举足轻重的地位，是合作成功的关键。她指出，若忽视IP方面，将可能为后期的合作埋下巨大的隐患，影响合作的顺利进行和最终的商业化。上市公司的竞争力在上市公司专场的圆桌讨论中，兴业证券医药行业首席分析师孙媛媛与四家分别来自纳斯达克、港交所、A股创业板以及A股科创板的上市公司，探讨了“不同的BD策略以及商业化考虑”。从左到右为孙媛媛、李盈、倪东耀、熊梓锴、岑晓威贝达药业战略合作副总裁李盈表示，作为第一家在科创板上市的创新公司，贝达一直在快速发展和追求利润之间寻找平衡。公司根植于中国，同时也在积极寻找有潜力的合作伙伴。未来希望有优质的产品与MNC 建立合作。西比曼商业开发与业务整合高级副总裁倪东耀表示，2019年之后，公司的产品开发有了长足的进步，并且有一些令人期待的数据。CD19产品在2019年进入临床IIT阶段，并且积累了大量IIT数据。在与强生接近一年的沟通中，强生在审计、数据质量、CMC等方面做了详细的尽调，值得西比曼学习。另外，公司的实体瘤产品与阿斯利康开展合作。宜明昂科业务拓展高级副总裁熊梓锴提到了CD47靶点面临的挑战。目前融合蛋白项目全球范围内有三家公司在研发。宜明昂科聚焦在血液病领域，还布局了非肿瘤产品管线，包括代谢、自身免疫、减脂增肌。迈威生物高级总监、商务拓展部负责人岑晓威表示，公司在大分子、ADC领域投入大量心血。公司产品以中国的临床数据为主，同步开展海外的临床，为产品增值，并且与全球的合作伙伴开展了合作。在上市公司路演环节，冠科美博董事长兼首席执行官余国良介绍了公司核心产品vebreltinib的潜力和进展。vebreltinib (APL-101)是一种新型、強效、具有选择性及口服生物可用的强效小分子c-Met抑制剂，靶向多种肿瘤c-Met失调通路。目前针对二线治疗c-Met扩增非小细胞肺癌的2期关键性临床研究正在招募，计划在2026年在美国递交NDA。这是靶向治疗的主要抗药机理，目前没有任何cMet抑制剂获得这个适应症的批准。冠科美博董事长兼首席执行官 余国良贝达药业战略合作副总裁李盈分享了公司在研发、创新、合作与商业化等环节的投入和布局。FDA已正式受理恩沙替尼（ensartinib）用于治疗成人转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新药申请。这一申请得到了3期eXalt3临床试验数据的支持。贝达药业战略合作副总裁 李盈复宏汉霖投资者关系负责人胡君妍介绍了公司全球一体化的临床运营开发能力。截至目前，公司有5个产品在全球范围内成功上市，19项适应症获批，6个上市申请获受理，包括在中国、美国和欧盟上市。复宏汉霖投资者关系负责人 胡君妍迈威生物高级总监商务拓展部负责人岑晓威介绍了公司的使命和愿景，ADC平台以及管线和头部资产的情况。公司在肿瘤、年龄相关疾病领域的布局。迈威生物高级总监商务拓展部负责人 岑晓威西比曼商业开发与业务整合高级副总裁倪东耀介绍了公司CD20/CD19产品的创新性和疗效。他强调，CAR-T技术不仅能有效治疗癌症，也在自身免疫性疾病领域展现出希望，公司将持续推动这一领域的研发。西比曼商业开发与业务整合高级副总裁 倪东耀百奥赛图副总经理郭朝设介绍了公司的RenNano全人纳米抗体平台。RenNano小鼠可产生全人重链抗体（HCAbs），无需在体外进行人源化，使得纳米抗体发现过程更快速、更具成本效益。RenNano产生的HCAbs具有序列多样性、良好的亲和力以及良好的药代动力学特性。百奥赛图副总经理 郭朝设和铂医药业务拓展高级总监吴宇凡分享了公司近期一系列管线进展和技术平台。目前，该公司有16个全球项目。其中4个资产处在临床阶段，2023年有5个新资产进入到IND阶段。和铂医药业务拓展高级总监 吴宇凡临床阶段公司锋芒渐露祥峰投资合伙人刘天然与舶望制药首席执行官舒东旭，昂阔医药联合创始人及首席执行官袁斌，奕拓医药首席执行官、联合创始人朱继东，以及索元生物首席财务官陈纪正，就“中国创新药造船出海的经验交流分享”展开话题讨论。从左到右为刘天然、舒东旭、袁斌、朱继东、陈纪正近年来，中国license-out项目趋于早期化，包括临床前和平台技术项目。与会专家均表示，这源于中国早期科研水平提升，临床研究逐渐规范化和国际化，全球化的临床数据更能吸引MNC眼球。“以试验数据说话”，专家们认为，无论资本市场如何变化，中国Biotech在寻求融资和交易时，市场还是更看重企业本质，无论是技术平台的创新性，亦或是管线产品的阶段性积极结果。同时在寻求交易时，保持积极有效的沟通非常重要，产品要能解决MNC无法解决的问题、填补管线空白。在临床阶段公司路演环节，siRNA药物开发公司舶望制药首席执行官舒东旭提到，舶望制药2024年初与诺华完成40亿美金的交易，目前5条管线处于临床阶段。舒东旭着重介绍了管线中的LPA、HBV、补体因子B三款产品的临床前数据，他认为RADS平台的核心技术在于“A”和“D”，即活性和持久性。舶望制药首席执行官 舒东旭昂阔医药联合创始人及首席执行官袁斌分享了昂阔医药的研发策略：引进PCC阶段项目，利用公司丰富的早期临床经验，进行国际化临床研究并积累全球试验数据，再寻求海外license-out交易。公司进展最快产品CUSP06，是一款靶向CDH6的ADC，正在美国进行1期剂量爬坡试验。昂阔医药联合创始人及首席执行官 袁斌尧唐生物业务发展及投资者关系副总裁林剑介绍说，尧唐生物专注于体内基因编辑药物开发，YOLT-201于今年3月获得临床批准，是国内首家获得IND的体内基因编辑药物。2024年，公司将持续拓展编辑平台能力，开发mRNA-LNP递送系统，实现高效肝外递送。尧唐生物业务发展及投资者关系副总裁 林剑奕拓医药首席执行官、联合创始人朱继东介绍了奕拓医药的发现：转录因子和磷酸酶等不可成药靶点，可以通过液-液相分离（LLPS）行使功能，这也形成公司的核心技术平台。朱继东介绍了公司研发的一款前列腺癌小分子抑制剂，能够靶向雄激素受体（AR）的NTD无序区域，抑制AR转录活性，最终抑制表达AR-V7耐药的前列腺癌肿瘤细胞。奕拓医药首席执行官、联合创始人 朱继东尚德药缘创始人、董事长陈悦表示，尚德药缘专注在脑部肿瘤、肺纤维化以及肾纤维化药物开发，核心产品ACT001处于3期临床阶段。陈悦认为，多靶点小分子ACT001有潜力和ADC/RDC产生协同作用，降低毒性，提高疗效。尚德药缘创始人、董事长 陈悦索元生物通过收购大药厂研发失败药物，利用全基因组平台发现biomarker，开展临床并验证药物疗效，核心技术是DGM生物标志物发现平台。索元生物首席财务官陈纪正重点介绍难治性抑郁症（TRD）药物DB104的2b期临床结果，主要终点蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总分相对于基线的变化方面，DB104用药组量表打分相比安慰剂组要低4.4分（p值0.0056）。索元生物首席财务官 陈纪正据明济生物首席执行官靳照宇介绍，明济生物的蛋白药物筛选优化STEP平台，针对抗体功能和成药性进行同步优化，全面、高效筛选潜在首创分子。管线共有6款产品，FG-M108为靶向CLDN18.2的ADCC增强型单抗，靳照宇重点介绍FG-M108治疗胃癌/胃食管交界处腺癌的临床研究结果。明济生物首席执行官 靳照宇可瑞生物核心平台开发的TCR药物，能够克服实体瘤的耐药问题。可瑞生物首席执行官谢兴旺认为，可瑞生物的差异化优势在于，核心平台可支持同时开发TCR-T细胞药和TCR蛋白药。尤其是开发TCR生物药的能力，目前在全球范围内仍然稀缺。首款产品CRTE7A2-01 TCR-T已启动实体瘤1期试验。可瑞生物首席执行官 谢兴旺Elpis创始人首席执行官陈岩介绍说，Elpis 聚焦在开发新一代全人源多靶向、多机制“装甲”免疫细胞。现有CAR-T治疗实体瘤的限制在于应答率低，Elpis通过核心ARMOR装甲平台，结合mRNA展示技术，开发的双特异性多机制装甲CAR-T产品，解决CAR-T细胞在实体瘤中活性短暂、增殖能力低和受肿瘤微环境抑制的问题，加强抗肿瘤持久性。Elpis首席执行官 陈岩生诺医药总经理胡平生重点介绍了4款核心产品的临床数据结果。首款产品SND001是一款新型抑酸剂，用于治疗胃食管反流，目前已递交上市申请；SND002是前哨淋巴结T细胞疗法；SND005是一款溶瘤病毒项目。生诺医药总经理 胡平生DJSeedin创新合作峰会旨在搭建创新药交易、合作、融资平台，共吸引了60+企业路演，400+合作伙伴，1000+ BD和投资人参与。请期待第二天现场报道。总第2109期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com