Lansoprazole

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，由survival motor neuron 1（SMN1）基因的双等位致病变异引起，导致运动神经元退化、进行性肌肉萎缩和肌无力。在最严重的病例中，若不及时治疗，SMA可能致命，或导致患儿在2岁前需要永久性呼吸机支持。目前已获批准的SMA治疗药物旨在增加SMN蛋白的产生。这些药物包括SMN2剪接调节剂nusinersen和risdiplam，以及基于AAV9载体的基因疗法onasemnogene abeparvovec（商品名Zolgensma）。随着越来越多的国家批准onasemnogene abeparvovec上市，以及临床试验和实际应用的新数据不断涌现，类似的专家组也提供了更新的建议和补充指导。 近日，来自七个国家和四大洲的作者基于此前发表的文献以及使用onasemnogene abeparvovec治疗SMA患者的丰富经验，共同在神经肌肉疾病杂志（Journal of Neuromuscular Diseases）上发表了题为Onasemnogene abeparvovec gene therapy for treatment of patients with spinal muscular atrophy: Updated real-world practical considerations的综述，围绕在给药前后的家庭准备、确定AAV9抗体滴度检测的时间、调整免疫接种计划、避免长期使用皮质类固醇可能引起的并发症、安全监测、联合治疗、新生儿筛查以及强调持续多学科护理和遵守标准护理指南几个方面，系统性地给出了建议，为未来Onasemnogene abeparvovec的使用及SMA患儿的治疗提供了最新数据参考。 主题一：给药前的准备 接受治疗的必要条件包括：（1）主治医生和团队承诺随时待命，处理给药后可能出现的紧急情况；（2）家属承诺继续进行预防性皮质类固醇治疗，并定期进行长期随访，包括血液检查；（3）确保短期和长期治疗均符合SMA标准治疗方案（SoC），以优化治疗效果，并控制和减轻其他潜在的疾病相关后遗症。无论选择何种治疗方案，持续、全面、多学科的护理对于患者的后续治疗都至关重要。 获取新生儿病史，包括维生素K的补充情况和乙型肝炎疫苗接种情况（如有指征），是评估的重要组成部分。值得注意的是，未接受维生素K补充的新生儿可能更容易发生新生儿出血性疾病。同时应告知家属，所有患者都必须接受AAV治疗潜在不良反应的监测。 onasemnogene abeparvovec和其他疗法一样旨在阻止下运动神经元的持续丢失，但它无法逆转已经发生的丢失。临床试验表明，包括onasemnogene abeparvovec在内的SMA疾病修饰疗法，在疾病早期（特别是对无症状婴儿）使用时，能发挥最大的潜在益处；而未经治疗的2型和3型SMA患者的运动功能会逐渐下降。 建议1：治疗前应与家属讨论的预防措施包括保持患者健康的机制，例如限制接触可能延迟基因治疗或增加基因治疗后免疫反应风险的传染病（如病毒性呼吸道疾病）。在此背景下，必须强调洗手的重要性，避免不必要的接触，并鼓励家属及时接种疫苗（详见主题四：免疫接种）。 家庭还应减少不必要的社交接触，包括考虑在接种疫苗前后避免或推迟与亲戚朋友的互动。隔离的时间长短和程度可能受到多种因素的影响，例如照顾婴幼儿的需求、父母的就业状况、托儿需求以及兄弟姐妹的接触情况（包括但不限于上学）。与健康新生儿一样，避免接触出现急性传染病症状的人至关重要。 建议2：应告知患者家属，在基因治疗前几天内，如有任何疾病，应告知处方临床团队。如果患者在给药当天患有除SMA以外的其他活动性疾病或近期疾病（例如，急性发热性感染），则应考虑推迟输注onasemnogene abeparvovec，因为在并发疾病期间输注可能会增加并发症的风险，包括转氨酶升高和血栓性微血管病（TMA）。理想情况下，应延迟至患者临床康复且身体健康（例如，急性感染性疾病后健康状态持续超过2周）后再进行输注。在此期间，如有条件，可考虑使用其他SMN增强治疗作为过渡治疗。在某些临床情况下，例如病情较轻或缺乏过渡治疗方案时，应讨论延迟治疗的利弊，并考虑提前使用onasemnogene abeparvovec。 建议3：应告知患儿家属，决定总体预后的最重要因素是及时启动SMN增强疗法，尤其对于携带两到三个SMN2基因拷贝的婴儿。目前，对于携带四个或更多SMN2基因拷贝的患者，尚无国际共识的症状前治疗方案。一些专家强烈主张对于无症状的四拷贝SMN2患者应立即进行治疗。无论如何，对于那些携带四个SMN2基因拷贝且暂缓治疗的个体，家属必须了解这些个体确实患有SMA，并有可能发展为有症状的疾病。因此，密切监测至关重要，以便在发现SMA的临床症状后立即开始治疗。 主题二：抗AAV9抗体 治疗前，所有患者均需接受抗AAV9抗体滴度检测，因为抗体滴度升高可能引发免疫反应，从而增加安全性风险，并降低治疗效果。抗AAV9抗体可通过被动垂直传播（即母婴传播）产生，也可在较大儿童接触社区获得性感染后产生。无论如何，抗AAV9抗体滴度持续升高（采用酶联免疫吸附试验检测，滴度>1:50）的患者不符合使用onasemnogene abeparvovec治疗的条件。 建议1：对于新生儿而言，母体抗体（包括免疫球蛋白G [IgG] 和免疫球蛋白A [IgA]）经胎盘短暂转移是婴儿抗体阳性的最常见机制。这种传播方式与IgA抗体通过母乳进入新生儿胃肠道不同，后者不会进入婴儿的血液循环。鉴于母乳喂养的益处（例如被动免疫和母婴联结）大于进一步升高或延长患者体内抗AAV9抗体滴度升高的风险，且母乳喂养不会影响血清抗AAV9抗体浓度，应继续母乳喂养。 建议2：一旦完成资格审查并证实抗AAV9抗体滴度符合治疗要求，即可开始使用onasemnogene abeparvovec进行治疗。如果距最近一次抗体滴度检测已超过30天，建议重复进行抗AAV9抗体检测。 建议3：决定总体疗效的最重要因素是及时启动SMN增强疗法。对于抗AAV9抗体滴度升高（>1:50）的患者，应考虑或继续使用替代疗法，同时进行重复抗AAV9抗体检测。 建议4：母源性抗AAV9抗体水平会随时间推移而下降，初筛时抗AAV9抗体滴度低于治疗标准的婴儿和幼儿通常在复检时符合治疗条件。已有个别病例报告显示，部分最初不符合治疗条件的患者最终符合了治疗条件。 初次筛查和复测之间的间隔时间可能因抗体滴度而异。例如，抗体滴度在1:50至1:100之间的患者可以1-2周内进行复测；而对于抗体滴度 >1:200 的患者，抗体滴度可能需要至少两个半衰期（约82天）才能降至<1:50。可以进行重复检测以评估抗体滴度下降的趋势，复测间隔时间因情况而异，通常为每1至4周一次。如果计划使用onasemnogene abeparvovec进行治疗，建议根据临床判断进行复测直至抗体滴度<1:50。如果在三次间隔适当的复测后基线抗AAV9抗体滴度仍>1:400，则预计患者已产生适应性免疫，无需进行进一步的抗体检测，也无法使用该疗法进行治疗。 主题三：潜在肝病的筛查 给药前，患者需接受转氨酶筛查。若初始值可能升高，则必须使用与其年龄相符的参考范围，因为新生儿的正常值上限（ULN）较高。在接受onasemnogene abeparvovec治疗前，若发现血清转氨酶浓度持续升高，则需进一步检查以确定病因。这包括检查是否存在活动性感染，因为感染可能增加患者基因治疗后的风险。各地检测内容不尽相同，可能包括IgG、IgM或PCR定量检测。 主题四：疫苗接种管理 为避免在接受治疗的同时出现疫苗相关的免疫原性反应的潜在风险，在接受onasemnogene abeparvovec治疗前后，疫苗接种方案可能需要调整。皮质类固醇的使用可能会降低疫苗效力，各地针对易患严重呼吸道感染人群的具体疫苗接种建议和接种时间安排也存在差异。根据具体情况，也可考虑咨询传染病专家以获取更多信息或指导。 建议1：患者在接受onasemnogene abeparvovec治疗前2周应避免接种疫苗，如有必要，可在治疗后停用皮质类固醇后，按照调整后的补种疫苗计划进行补种。 建议2：由于患者在接受皮质类固醇治疗期间疫苗接种计划/给药可能会发生改变，因此建议婴儿及其家人尽可能避免与出现传染病症状的人接触，并避免参加大型社交聚会，直到开始补种疫苗为止。 建议3：在大多数临床情况下，建议在停用糖皮质激素4周后再补种任何延误的疫苗。然而，在某些临床情况下，当患者的泼尼松龙剂量低于1 mg/kg/天时，可以考虑接种疫苗，但需注意某些疫苗（例如，减毒活轮状病毒疫苗）存在年龄限制。在这些情况下，建议咨询传染病专家。 建议4：大剂量全身性糖皮质激素可能干扰疫苗诱导的免疫反应。对于接受较高剂量泼尼松龙（≥2 mg/kg/天或≥20 mg/天）或较长时间（≥14天）糖皮质激素治疗的患者，可咨询免疫专家的意见，以确定接种疫苗的适宜性和安全性。 对于疗程较长的患者或在减量期接受低剂量皮质类固醇（<1 mg/kg/天）治疗的患者，尤其是在轮状病毒疫苗接种窗口期即将关闭的情况下，可考虑接种疫苗。此外，如果考虑到具体情况，且符合患儿的最佳利益，临床医生可酌情考虑使用季节性呼吸道合胞病毒（RSV）预防药物（帕利珠单抗或尼塞维单抗）。 建议5：对于较大年龄的患者，若正在接受大剂量糖皮质激素治疗（≥2 mg/kg或≥20 mg/天泼尼松当量），不建议使用鼻内减毒活流感疫苗。对于此类患者，如有条件，可考虑肌注灭活流感疫苗。 建议6：强烈建议为家庭成员接种百日咳、水痘、新冠肺炎和流感疫苗，以保护未接种疫苗的新生儿。 主题五：皮质类固醇的使用和给药后监测 接受onasemnogene abeparvovec治疗的患者从给药前一天便开始接受口服糖皮质激素治疗，并持续至给药后至少60天（包括至少30天的减量治疗）。糖皮质激素的暴露时间因人而异。然而，部分患者，特别是年龄较大和/或体重较重的患者，可能由于转氨酶升高而需要延长糖皮质激素治疗时间（>180天）或增加剂量。 糖皮质激素可导致体重增加、情绪变化、骨骼健康受损、胃肠道不良反应以及生长发育异常。对于预计糖皮质激素治疗持续时间较长（>6个月）的病例，应考虑减轻潜在的不良反应，可咨询营养师以制定营养策略。对于长期使用糖皮质激素且患有神经肌肉疾病的患者，由于存在影响骨骼健康的风险，可能需要持续补充维生素D。如果出现胃食管反流，患者可能需要预防性服用抗酸药物或增加糖皮质激素剂量。总而言之，长期使用糖皮质激素会导致不良反应累积。 由于需要持续进行免疫调节，人们一直在探索各种策略来尽量减少皮质类固醇的不良反应。例如，为了更及时地停用皮质类固醇，人们尝试了多种方案，包括单次、每周一次或连续3至5天每日一次（之后恢复口服泼尼松）的甲泼尼龙冲击疗法。此外，一些皮质类固醇减量方案也已被实施，包括靶向T细胞的疗法或药物，例如他克莫司和西罗莫司。然而，这方面的经验目前有限，需要进一步的研究。 给药后血清转氨酶评估 使用onasemnogene abeparvovec治疗后，曾有报道称出现急性肝衰竭并导致死亡，同时伴有急性严重肝损伤和转氨酶升高。因此，患者在给药后至少需监测3个月的肝功能，并根据临床需要进行其他时间的监测。 建议1：所有接受皮质类固醇治疗至少14天或以上的儿童均应考虑肾上腺功能不全的风险。应告知家长相关知识，并制定紧急情况下使用应激剂量的方案，同时在患者的医疗记录中记录相关信息。神经肌肉科医生应了解肾上腺功能不全的风险，制定特定的应对方案指南，并就这些风险向患者家属提供咨询。对于长期使用类固醇的患者，可考虑转诊至内分泌科医生，以确保他们能够制定适当且安全的类固醇减量和最终停药方案。对于需要更大剂量或更长时间泼尼松治疗的患者，可能需要考虑确认其内源性肾上腺功能是否恢复。这可以通过评估早晨（上午8:00至8:30）的皮质醇浓度（或对于尚未建立昼夜激素节律的婴幼儿，可通过促肾上腺皮质激素刺激试验）来实现。如果部分患者出现内源性肾上腺功能恢复延迟，则可能需要从泼尼松过渡到氢化可的松，然后再逐渐停药。 建议2：若儿童在接受糖皮质激素治疗期间出现急性疾病或需要手术干预，鉴于这些生理应激因素可能导致肾上腺功能不全，应考虑给予应激剂量氢化可的松。治疗前应就此问题对患儿家属进行咨询。 建议3：如果血清转氨酶升高显著（>20倍正常值上限）、持续时间较长（>6个月），或需要更高剂量的口服泼尼松当量（>2 mg/kg/d）或静脉注射糖皮质激素，应考虑咨询肝病专家。在某些持续性转氨酶升高的病例中，可考虑使用非激素类免疫抑制剂。意外或持续的肝功能实验室异常也可能需要肝病专家进行进一步检查，包括肝脏影像学检查以及更广泛的检查，以排除其他病毒感染或肝脂肪变性（一些SMA患儿曾报道过肝脂肪变性）。 建议4：一旦停用糖皮质激素且血清转氨酶浓度持续正常，应继续监测血清转氨酶浓度，因为理论上存在反弹风险，且反弹可能反映了肝脏的病变。在这种情况下，可能需要增加或重新开始使用糖皮质激素。不同专家中心的长期实验室监测方案有所不同，许多临床医生选择每年进行一次实验室监测。对于有症状的患者，可采取更频繁的实验室监测方案。在这些评估中可能包括以下部分或全部项目：全血细胞计数（CBC）、血清 ALT、AST、GGT、胆红素和甲胎蛋白。 肌钙蛋白和心脏症状 临床试验中已观察到给药后心肌肌钙蛋白I浓度升高（最高达0.176 µg/L）。该生物标志物可能提示心肌损伤；然而，尽管已有治疗后出现心脏疾病的报道，基因治疗前后观察到的肌钙蛋白升高的临床意义尚不明确，也并未发现与心脏病理相关。此外，新生儿的肌钙蛋白浓度正常范围远高于较大儿童。虽然一小部分SMA患者可能存在心脏病理，但明显的心脏功能障碍并不常见。 随着越来越多的机构采用高灵敏度肌钙蛋白I检测方法，肌钙蛋白I升高的情况可能会变得更加普遍。这些升高，加上临床前小鼠研究中发现的心脏异常（血栓、心肌炎症和退行性变/再生），促使一些地区建议在接受onasemnogene abeparvovec治疗前后通过临床检查和肌钙蛋白I评估来监测心脏功能。值得注意的是，根据美国FDA和EMA最近更新的处方信息，不再要求进行给药前后的肌钙蛋白评估。但一些作者对于是否应对患儿进行肌钙蛋白检测仍存在争议。 建议：临床医生可考虑在给予onasemnogene abeparvovec前后评估患者肌钙蛋白浓度是否升高，并进行一般体格检查，以评估任何可能影响治疗方案决策的心脏异常。对于外观良好的婴儿，如果偶然发现给药后肌钙蛋白升高，则可采取不同的随访方法。如果心电图结果正常，且患者外观良好、进食正常，则可能无需进一步检查。如果出现持续性心动过速或血清肌钙蛋白浓度升高（>同龄正常值上限的5-10倍），则应考虑进行心电图检查、儿科心脏科会诊和超声心动图检查。 血栓性微血管病 血栓性微血管病（TMA）的特征是溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的组合。在接受onasemnogene abeparvovec治疗的4000多名儿童中，已报告了25-30例TMA病例（0.5%至1%）。 建议1：尽管TMA较为罕见，但临床医生仍需保持高度警惕。TMA的初始临床表现为使用onasemnogene abeparvovec后5-8天出现呕吐、口服摄入量和尿量减少。 该疗法治疗后出现的孤立性、短暂性血小板减少症必须与其他血液学和生化指标提示TMA的征象相鉴别。这些征象可能包括：（1）血红蛋白浓度较前次降低；（2）血涂片中出现裂体细胞；（3）胆红素升高（尤其是非结合胆红素或间接胆红素）；以及（4）AST升高幅度较ALT升高幅度更大（因为AST存在于红细胞内，而ALT不存在于红细胞内）。血小板减少、贫血和血涂片中出现红细胞碎片（裂体细胞）的组合足以诊断TMA。临床症状最初可能并不明显，但会逐渐发展为疲乏、意识模糊、水肿或面色苍白。出现这些症状时，必须立即会诊肾内科医生和血液科医生，并考虑是否需要住院治疗以及评估是否需要透析或其他免疫调节治疗。应考虑的其他血液检查包括补体水平分析、凝血功能检查（国际标准化比值、部分凝血活酶时间、纤维蛋白水平）、乳酸脱氢酶、电解质（钠、钾、氯、碳酸氢根、钙）以及肾功能检查（尿蛋白、血尿素氮、肌酐、胱抑素C和估算肾小球滤过率）。TMA可并发高肌酐血症、电解质紊乱（低钠血症或高钾血症）、少尿/无尿和高血压。 建议2：疑似TMA患者需要紧急评估和住院治疗（可能需要入住重症监护室），并由多学科团队（可能包括血液科、肾内科和免疫科）进行适当的医疗监测，密切监测电解质和血细胞计数，以及血流动力学和体液状态。重要的是要考虑并监测其他器官，包括脑、心脏和肺：这些器官也可能是微血管病变的部位，并可能受到高血压和体液超负荷的影响。 建议3：治疗方案因人而异，需要神经内科、肾内科、血液科及其他专科医生之间的沟通。虽然目前尚无明确的标准化治疗方案，但使用大剂量糖皮质激素或其他药物（例如补体抑制剂，如依库珠单抗）进行免疫治疗并密切监测肾功能和电解质水平已被证明有效。 主题六：输液后管理 一项回顾性观察研究分析了欧洲661例接受onasemnogene abeparvovec治疗患者的个体病例安全性报告，结果显示，疑似与该治疗相关的不良事件包括发热（6.3%）、呕吐（5.1%）和恶心（0.8%）。但有报道称发现足月婴儿在接受该疗法治疗后发生坏死性小肠结肠炎的罕见病例。因此，对于接受该治疗的婴儿，如果出现更明显的呕吐或喂养不耐受，应进一步检查是否存在罕见并发症。 建议1：应向家长讲解如何处理呕吐，以确保皮质类固醇的吸收并避免脱水。这包括少量多次喂养、服用止吐药、服用胃肠道保护药物以及监测尿布的使用频率和重量。指导内容包括了解一些危险信号，例如尿布湿透量低于预期值的50%以及持续呕吐。 建议2：给药后出现发热的婴儿应于当日由医生进行适当评估。如果患儿处于需要全面评估发热情况的年龄段（无论是否接受基因治疗），则可能需要前往急诊科就诊。选择何种退烧药应基于多种因素，包括血常规、肝功能检查和患儿年龄。 建议3：由于已知糖皮质激素会引起胃肠道不良反应，可使用止吐药（选择性5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼）来缓解呕吐，并使用质子泵抑制剂（如兰索拉唑）和组胺H2受体拮抗剂（如法莫替丁）来保护胃黏膜。由于必须每日服用糖皮质激素，呕吐的患者可能需要通过鼻胃管、静脉输注或其他给药途径给予糖皮质激素。 建议4：应向家长提供书面资料，告知其在接种疫苗后3至10天内，身体对病毒衣壳产生免疫反应时可能出现的体征和症状，并说明何时以及应联系接种疫苗团队或医院的哪位工作人员。需要及时重新评估的症状包括以下任何或所有情况：持续或高烧、频繁呕吐（可能增加脱水风险）或其他肠道病变的潜在迹象、瘀伤、出血、瘀点、嗜睡（提示低血糖）、色素尿、血尿或少尿。这些信息对于监测病情以及通知急救人员至关重要。 主题七：持续、长期、多学科护理对获得最佳疗效和居家监测的重要性 随访对于安全监测、评估每位患者的整体发育状况以及提供辅助医疗服务和设备以优化功能也十分重要。随访频率和方法可能因医疗机构和儿童个体差异而有所不同。临床医生可根据情况，按适当间隔进行长期实验室监测以及神经发育进展和运动结果的监测。 建议1：在长期随访期间，家长和医生应告知患者他们曾接受过治疗，并使用患者能够理解的、适合其年龄的语言进行解释。临床医生还应向患者及其家属解释，即使患者几乎没有SMA相关症状，也应继续进行医疗检查并坚持标准治疗方案的重要性。 建议2：在接受onasemnogene abeparvovec治疗一年后，建议根据患者的个体需求，无限期地每年至少进行一次或两次随访，并遵循SMA的一般标准治疗指南。 个别病例报告了使用onasemnogene abeparvovec治疗后出现的罕见不良事件。其中一些不良事件可能与免疫相关，例如两名婴儿在新生儿筛查中发现存在两个SMN2基因拷贝后发生坏死性小肠结肠炎，以及一名3岁患者在接受该疗法治疗后发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。此外，还有个别心脏和肝脏不良事件的报道。虽然基于AAV的基因疗法的遗传有效载荷在转导后主要以非整合型游离体的形式存在，但罕见的整合事件已在动物模型中与肿瘤形成相关，并且在人类中仍存在插入突变和致瘤性的理论风险。曾有报道称，一名儿童在接受onasemnogene abeparvovec治疗后出现上皮样肿瘤，另一名儿童在接受该疗法治疗后出现毛细胞星形细胞瘤，但整合位点分析表明，在这两个病例中，肿瘤的发生与onasemnogene abeparvovec的给药并无因果关系。尽管在上述个案报告中难以确定因果关系，但医生应将这些不良事件报告给相关机构（理想情况下是注册机构），以便进行评估和汇总。 建议3：家庭在监测长期不良事件的发生方面发挥着重要作用。鼓励照护者与医护人员保持定期沟通，讨论任何令人担忧的体征、症状或并发症。除了多学科诊疗外，围绕可能罕见的长期事件开展学术合作也至关重要。 主题八：联合疗法 在某些情况下，患者会同时或先后接受多种疾病修饰疗法治疗。如果在接受onasemnogene abeparvovec治疗前使用risdiplam或nusinersen，然后在onasemnogene abeparvovec治疗期间或治疗结束后不久停用，则可将其称为“桥接治疗”或“转换治疗”。相反，“联合治疗”是指在onasemnogene abeparvovec治疗后继续或开始使用risdiplam或nusinersen。对于母体抗体被动转移所致抗AAV9抗体滴度升高的患者，桥接治疗是一个在抗体滴度降至给药阈值之前的重要的备选手段；对于其他需要延迟onasemnogene abeparvovec治疗以防止疾病进展的患者，桥接治疗也同样重要。而联合治疗的潜在应用是一个备受关注的领域，一些临床试验已证实其安全性和耐受性。 建议1：对于因故延迟接受onasemnogene abeparvovec治疗的情况，务必告知患者家属及时接受疾病修饰疗法（即考虑桥接疗法）的必要性，以获得最佳疗效。在选择risdiplam和nusinersen时，应考虑的因素包括地区可及性、经济承受能力、保险覆盖范围、给药便利性以及不良反应和疗效。例如，即使患者家属选择接受onasemnogene abeparvovec治疗，一些合作者也会在确诊后立即开始其他SMN增强疗法（部分合作者甚至在接受基因治疗前一天终止该疗法）。 建议2：在联合疗法适用的地区，没有证据表明在开始使用onasemnogene abeparvovec之前，需要对risdiplam或nusinersen进行洗脱期。在onasemnogene abeparvovec治疗后开始使用nusinersen时，一些合作者会等到给药后类固醇疗程结束且实验室检查结果恢复至基线水平后再开始使用nusinersen，以确保onasemnogene abeparvovec引起的不良反应（例如血小板减少症）得到充分控制后再开始其他治疗。 主题九：新生儿筛查 无论具体治疗方案如何，尽早启动SMN增强治疗的临床获益已得到广泛认可。为了尽早识别SMA高危人群，许多国家已实施新生儿筛查计划，但各个国家和地区的筛查和治疗标准不尽相同。 建议1：对SMA进行新生儿筛查可显著改善预后。负责治疗这些婴儿的实验室和临床医生必须制定清晰的工作流程，以确保早期治疗。例如，应确定SMA新生儿筛查结果呈阳性后，与治疗SMA的医生联系的指定首诊人员，以最大限度地减少延误，并加强与关键人员的快速沟通。 建议2：根据新生儿筛查的检测内容（各国检测内容有所不同），部分SMA病例可能无法检出。因此，对于任何肌张力低下或运动发育迟缓、运动无力的婴儿，如果临床怀疑患有SMA，应将其纳入鉴别诊断，并进行进一步确诊检查。医生应了解新生儿筛查的开展地点和筛查情况，因为各国开展新生儿筛查的时间差异很大，这可能会影响在其所在地区开展新生儿筛查之前出生的较大儿童。 建议3：除了实施新生儿筛查系统外，建立以家庭为中心的护理模式也至关重要。这需要临床医生、家庭、诊断实验室、保险公司和制药公司之间开展合作与协调。总部位于美国的患者组织“Cure SMA”倡导，对于携带两个SMN2基因拷贝的患者，最好在出生后14天内完成疾病筛查，并随后立即进行治疗。 未来方向和结论 如前所述，体内存在中和性抗AAV抗体的患者可能不适合接受包括onasemnogene abeparvovec在内的基于AAV的基因治疗。此外，对于已经接受过基于AAV的基因治疗的患者，治疗后产生的抗体也会阻止他们再次接受该疗法，尽管目前尚不清楚针对该载体产生的总抗体和中和抗体的持续时间。目前正在努力预防或阻断针对AAV载体的体液免疫反应，同时进一步研究正在尝试通过评估鞘内（IT）给药的安全性和有效性，扩大onasemnogene abeparvovec的适用患者群体。 无论选择何种治疗方案，在确诊SMA后立即启动疾病治疗至关重要，而新生儿筛查项目对于促进SMA的早期诊断甚至症状前诊断至关重要。单次静脉注射onasemnogene abeparvovec可为SMA患者带来长期获益。长期安全性监测、对发育进展的仔细评估、多学科监测和护理、遵循标准治疗指南以及对照护者进行教育，仍然是影响这种创新疗法安全性的重要因素。 参考文献： https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/22143602251391258?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed END 临床开发IIT/IND流程 全球在探索AAV基因治疗罕见病的过程中，通过大量的IIT和IND研究发现，AAV基因治疗对于致病机理明确的单基因缺陷有着良好的临床治疗效果，通过补偿或抑制基因的表达，恢复基因的正常调控，达到传统治疗方式无法企及的治疗效果。 2025年，劲帆医药凭着多年基因药物研发服务经验、数万次基因药物科研合作服务、领先的昆虫系统生产工艺以及扎实稳定的质量体系，携手顶尖科学家、一线临床研究者共同探索AAV基因药物研发和罕见病个性化治疗。 劲帆医药 劲帆医药与国内外众多家药企、科研单位、医疗院所建立合作关系，已提供优质、高效、前沿的工具病毒和技术支持服务20000+。 联系我们 电话：17720522078 官网：www.genevoyager.com 邮箱：marketing@genevoyager.com 地址：中国武汉东湖高新区光谷七路128号 微信：Genevoyager2022 扫码进入官网 扫码联系客服 1. 全球首款针对脊髓性肌萎缩症大龄患儿及成年患者的AAV基因疗法获批上市，定价259万美元！ 2. 抗体清除药物助力首例携带AAV抗体患者成功接受基因治疗 3. 凯斯西储大学医学院团队解密MPAN致病基因 4. 【最新行业综述】昆虫细胞表达系统在应用突破、工程策略优化与生物工艺开发新进展 5. 全球首例！定制基因编辑疗法临床试验为UCD患儿点亮生命希望 6. 行业综述：AAV载体的发展，展望未来