A Phase 2, Open-Label, Single-Arm Study of Lirafugratinib in Patients With Previously Treated, Unresectable, Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors (Excluding Cholangiocarcinoma) With FGFR2 Fusion or Rearrangement

The goal of this clinical trial is to evaluate if lirafugratinib is efficacious and safe to treat adult patients with previously treated, unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors (excluding cholangiocarcinoma) harboring FGFR2 fusion or rearrangement.
Participants will:
* Take lirafugratinib regularly as instructed by their study doctor.
* Visit the clinic as instructed for checkups and tests.
* Keep a diary recording each time a dose of lirafugratinib is taken.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

ISRCTN27020581

/ Completed临床1期

A Phase I, open-label, single-dose study designed to assess the absorption, distribution, metabolism and excretion of [14C]-RLY-4008 in healthy male participants

开始日期2022-07-12

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

NCT04526106

/ Active, not recruiting临床1/2期

A First-in-Human Study of Highly Selective FGFR2 Inhibitor, RLY-4008, in Patients With Intrahepatic Cholangiocarcinoma (ICC) and Other Advanced Solid Tumors

This is a Phase 1/2, open-label, FIH study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PDy), and antineoplastic activity of RLY-4008, a potent and highly selective FGFR2 inhibitor, in patients with unresectable or metastatic cholangiocarcinoma (CCA) and other solid tumors. The study consists of 4 parts: a dose escalation (Part 1), a dose expansion (Part 2), and an extension (Part 3) and a rollover (Part 4).

开始日期2020-09-02

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

100 项与利拉富格拉替尼相关的临床结果

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100 项与利拉富格拉替尼相关的转化医学

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100 项与利拉富格拉替尼相关的专利（医药）

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项与利拉富格拉替尼相关的文献（医药）

2026-01-01·ANNALS OF ONCOLOGY

Mechanisms of Clinical Resistance to Selective FGFR2 Inhibition by Lirafugratinib

Article

作者: Nugent, F W ; Hajian, B ; Silveira, V S ; Wan, J ; Chevalier, N ; Corcoran, R B ; Ellis, H ; Kehlmann, A ; Sellers, W R ; Lau, K ; Balasooriya, E R ; Vijay, V ; Juric, D ; Varkaris, A ; Gritti, I ; Bardeesy, N ; Shekhar, M ; Albertelli, L ; Zhen, Y ; Piot, S

BACKGROUND:

Pan-FGFR inhibitors, targeting FGFR1-3 or FGFR1-4, are FDA-approved for FGFR2-driven cholangiocarcinoma. However, acquired resistance and dose-limiting toxicities from systemic FGFR inhibition constrain efficacy. Lirafugratinib (RLY-4008), a first-in-class FGFR2-selective inhibitor with activity against resistance-associated FGFR2 kinase domain mutations, shows promise in patients with FGFR2-altered solid tumors (ReFocus trial, NCT04526106). Defining acquired resistance mechanisms to selective FGFR2 targeting is essential for therapeutic development.

METHODS:

ctDNA samples from 28 patients treated with lirafugratinib (16 FGFR inhibitor-naïve, 12 FGFR inhibitor-refractory) were analyzed using targeted next-generation sequencing. Genomic alterations observed were compared to prior studies of pan-FGFR inhibitor resistance and validated in preclinical models.

RESULTS:

Polyclonal FGFR2 kinase domain mutations and RTK-MAPK bypass alterations emerged as common lirafugratinib resistance mechanisms in the FGFR inhibitor-naïve context (8/16 and 9/16 patients, respectively). Resistance profiles differed markedly from pan-FGFR inhibitors, with decreased FGFR2 V565F/L and N550H/K mutations, increased M538I and L618F mutations, and more frequent RTK-MAPK bypass alterations. The variant allele fraction was typically higher for FGFR2 kinase domain mutations, consistent with these alterations serving as primary resistance drivers. Preclinical studies confirmed differential sensitivity of these FGFR2 mutations to lirafugratinib. Importantly, lirafugratinib demonstrated clinical efficacy in the FGFR inhibitor-refractory setting, with ctDNA dynamics showing resolution of multiple FGFR2 mutations and persistence or emergence of others.

CONCLUSIONS:

Lirafugratinib retains activity against multiple mutations that confer clinical resistance to pan-FGFR inhibitors. However, diverse resistance mechanisms, including various kinase domain mutations and RTK-MAPK bypass alterations, remain challenges in the treatment of FGFR2-altered tumors, even with selective FGFR2 kinase inhibition.

2025-11-01·TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES

Next-generation isoform-selective fibroblast growth factor receptor inhibitors

Review

作者: Chen, Lingfeng

Dysregulated fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling - driven by amplifications, mutations, or fusions - represents a clinically validated oncogenic driver across diverse malignancies. Pan-FGFR-selective inhibitors (erdafitinib, pemigatinib, and futibatinib) have been developed in clinical practice. However, their therapeutic efficacy is substantially limited by inevitable on-target resistance mutations and toxicities via FGFR1/4 inhibition. Next-generation FGFR isoform-selective small-molecule inhibitors are emerging and represent active research frontiers. FGFR2-selective inhibitor lirafugratinib, FGFR3-selective inhibitors LOXO-435 and TYRA-300, FGFR2/3-selective inhibitor ABSK061, and FGFR4-selective inhibitors are in clinical development. Additionally, novel isoform-selective FGFR-targeting degraders, FGFR2b/FGFR3-selective antibodies, and de novo-designed 'c' isoform-selective proteins provide novel treatment strategies. This review provides an overview of the current FGFR-targeted therapeutics and limitations and evaluates next-generation inhibitor development to guide future research.

2025-04-01·ANNALS OF ONCOLOGY

A model for decoding resistance in precision oncology: acquired resistance to FGFR inhibitors in cholangiocarcinoma

Article

作者: Qiang, X ; Borad, M ; Kambadakone, A R ; Shroff, R T ; Danysh, B P ; Flaherty, K T ; Leshchiner, I ; Martin, E E ; DiToro, D ; Lennerz, J K ; Saha, S K ; Lin, B ; Javle, M ; Chen, C T ; Iyer, R ; Sun, C ; Friboulet, L ; Harris, T ; Wang, H ; Reyes, S ; Li, L ; Cleary, J M ; Stone, J R ; Fan, J ; Gordan, J D ; Karasic, T ; Bensen, D C ; Iyer, S ; Kelley, R K ; Hoffman, I D ; Berchuck, J E ; Sootome, H ; Maurer, J ; Damjanov, N ; Baiev, I ; Goyal, L ; Peng, P ; Uboha, N V ; Wehrenberg-Klee, E ; Mody, K ; Parida, L ; Getz, G ; Walmsley, C ; Hollebecque, A ; Juric, D ; Nelson, K J ; Harris, W ; Majeed, U ; Zhang, K ; Zhu, A X ; Wu, F ; Facchinetti, F ; Vasseur, D ; Hirai, H ; Pinto, C

BACKGROUND:

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors have significantly improved outcomes for patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma, leading to their regulatory approval in multiple countries. As with many targeted therapies, however, acquired resistance limits their efficacy. A comprehensive, multimodal approach is crucial to characterizing resistance patterns to FGFR inhibitors.

PATIENTS AND METHODS:

This study integrated data from six investigative strategies: cell-free DNA, tissue biopsy, rapid autopsy, statistical genomics, in vitro and in vivo studies, and pharmacology. We characterized the diversity, clonality, frequency, and mechanisms of acquired resistance to FGFR inhibitors in patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma. Clinical samples were analyzed longitudinally as part of routine care across 10 institutions.

RESULTS:

Among 138 patients evaluated, 77 met eligibility, yielding a total of 486 clinical samples. Patients with clinical benefit exhibited a significantly higher rate of FGFR2 kinase domain mutations compared with those without clinical benefit (65% versus 10%, P < 0.0001). We identified 26 distinct FGFR2 kinase domain mutations, with 63% of patients harboring multiple. While IC50 assessments indicated strong potency of pan-FGFR inhibitors against common resistance mutations, pharmacokinetic studies revealed that low clinically achievable drug concentrations may underly polyclonal resistance. Molecular brake and gatekeeper mutations predominated, with 94% of patients with FGFR2 mutations exhibiting one or both, whereas mutations at the cysteine residue targeted by covalent inhibitors were rare. Statistical genomics and functional studies demonstrated that mutation frequencies were driven by their combined effects on drug binding and kinase activity rather than intrinsic mutational processes.

CONCLUSION:

Our multimodal analysis led to a model characterizing the biology of acquired resistance, informing the rational design of next-generation FGFR inhibitors. FGFR inhibitors should be small, high-affinity, and selective for specific FGFR family members. Tinengotinib, a novel small molecule inhibitor with these characteristics, exhibited preclinical and clinical activity against key resistance mutations. This integrated approach offers a blueprint for advancing drug resistance research across cancer types.

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项与利拉富格拉替尼相关的新闻（医药）

2026-02-04

·医药观澜

多款新药向FDA递交上市申请，拟治疗肺癌、乳腺癌等丨世界癌症日

编者按：今日（2月4日）是世界癌症日。在新药研发领域，针对各类癌症的新药研发始终是科学界、产业界关注的焦点。例如，在刚刚过去的2026年1月，多款癌症新药管线就迎来新的研发进展，比如双抗疗法、小分子等向美国FDA申报上市，拟治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌；还有多款新药获FDA突破性疗法认定，或公布积极的临床结果，等等。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托其一体化、端到端的CRDMO平台，持续助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，致力于将合作伙伴的更多突破性治疗方案带给癌症患者。今日（2月4日）是世界癌症日。该疾病日由国际抗癌联盟（UICC）发起，旨在汇聚全球力量，提高公众对癌症的认知，并采取切实行动为患者提供支持。在新药研发领域，针对各类癌症的新药研发始终是科学界、产业界关注的焦点。除了已经获批上市的新药，全球范围内还有上千条研发管线处于积极的临床研究阶段，涵盖各类新药类型。仅在刚刚过去的2026年1月，就有多款癌症新药管线迎来监管新进展，或披露新的临床研究数据。这些新药涉及小分子、抗体、抗体偶联药物（ADC）、siRNA疗法、多肽、癌症疫苗等，适应症包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、白血病、皮肤癌、胰腺癌等。图片来源：123RF 多款癌症新药在美国申报上市或获FDA突破性疗法认定 2026年1月，多家公司宣布其在研管线向FDA申报上市，适应症涉及非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌。比如：Summit Therapeutics宣布，FDA已受理其为ivonescimab（依沃西）递交的生物制品许可申请，用于与化疗联合治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该申请的PDUFA日期为2026年11月14日。Ivonescimab是一款在研PD-1/VEGF双抗双特异性抗体，最初由康方生物研发，Summit公司已获得其在北美、南美、欧洲、中东、非洲和日本等国家和地区的开发和商业化权益。再如，Elevar Therapeutics宣布已向FDA递交在研、高选择性的口服FGFR2小分子抑制剂lirafugratinib的新药申请，拟作为二线治疗方案用于携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。RLY-4008是通过Relay Therapeutics公司专有技术平台对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，从而开发出对FGFR2具特异性的抑制剂。其在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。 Celcuity则宣布FDA已接受其在研广谱PI3K/AKT/mTOR（PAM）抑制剂gedatolisib的新药申请，用于治疗HR+、HER2-的PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。FDA授予该申请优先审评资格，并预计于2026年7月17日前完成审评。Gedatolisib是一款多靶点抑制剂，可强效靶向全部四种I类PI3K蛋白同工酶以及mTORC1和mTORC2，从而实现对PAM通路的全面阻断。除了上述进展，还有多款癌症新药获FDA授予突破性疗法认定： Revolution Medicines公司宣布FDA已授予其靶向处于激活状态的RAS G12D（ON）突变体的选择性抑制剂zoldonrasib突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗，携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。Zoldonrasib是一种创新的三元复合物抑制剂，它可与环孢素A结合并形成一个复合物，从而选择性识别并抑制处于激活状态、具有致癌性的RAS G12D（ON）突变体； Cogent Biosciences宣布FDA授予其在研小分子bezuclastinib联合sunitinib突破性疗法认定，用于治疗既往接受过imatinib治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者。该公司计划于2026年4月完成该产品向FDA的NDA相关递交工作。Bezuclastinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在强效抑制KIT基因中关键驱动突变产生的突变蛋白活性；礼来（Eli Lilly and Company）宣布FDA已授予其在研ADC疗法sofetabart mipitecan（LY4170156）突破性疗法认定，用于治疗特定的铂耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。Sofetabart mipitecan是一款新型叶酸受体α（FRα）靶向的ADC，采用专有连接子技术，并以exatecan作为有效载荷；益普生（Ipsen）宣布FDA已授予在研单抗疗法IPN60340突破性疗法认定，与venetoclax和azacitidine（Ven-Aza）联用，用于治疗一线不适合强化治疗的急性髓系白血病（AML）。IPN60340靶向BTN3A，这是一种在多种癌症中广泛表达的关键免疫调节分子，可促进γ9δ2 T细胞对肿瘤细胞的识别和清除。多款新药公布新临床数据，针对皮肤癌、卵巢癌等除了上述监管进展，还有多款癌症在研管线公布新的临床数据，显示其临床应用潜力。比如，Phio Pharmaceuticals公司公布了其siRNA疗法PH-762治疗皮肤癌的1b期临床试验积极结果。PH-762是利用该公司专有的INTASYL基因沉默技术开发的化合物，旨在沉默与各种类型皮肤癌有关编码PD-1的基因。在该研究中，22名皮肤癌患者完成了治疗，并接受了病灶部位的切除手术。20例皮肤鳞状细胞癌患者中，10例达到完全缓解（CR，病灶清除率达100%），2例达到接近CR（病灶清除率超过90%），以及2例部分缓解（PR，病灶清除率超过50%）。 BioVaxys Technology公司宣布其1b/2期临床试验PESCO研究取得积极初步结果，该研究旨在评估其开发的多肽疫苗maveropepimut-S（MVP-S）联合PD-1抑制剂及环磷酰胺在复发性上皮性卵巢癌患者中的安全性和疗效。MVP-S递送来自survivin家族的抗原肽、一种先天免疫激活剂和一种通用的CD4阳性T细胞辅助肽，旨在诱导特异性细胞毒性T细胞反应。该研究共纳入47例患者，所有患者接受至少两年随访。ORR为24%，DCR达82%，中位缓解持续时间为5.5个月。铂敏感患者的表现尤为突出，ORR达40%，DCR达90%。 Corcept Therapeutics宣布其关键性3期临床试验ROSELLA达到总生存期（OS）这一主要终点。该试验评估了其选择性皮质醇调节剂relacorilant联合白蛋白紫杉醇用于治疗铂耐药卵巢癌患者的效果。Relacorilant是一种口服选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，可通过与GR结合而不与机体其他激素受体结合，从而调节皮质醇活性。分析显示，与仅用白蛋白紫杉醇相比，接受relacorilant联合白蛋白紫杉醇患者的死亡风险降低了35%。接受relacorilant治疗患者的中位OS为16.0个月，而单用白蛋白紫杉醇患者的中位OS为11.9个月，两者相差4.1个月。此前，FDA已受理relacorilant用于治疗铂耐药卵巢癌的上市申请，并设定PDUFA日期为2026年7月11日。 Immuneering公司宣布，在一项正在进行的2a期临床试验中，在研MEK抑制剂atebimetinib（IMM-1-104）与改良吉西他滨/白蛋白紫杉醇（mGnP）联用，一线治疗晚期胰腺癌患者获得积极的OS和安全性结果。中位随访时间13.4个月时，atebimetinib组合疗法组的12个月总生存率达64%，标准治疗组在此前的临床试验中这一数值为35%。Atebimetinib是一款深度循环抑制剂（deep cyclic inhibitor，DCI），作用靶点为MEK。大多数疗法以持续抑制信号通路为设计目标，虽然可让肿瘤快速缩小，但迫使肿瘤产生适应性演变并产生耐药性，从而导致疗效不能持久。DCI的设计理念是以肿瘤尚未来得及适应的节奏进行脉冲式抑制，使肿瘤缓慢但持久地缩小。除了上述新药研发进展，2026年1月，全球范围内癌症新药研发领域还迎来其他各类新进展，包括新锐融资、研发合作方面的进展等等。限于篇幅，此处不再一一列举。期待随着不同疗法模式的兴起，以及产业与学术界的通力合作，2026年会有更多好消息传出，推动癌症治疗的进步，造福更多癌症患者。一体化平台赋能各类癌症新药开发长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴推进各类癌症突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。比如，药明康德旗下的生物学业务平台在肿瘤药物研发领域可以支持从靶点发现到体内外药理学、转化研究到临床生物标志物检测的研究需求，加速癌症项目的研究。展望未来，药明康德将继续依托全球研发基地与生产网络，以一体化、端到端的CRDMO模式，提供高效、灵活的解决方案，持续赋能全球合作伙伴释放创新潜能，加速将科学突破转化成为新药、好药。参考资料： [1]https://wuxibiology.com/biology-services/oncology-immunology/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

突破性疗法疫苗上市批准siRNA临床研究

2026-02-03

·朝露凝梦志

FGFR2融合胆管癌靶向治疗临床试验：为晚期患者带来精准治疗新希望

在肝胆系统恶性肿瘤中，胆管癌因其侵袭性强、预后极差而被称为"沉默的杀手"，其五年生存率不足10%。然而，随着精准医疗时代的到来，一种特定的分子亚型——FGFR2融合胆管癌正在被重新认识。这一亚型不仅具有明确的发病机制和诊断标准，更为患者带来了靶向治疗的新希望。目前，针对FGFR2融合胆管癌的多种临床试验正在国内外积极开展，涵盖了从早期新药研发到已上市药物适应症扩展的各个阶段，为不同治疗需求的患者提供了多元化的选择。一、FGFR2融合胆管癌：从"沉默的杀手"到精准治疗靶点 FGFR2融合胆管癌是胆管癌中一个具有明确分子特征的亚型。成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是调控细胞增殖、分化的关键基因，当它与其他基因发生染色体易位时，就会形成异常的融合蛋白。这种融合蛋白如同被持续激活的"开关"，不受控制地驱动下游信号通路，促使胆管上皮细胞异常增殖，最终发展为恶性肿瘤。从分子机制来看，FGFR2基因位于10号染色体，其融合多由染色体内重排所致，目前已发现超过150种融合伴侣，其中以BICC1最为常见。研究表明，FGFR2融合在所有胆管癌亚型中的发生率约为5%–7%，而在肝内胆管癌（iCCA）中占比高达10%–20%。这种基因融合通过激活FGFR2的激酶活性，促进肿瘤细胞的增殖和存活。值得注意的是，FGFR2融合胆管癌患者的预后相对较好。多项研究显示，携带FGFR2融合的患者中位生存期可达32.8-48个月，显著优于不携带该融合的患者。这种相对较好的预后可能与FGFR2融合导致的肿瘤生物学行为有关——研究发现，携带致癌性FGFR2重排/融合的iCCA病例多为小导管型，神经侵犯较少，血清HBsAg阳性率较高。二、靶向治疗的科学基础：从机制到临床转化 FGFR2融合胆管癌的靶向治疗基于其独特的分子特征。正常情况下，FGFR受体家族（FGFR1-4）是表达在细胞膜上的受体酪氨酸激酶，每个FGFR通常由三个胞外免疫球蛋白样结构域、一个疏水跨膜结构域和两个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域组成。当FGF与FGFR结合后，会刺激受体二聚化，进一步磷酸化胞内FGFR底物2（FRS2）、磷脂酶Cγ（PLCγ）和JAK，从而激活四大信号通路：RAS-MAPK通路、PI3K-AKT-mTOR通路、PLCγ通路和JAK-STAT通路。 FGFR2融合的形成机制主要包括染色体倒位或易位，如t(8p11；q12)形成的FGFR2-BICC1融合，或t(7q31；p11)形成的FGFR2-TACC3融合。这些融合的核心机制是FGFR2激酶结构域与伴侣基因的融合，导致配体非依赖性的受体二聚化与持续激活，驱动肿瘤发生发展。基于这一科学原理，研究者开发了多种类型的FGFR抑制剂。根据作用机制和靶点选择性，FGFR抑制剂可分为一代多激酶抑制剂和二代泛FGFR抑制剂；根据结合方式，则可分为"共价"和"非共价"抑制剂。非共价抑制剂通过与ATP竞争性结合的方式抑制FGFR的激酶活性，这类抑制剂与FGFR的结合是可逆的；而共价抑制剂通过与FGFR的ATP结合口袋中的半胱氨酸残基形成共价键，从而发挥抑制作用，由于其不可逆的结合特性，共价抑制剂能够在较低浓度下实现对FGFR的持久抑制。目前，已有多种FGFR抑制剂获批用于临床或正在进行临床试验。Pemigatinib和Infigratinib是两个最常见的FGFR2抑制剂，分别于2020年、2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为晚期胆管癌患者的二线治疗。中国也于2022年批准了首个FGFR抑制剂Pemigatinib用于二线治疗，实现了我国晚期胆管癌治疗的新突破。三、国内临床试验：本土创新药物的积极探索 3.1 新药早期研发试验：从源头创新开始中国在FGFR2融合胆管癌靶向治疗领域的创新药物研发正在加速推进。南京药捷安康生物科技有限公司正在开展的某药物临床试验是其中的代表项目。这是一项评价某药物对比化疗用于既往经一线系统性治疗后复发或进展的、携带FGFR2融合/重排或突变的、手术不可切除的晚期或转移性肝内胆管癌患者的疗效与安全性的随机对照、开放、多中心III期临床研究。该试验设计严谨，目标入组人数138人，主要目的为评估某药物单药对比化疗在既往一线系统性治疗经治复发或进展的、携带FGFR2基因融合/重排或突变的、手术不可切除的晚期或转移性肝内胆管癌患者中的无进展生存时间。目前，该试验状态为进行中（尚未招募），标志着中国在FGFR2融合胆管癌治疗领域的自主创新能力正在不断提升。某药物是另一个值得关注的创新药物。凡瑞格拉替尼是一种新型高选择性FGFR1/2/3酪氨酸激酶抑制剂，目前正在开展评价某药物酒石酸盐在FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者中的疗效、安全性及药代动力学的单臂、多中心、开放性II/IIIb期临床研究。在2023年美国临床肿瘤学会上，和黄医药公布某药物治疗胆管癌（CCA）的II期试验的最新研究结果。共有25例肝内胆管癌（iCCA）患者入选并接受HMPL-453治疗，在队列2中，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为90% ，显示出良好的临床疗效。 3.2 已上市药物的适应症扩展试验：优化治疗方案除了新药研发，已上市药物的适应症扩展试验也在积极开展。Futibatinib（TAS-120）作为一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，正在中国开展20mg和16mg剂量对比的II期研究。这是一项开放标签、多国、随机的2期研究，证实了20mg Futibatinib的临床益处，并评估了16mg Futibatinib在先前治疗过的含有FGFR2基因融合和其他重排的胆管癌中的安全性和有效性。该试验的入组标准严格：患者需签署知情同意书时年龄≥18岁，经组织学或细胞学证实的局部晚期、转移性、不可切除的肝内或肝外胆管癌，有二代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）记录的FGFR2基因融合或其他重排证据，既往接受过至少一种全身吉西他滨和铂类药物方案治疗胆管癌。这些严格的标准确保了试验结果的科学性和可靠性。 3.3 新药早期研发：探索更多治疗可能某药物是一种选择性FGFR2/3抑制剂，目前正在开展I/II期临床试验，评估其在携带FGFR2和/或FGFR3基因改变的胆管癌和其他晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。这是一项开放标签的I/II期研究，为FGFR2融合胆管癌患者提供了更多的治疗选择。某药物作为一种泛FGFR抑制剂，在2024年ASCO GI会议上公布了其治疗胆管癌的II期临床数据。在17名纳入评估的患者中，有9人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为52.9%和94.1%，中位无进展生存期6.93个月。在另一项II期临床试验中，22名接受治疗的FGFR2融合或重排肝内胆管癌患者中，有7人部分缓解，12人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为31.8%和86.4% 。四、国际多中心临床试验：全球协同推进精准治疗国际多中心临床试验为FGFR2融合胆管癌患者提供了接触全球最新治疗方案的机会。某药物的国际多中心II期临床试验是其中的重要代表。该试验由日本某公司发起，是一项多中心、开放标签的II期研究，旨在评估Tasurgratinib在既往接受过吉西他滨联合化疗失败的、携带FGFR2基因融合的不可切除胆管癌患者中的客观缓解率（ORR）。该试验的入组标准包括：组织学或细胞学诊断为肝内或肝门部胆管癌，中心实验室通过荧光原位杂交（FISH）确认FGFR2基因融合，手术不可切除或晚期/转移性疾病且既往至少接受过一种含吉西他滨的联合化疗，ECOG体力状态评分0-1分等。试验预计于2026年3月31日完成，目前已实际入组63例患者。某药物试验是另一项重要的国际多中心研究。这是一项开放标签、多中心的I/II期研究，纳入FGFR2融合/重排的晚期/转移性胆管癌及其他实体瘤患者。该试验的关键胆管癌队列包含114例既往接受过化疗但未接受过FGFR抑制剂治疗的患者，结果显示：客观缓解率（ORR）为46.5%，其中2.6%的患者达到完全缓解（CR），43.9%达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）高达96.5%。更令人振奋的是，该队列的中位缓解持续时间（DOR）为11.8个月，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。基于这些优异的临床数据，Elevar Therapeutics公司已于2026年1月向FDA提交了Lirafugratinib的新药申请（NDA），寻求批准其作为FGFR2融合或重排胆管癌患者的二线治疗。五、临床试验的设计特点与患者获益 5.1 不同试验阶段的特点与意义 FGFR2融合胆管癌的临床试验涵盖了从I期到III期的各个阶段，每个阶段都有其独特的设计特点和临床意义。 I期临床试验主要关注药物的安全性、耐受性和最大耐受剂量。例如，某药的I/II期试验是一项开放标签研究，主要评估药物的安全性、耐受性、药代动力学（药物在体内的作用）、药效学（药物对机体的作用）和抗肿瘤活性。这类试验通常采用剂量递增设计，逐步探索药物的安全有效剂量。 II期临床试验重点评估药物的疗效和进一步验证安全性。以某药物的II期试验为例，该试验不仅评估了药物的疗效和安全性，还同时进行了药代动力学研究。II期试验的设计多样，可以是单臂研究，也可以是随机对照研究，主要目的是确定药物是否具有足够的疗效信号，为III期试验提供依据。 III期临床试验是确证性试验，通常采用大规模、多中心、随机对照设计，以确证药物的疗效和安全性。某药物片剂的III期试验就是一个典型例子，该试验采用随机对照、开放、多中心设计，直接对比与化疗在既往一线治疗失败的FGFR2融合胆管癌患者中的疗效和安全性。 5.2 特定人群的试验设计针对不同治疗需求的患者群体，临床试验设计了多样化的入组标准和治疗方案。晚期患者的治疗选择：大多数临床试验主要针对晚期或转移性胆管癌患者。这些患者通常已经接受过一线化疗，疾病进展或无法耐受化疗的副作用。例如，Tasurgratinib试验要求患者既往至少接受过一种含吉西他滨的联合化疗；Futibatinib试验要求患者既往接受过至少一种全身吉西他滨和铂类药物方案治疗胆管癌。二线及以上治疗的探索：许多试验明确针对二线及以上治疗人群。Lirafugratinib的ReFocus试验将患者分为多个队列，包括既往接受过化疗但未接受过FGFR抑制剂的患者（FN+CP）、既往接受过FGFR抑制剂治疗的患者（FP+CP）等。这种设计有助于评估药物在不同治疗阶段的疗效。特殊人群的关注：一些试验还特别关注特定的患者群体。例如，对于无法获取组织标本的患者，部分试验接受液体活检（如检测血浆中的ctDNA）结果作为FGFR2融合的诊断依据。对于Child-Pugh评分B或C级、有中重度腹水等肝功能较差的患者，多数试验将其排除在外，以确保患者的安全性。 5.3 疗效评估与安全性管理临床试验采用标准化的疗效评估标准，主要依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评估。主要疗效指标包括： - 客观缓解率（ORR）：完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例 - 疾病控制率（DCR）：完全缓解、部分缓解和疾病稳定（SD）的患者比例 - 无进展生存期（PFS）：从开始治疗到疾病进展或死亡的时间 - 总生存期（OS）：从开始治疗到任何原因死亡的时间 - 缓解持续时间（DOR）：从达到缓解到疾病进展或死亡的时间在安全性管理方面，FGFR抑制剂的常见不良反应包括口腔炎、手足综合征（PPE）、高磷血症等。以Lirafugratinib为例，任何级别的治疗相关不良事件发生在所有患者中，57.8%的患者出现3级或以上不良事件，但未报告治疗相关死亡。最常见的不良反应包括指甲毒性（87.9%）、手足综合征（81.9%）、口腔炎（78.4%）和视网膜色素上皮脱离（37.1%）。这些不良反应通常是可控的，通过剂量调整或支持治疗可以有效管理。六、耐药机制与联合治疗策略尽管FGFR抑制剂在FGFR2融合胆管癌治疗中显示出良好疗效，但耐药问题仍然是临床面临的重要挑战。研究表明，FGFR抑制剂的耐药机制主要包括：旁路激活（如HER2、c-MET等其他信号通路的激活）、FGFR基因二次突变（如FGFR1、FGFR2的T766M突变）、FGFR蛋白过表达等。针对这些耐药机制，研究者正在探索多种联合治疗策略：与EGFR抑制剂联用：研究发现，阿法替尼可克服MEK/ERK通路反弹激活，增强FGFR抑制效果。在耐药的FGFR2融合阳性细胞系中，infigratinib联合阿法替尼的组合治疗显示出协同效应，能够持续抑制MEK和ERK磷酸化。与免疫检查点抑制剂联用：PD-1/PD-L1抑制剂可激活T细胞免疫应答，与FGFR抑制剂协同杀伤肿瘤细胞。虽然目前尚无数据支持免疫治疗与FGFR抑制剂在胆道肿瘤中的联合应用，但这一策略在其他肿瘤类型中已显示出良好前景。与MEK抑制剂联用：针对MEK通路激活的患者，FGFR抑制剂联合MEK抑制剂（如曲美替尼）可显著延长PFS。与抗血管生成药物联用：抗血管生成药物可抑制肿瘤血管生成，与FGFR抑制剂协同作用，提高疗效。例如，FGFR抑制剂联合阿帕替尼等药物的方案正在探索中。新一代FGFR抑制剂的开发：针对耐药突变，研究者正在开发新一代FGFR抑制剂。例如，Futibatinib作为一种不可逆的共价结合抑制剂，对FGFR2 Gatekeeper突变具有更强的抑制活性。更令人振奋的是，一项由麻省总医院领衔的研究通过CRISPR筛选揭示，FGFR2融合型胆管癌对SHP2抑制剂敏感，可克服常见耐药突变。此外，EGFR/KRAS双靶向策略在耐药模型中使肿瘤抑制率提升3倍，为耐药患者带来了新的希望。七、未来展望：精准治疗的新篇章 FGFR2融合胆管癌的靶向治疗正在经历一个快速发展的时期。从基础研究到临床转化，从单一药物到联合治疗，从国内创新到国际合作，这一领域正在全方位推进。在药物研发方面，除了前述的多个在研药物外，上海有机所携手广州科恩泰在高选择性FGFR2抑制剂抗肿瘤方面也取得了进展。目前，几种泛FGFR抑制剂，包括Pemigatinib、Futibatinib、Infigratinib和Erdafitinib已被批准用于治疗携带FGFR2融合/重排的胆管癌患者，为患者提供了多样化的选择。在治疗策略方面，精准医疗的理念正在深入实践。通过基因检测明确FGFR2融合状态，根据患者的具体情况选择合适的治疗方案，实现"量体裁衣"式的个体化治疗。同时，动态基因监测成为优化治疗的关键，通过实时监测肿瘤基因突变的变化，可以及时调整治疗策略，克服耐药。在临床试验设计方面，未来的研究将更加注重： - 生物标志物指导的患者分层：除了FGFR2融合，探索其他可能影响疗效的生物标志物 - 联合治疗方案的优化：系统评估不同药物组合的疗效和安全性 - 耐药机制的深入研究：开发更多克服耐药的新策略 - 长期生存数据的积累：关注患者的长期预后和生活质量对于患者而言，参与临床试验不仅可以获得免费的治疗和检查，更重要的是有机会接触到最新的治疗方案，为自己争取更多的生存希望。正如一位患者所说："确诊肿瘤后可以去申请，只要符合筛选条件就有机会获得国际一线的抗癌治疗，并且全程检查和治疗都是免费的" 。结语 FGFR2融合胆管癌的靶向治疗代表了精准医疗在实体瘤治疗中的成功范例。从最初的基础研究发现FGFR2融合这一分子靶点，到开发出多种有效的靶向药物，再到开展大规模的临床试验验证疗效，这一过程充分体现了科学研究与临床实践的紧密结合。目前，国内外正在开展的多项临床试验为FGFR2融合胆管癌患者提供了丰富的治疗选择。无论是国内自主研发的创新药物，还是国际多中心的前沿研究，都在为患者的生存获益而不懈努力。随着更多临床试验结果的公布和新药的获批，相信FGFR2融合胆管癌患者的治疗前景将更加光明。然而，我们也必须清醒地认识到，医学研究是一个循序渐进的过程，任何治疗都不可能达到100%的效果。患者在选择治疗方案时，应该充分了解各种治疗的特点和风险，在专业医生的指导下做出适合自己的选择。同时，保持积极的心态、配合治疗、定期复查，都是获得良好疗效的重要因素。最后，我们要感谢所有参与临床试验的患者和研究者，是他们的奉献推动了医学的进步。相信在不久的将来，随着科学技术的不断发展和研究的深入推进，FGFR2融合胆管癌将不再是"沉默的杀手"，而成为一种可以被有效控制的疾病，让更多患者重获健康，拥抱美好的生活。本文科普内容，不构成医疗建议，疾病诊断，治疗请遵线下医生医嘱。

2026-02-01

·今日头条

晚期胆管癌迎来新希望！新药控制率96.5%，近半数患者肿瘤缩小

对于晚期胆管癌患者来说，治疗选择有限、病情进展快一直是临床治疗的难题，而一款全新靶向药的出现，正在为这一困境带来突破性转机。近日，美国生物制药公司Elevar Therapeutics正式向美国FDA提交了lirafugratinib（RLY-4008）的新药上市申请，这款药物专为携带FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者设计，拟用于二线治疗，其核心依据是全球多中心1/2期ReFocus临床试验（NCT04526106）的亮眼数据，相关结果已在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会上正式公布。 ReFocus试验是一项开放标签、首次人体的临床研究，专门针对FGFR2基因发生异常改变的晚期或转移性实体瘤患者，入组患者均为标准治疗失败、无有效方案可选的晚期病例，其中胆管癌患者以每日70mg的固定剂量口服lirafugratinib，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。从核心疗效数据来看，这款药物展现出远超传统方案的抗肿瘤效果：在关键胆管癌队列中，客观缓解率达到46.5%，意味着近一半患者的肿瘤出现显著缩小甚至完全消失，其中2.6%的患者实现肿瘤完全消退，43.9%的患者肿瘤明显缩小；更值得关注的是，疾病控制率高达96.5%，几乎所有接受治疗的患者病情都得到有效控制，没有出现快速进展。在长期疗效上，lirafugratinib也展现出持续的获益：患者中位缓解持续时间为11.8个月，76.2%的患者疗效能维持超过半年，避免了肿瘤快速反弹；中位无进展生存期达到11.3个月，近一半患者在近一年的时间里病情保持稳定，12个月无进展生存率为49.2%；中位总生存期更是突破22.8个月，12个月总生存率达74.6%，为晚期胆管癌患者带来了显著的生存延长。作为一款高选择性口服小分子靶向药，lirafugratinib的核心优势在于精准靶向FGFR2靶点，FGFR2是调控肿瘤生长的关键受体酪氨酸激酶，在胆管癌等多种肿瘤中常发生异常融合或重排，成为驱动肿瘤恶化的“元凶”。这款药物能精准识别并抑制异常的FGFR2，对癌细胞实现精准打击，同时对FGFR家族其他成员及无关靶点影响极小，不仅提升了疗效，还能减少非特异性副作用，即便对部分已出现FGFR2耐药突变的患者，依然能保持较强的抑制作用，弥补了现有FGFR抑制剂的治疗短板。安全性方面，lirafugratinib的不良反应整体可控，最常见的治疗相关不良反应为指甲毒性、手足综合征、口腔炎和视网膜色素上皮脱离，其中严重不良反应以手足红斑性皮炎和口腔炎为主，多数为轻至中度，通过剂量调整或对症处理可有效缓解，因不良反应导致治疗终止的比例仅4.3%，大部分患者能耐受长期治疗，兼顾了疗效与生活质量。目前，lirafugratinib的上市申请已进入FDA审评阶段，若顺利获批，将成为晚期FGFR2融合/重排胆管癌患者的重要二线治疗选择，为这类预后较差、治疗选择匮乏的患者带来新的生存希望，同时其针对其他FGFR2异常实体瘤的临床研究也在持续推进，未来有望惠及更多肿瘤患者。免责声明：本文仅为医学科普资讯，不构成任何医疗建议，不能替代专业医师的诊断与治疗方案。药物的具体使用、疗效及安全性需结合患者个体病情，由专业肿瘤科医生评估后决定，患者切勿自行用药。参考文献： 1. Elevar Therapeutics. Elevar Submits New Drug Application (NDA) to FDA for Lirafugratinib (RLY-4008) for the Treatment of Patients with FGFR2 Fusion or Rearrangement-Positive Advanced Cholangiocarcinoma. 2026. 2. 2026 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI). Abstracts Presented, 2026. 3. ReFocus Trial: A Phase 1/2, Open-Label, First-in-Human Study of Lirafugratinib (RLY-4008) in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring FGFR2 Alterations (NCT04526106). ClinicalTrials.gov. 4. Schram AM, et al. Clinical Activity of Lirafugratinib (RLY-4008), a Highly Selective FGFR2 Inhibitor, in Patients with Advanced FGFR2-Altered Solid Tumors: The ReFocus Study. Presented at ASCO GI 2026.

临床结果临床2期免疫疗法

100 项与利拉富格拉替尼相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FGFR2融合或重排的胆管癌	申请上市	美国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-01-30
胆管癌	临床2期	法国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	韩国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	西班牙	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	英国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	美国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	法国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	韩国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	西班牙	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	英国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04526106 (REFOCUS, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 FGFR2 fusions \| FGFR2 amplifications \| FGFR2 mutations	84	Lirafugratinib (patients with FGFR2 fusions)	鹹窪餘淵構鹹蓋壓願鑰(網遞蓋艱壓齋鑰廠構網) = 襯顧選膚顧網醖鏇積蓋鬱鹹襯鏇醖繭壓蓋選製 (膚觸襯鏇憲糧廠艱鏇廠 )	积极	2023-10-12
				Lirafugratinib (patients with breast cancer across all FGFR2 alterations, 10 of whom had HR+/HER2- breast cancer)	鹹窪餘淵構鹹蓋壓願鑰(網遞蓋艱壓齋鑰廠構網) = 膚鑰鬱衊齋窪餘鹹壓鹹鬱鹹襯鏇醖繭壓蓋選製 (膚觸襯鏇憲糧廠艱鏇廠 )
NCT04526106 (ReFocus, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 \| 胆管癌	75	RLY-4008 (FGFRi-naïve CCA f/r)	淵餘膚襯壓範衊製網鹹(醖選壓憲積夢鹽鏇願觸) = 70 mg QD 顧壓齋衊憲膚繭窪繭選 (壓選網糧艱製網廠觸糧 ) 更多	积极	2023-05-26
				RLY-4008 (Prior-FGFRi CCA f/r)
AACR2023	临床1/2期	-	-	RLY-4008 (fasted)	壓淵簾簾餘壓網壓遞構(淵齋鹹網糧獵夢鏇壓願) = 鏇製壓製觸獵鏇艱鏇齋淵選廠醖齋蓋網顧遞夢 (壓壓網鹽構蓋艱遞醖襯 )	-	2023-04-04
				RLY-4008 with food	壓淵簾簾餘壓網壓遞構(淵齋鹹網糧獵夢鏇壓願) = 糧餘衊窪夢艱衊製膚願淵選廠醖齋蓋網顧遞夢 (壓壓網鹽構蓋艱遞醖襯 )
NCT04526106 (ReFocus, ESMO_ASIA2022)	临床1/2期	FGFR2融合或重排的胆管癌	38	RLY-4008	餘網廠憲選淵製齋積鑰(鏇鏇網構膚積遞淵顧獵) = majority of responses ongoing 鹹糧範網淵齋窪繭網積 (餘蓋獵顧製網淵鏇遞膚 )	-	2022-12-04
NCT04526106 (ReFocus, ESMO2022) 人工标引	临床1/2期	FGFR2融合或重排的胆管癌一线 FGFR2 Rearrangement \| FGFR2 Fusion	195	RLY-4008 20-200 mg QD or BID (RP2D (70 mg QD))	憲簾積範衊憲憲網構鏇(願糧齋鹽製積鑰製構觸) = 簾憲範齋鑰觸獵艱憲遞餘夢遞鬱窪積繭餘鹽鹹 (製繭遞範窪壓糧鬱鏇觸, 56.6 ~ 96.2) 更多	积极	2022-09-11
				RLY-4008 20-200 mg QD or BID (All dose levels)	憲簾積範衊憲憲網構鏇(願糧齋鹽製積鑰製構觸) = 蓋艱蓋醖糧鹹蓋築遞積餘夢遞鬱窪積繭餘鹽鹹 (製繭遞範窪壓糧鬱鏇觸, 40.8 ~ 73.7) 更多
NCT04526106 (ReFocus, AACR2021) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 \| FGFR2融合或重排的胆管癌 FGFR2 Mutation	45	RLY-4008	簾壓糧鬱製夢蓋醖鑰壓(繭鏇廠顧餘願窪遞網鬱) = AEs occurring in >20% of pts include stomatitis (49%), palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE, 38%), dry mouth (29%), and nail toxicities (22%), majority of which were ≤Gr 2. 鏇選鑰鹽餘窪蓋製鏇齋 (齋顧蓋築積齋積網艱鹽 ) 更多	积极	2021-12-01
				RLY-4008 (FGFRi-naïve, FGFR2-fusion+ CCA)