Futibatinib

点击蓝字 关注我们 《临床试验信息》 「READING」 01 试验题目 　　Futibatinib 20 mg和16 mg治疗携带FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者的II期研究 02 适应症 　FGFR胆管癌 03 研究药物 　 试验药组：Futibatinib薄膜包衣片是口服FGFR抑制剂 　对照组：无 04 药物介绍 　　Futibatinib是FGFR 1、2、3和4的小分子激酶抑制剂，其IC50值小于4 nM。Futibatinib共价结合FGFR，组成型FGFR信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。在FGFR改变(包括FGFR融合/重排、扩增和突变)的癌细胞系中，Futibatinib抑制FGFR磷酸化和下游信号传导，并降低细胞活力。在具有活化FGFR基因改变的人类肿瘤的小鼠和大鼠异种移植物模型中，Futibatinib显示了抗肿瘤活性。 《主要入排标准》 「READING」 01 满足年龄≥18岁，性别不限 02 满足既往接受过至少一种全身吉西他滨和铂类药物治疗的胆管癌患者 03 满足FGFR2基因融合或重排 04  东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1 05 排除经眼科检查证实具有临床意义视网膜疾病的当前证据 06 排除存在严重疾病，包括（但不限于）以下情况： a. 已知脑转移，除非患者在临床上稳定≥1个月 b. 已知急性全身感染 c. 心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（过去2个月内纽约心脏病协会[NYHA] III级或IV级，[见附录A]纽约心脏病协会[NYHA]分级）；如果>2个月，心脏功能必须在正常范围内，患者必须无心脏相关症状 d. 可能干扰futibatinib吸收的严重胃肠道疾病。 e. 研究者认为患者不适合参加本研究的其他重度急性或慢性身体疾病或精神疾病或实验室检查异常 《患者权益》 「READING」 1、提前获得前沿新药疗法 2、可能产生优于标准方案效果 3、相关检查和治疗药物免费 4、享受顶尖团队密切医疗照护 5、获得一定的交通补助 长按下方二维码联系我们 招募 微信号丨19121190993 新浪微博丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 微信号丨17349745256 抖音丨探药新途 XINYAO ZHIJIA 招募 公众号丨tyxt158 小红书丨探药新途 XINYAO ZHIJIA TANYAOXINTU 　　上海药邦汇医疗科技有限公司（简称“药邦汇”）是一家专注于肿瘤、慢性病及罕见病领域临床试验患者招募的创新型医疗科技企业。公司立足上海，辐射全国，致力于搭建患者、医疗机构与新药研发企业之间的高效桥梁，加速创新药物和疗法的临床转化进程，为患者提供前沿治疗机会，助力中国医药产业高质量发展。探药新途——探寻生命健康的新可能。与我们一同，走在医药科技的最前沿。您的每一篇推送，都是一次通往新希望的路标。肿瘤疫苗、基因疗法、细胞疗法、免疫疗法、小分子抑制剂、AI制药等更多新药添加微信 进行详细咨询  微信：19121190993【电话同号】。

本文翻译自Nature Review Drug Discovery的一篇文章“FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor”。文章回顾了激酶组药物研发领域的关键事件和影响行业发展的药物。领域内的大佬对靶向激酶组药物研发的过去和未来发表的锐评，或许能给业内人士一些灵感和思考。  20世纪80年代末，Brian Druker提出了一个理论：激酶抑制剂可能变革癌症治疗。当时研究人员已知，慢性粒细胞白血病(CML)具有携带BCR-ABL融合基因特征。Druker猜想应该有一种小分子，能够阻断由BCR-ABL融合基因产生的活化ABL激酶，而减缓这种致命血液疾病的进展。但当时药物研发人员对验证这一理论并不感兴趣。 几十年后，身为肿瘤学家和俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所首席执行官的Druker回忆道：“那真的很难推广。” 他补充道：“当时确实存在一些合理的担忧。”许多药物化学家仍然认为激酶并非理想的靶点：超过500种激酶结合ATP，将磷酸基团重新分配给它们的蛋白质伴侣，而且这些酶倾向于利用形状相似的口袋来发挥其生化作用——这使得发现高特异性药物变得困难。与此同时，肿瘤学家也怀疑单药治疗能否有效对抗癌症。在商业方面，当时美国每年约有5000人被诊断出患有CML，这使得它看起来是一个太小的市场，不值得涉足。 但在Ciba-Geigy公司，Nick Lydon很快就被说服了。当时Lydon正在研究激酶抑制剂，他研发的STI571是PDGFR激酶抑制剂，但也抑制ABL激酶。Lydon将这种小分子分享给了Druker，随后，在1996年两人报道该药物在临床前模型中能够清除BCR-ABL+细胞。 同年，Ciba-Geigy与Sandoz公司合并，成立了Novartis公司。新公司的管理层犹豫不决。“即使到了20世纪90年代末，人们仍然对这项计划能否成功抱有极大的怀疑，”Druker说道。但到了1998年，Druker、Lydon和其他同事终于获准开始招募患者参与该药物STI571的剂量递增试验。 结果对患者和行业来说都是变革性的。“六个月后，我们发现响应率几乎达到了100%，”Druker说，“这是所有人期待已久的突破。” 进一步的数据也证实了这一点：2001年4月，结果披露，在伊马替尼的首次试验中，98%（53/54）患者达到了完全血液学缓解。一个月后，FDA根据这些结果批准了这种小分子激酶抑制剂。STI571——后更名为伊马替尼（imatinib），商品名为格列卫（Gleevec）——当月登上了《Times》杂志的封面。 “抗癌战争有了新的弹药。这些就是子弹。”标题全部大写。 BCR-ABL抑制剂持续展现出令人瞩目的疗效。伊马替尼成为重磅药物，其下一代产品使大多数CML患者能够拥有正常的寿命。“这正是该领域翘首以盼的强心针，”Druker说道，“大家都愉快地接受了它。” 此后，激酶抑制剂一直备受关注。随着FDA于9月批准诺华的BTK抑制剂remibrutinib（商品名：Rhapsido）上市，该领域迎来了第100个获得FDA批准的小分子激酶抑制剂（图1）。 图1：FDA 激酶抑制剂批准情况，按年份和治疗领域划分。 蓝岭医学研究所科研总监Robert Roskoski指出，这类药物的增长速度一直相当稳定，2025年是迄今为止该类药物增长最快的一年。Roskoski负责整理一份FDA 批准的激酶抑制剂清单（此清单不包括脂质激酶抑制剂，脂质激酶会磷酸化脂质而非蛋白质）。“如果我15年前就知道我现在所知道的，我可能会把脂质激酶也包括在内，”Roskoski说。 “这些药物帮助了很多人，”Roskoski补充说，“虽然目前主要关注点是癌症，但这些药物也越来越多地用于治疗其他疾病。” 2002年，邓迪大学的Philip Cohen预测激酶可能“是 21 世纪的主要药物靶点”。“这个领域还没有饱和，”他现在说道，“但是机会正在转变。“激酶热潮 在激酶抑制剂淘金热的早期，药物研发人员试图效仿伊马替尼的路线图。但他们的开局并不顺利。 EGFR 例如，业界迅速涌入EGFR领域，因为这种受体酪氨酸激酶在许多实体瘤中过度表达——包括40%-80%的非小细胞肺癌(NSCLC)。到2003年，FDA批准了阿斯利康公司首个同类EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa）用于治疗这种常见癌症。但该药物的疗效并不理想。 在化疗难治性晚期NSCLC患者中，吉非替尼仅有10%的概率能缩小肿瘤。当临床医生将EGFR抑制剂与化疗联合使用时，并未观察到额外的获益。随访数据显示，在更广泛的NSCLC患者群体中使用吉非替尼也未能带来总生存期的获益。2005年，FDA将该药的使用限制于既往已接受过该药治疗的患者，2012年，阿斯利康公司彻底撤回了该药。 那时，该领域对非小细胞肺癌基因层面的理解已经发生了彻底的改变。研究人员一直在竞相探究为何只有一部分患者对吉非替尼有反应，2004年4月，麻省总医院癌症中心的Thomas Lynch及其同事在NEM期刊报道，吉非替尼治疗有效的肺癌患者携带EGFR激酶结构域的激活突变。影响吉非替尼疗效的是这些突变，而不是EGFR的表达水平。几个月后，另外两个研究团队分别在Science和PANS期刊上证实了这些发现. “这对于更个性化的癌症治疗来说是一个分水岭，”当时在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）担任肿瘤学家、PNAS上那篇研究的第一作者William Pao说道。这些发现证实了实体瘤存在驱动基因突变，并表明关键在于为合适的患者提供合适的靶向药物。 “这真的让很多人大开眼界，”Pao说道。他曾领导罗氏的研发和早期研发工作，之后又在辉瑞负责研发。他现在是Revelio Therapeutics公司的CEO，致力于肿瘤特异性生物制剂的研发。 新的临床试验验证了个性化医疗方法：当EGFR抑制剂仅用于EGFR突变型癌症患者时，其疗效更佳，反应率更高。 在此期间，药物研发人员也深入了解了癌症如何迅速地绕过这些药物。Pao及其同事的研究表明，T790M看守突变（getakeeper mutation）是导致耐药的常见途径。因此，阿斯利康设计了一种名为奥希替尼（osimertinib，商品名：Tagrisso）的第三代EGFR抑制剂，旨在抑制这种突变激酶，同时基本不影响野生型EGFR的活性。2015年，FDA加速批准了这种不可逆共价结合的药物上市——而几个月前，FDA刚刚重新批准吉非替尼作为携带特定EGFR突变患者的一线治疗药物。 2019年阿斯利康报道ADAURA研究，一项头对头比较奥希替尼与第一代EGFR抑制剂在未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的研究，结果显示，新药奥希替尼的中位总生存期为38.6个月，而老一代药物的中位总生存期为31.8个月。该公司也已推动该药物应用于更早期的疾病阶段。2023年该公司报告称，在一项针对接受手术切除的EGFR突变型NSCLC患者的试验中，接受奥希替尼治疗的患者5年总生存率为85%，而安慰剂组为73% 这些以及其他研究结果使奥希替尼成为最畅销的激酶抑制剂，2024年的销售额约为66亿美元（表1）。 表1 | 2024年销售额排名前列的激酶抑制剂 Drug Company Primary target Sales (billion US$) Osimertinib (Tagrisso) AstraZeneca EGFR-T790M 6.6 Ibrutinib (Imbruvica) Johnson & Johnson BTK 6.4 Upadacitinib (Rinvoq) AbbVie JAK1 6 Abemaciclib (Verzenio) Lilly CDK4/6 5.3 Ruxolitinib (Jakafi) Incyte JAK1/2 4.7 Palbociclib (Ibrance) Pfizer CDK4/6 4.4 Nintedanib (Ofev) Boehringer Ingelheim Multi-kinase inhibitor 4.2 Acalabrutinib (Calquence) AstraZeneca BTK 3.1 Ribociclib (Kisqali) Novartis CDK4/6 3.0 Zanubrutinib (Brukinsa) BeiGene BTK 2.6 Honorary mention Imatinib (Gleevec) Novartis BCR–ABL 4.7 in 2013a a伊马替尼的年销售额在2013年达到峰值，为47亿美元（按通货膨胀调整后为63亿美元）。销售数据来自Cortellis数据库。 ALK ALK抑制剂在NSCLC领域的成功之路可谓曲折坎坷。这项研究始于2007年，自治医科大学的研究人员在Nature杂志发表研究结果称7%的NSCLC患者携带的ALK重排会导致小鼠患癌。他们推测ALK可能是这些患者的潜在治疗靶点。 当时，辉瑞公司已将其实验性药物克唑替尼（Xalkori）作为一种MET激酶抑制剂推进到临床试验阶段。MET激酶是一种受体酪氨酸激酶，在肿瘤发生中起着关键作用。但辉瑞公司知道，这种药物对ALK也有效。该公司迅速调整策略，从而保障了2011年ALK阳性NSCLC治疗中该首创药物的加速批准。 小分子能够结合多种激酶，这已成为研发此类药物的吸引力之一。“一个领域的先导化合物可以成为完全不同领域的先导化合物，”Cohen说道，“这种情况已经发生过很多次，并产生了一种滚雪球效应。” 然而，克唑替尼只能提供短暂的疗效，因此该领域迅速着手研究导致治疗失败的耐药机制，包括药物难以渗透到大脑中。此后，新一代ALK抑制剂显著延长了患者的生存期。 去年，辉瑞公司第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorbrena）的一项试验表明，与克唑替尼单药治疗相比，ALK阳性非小细胞肺癌患者接受劳拉替尼单药治疗的中位无进展生存期显著延长（>5年 vs. 9个月）。总生存期数据目前还尚未成熟。 “我认为我们能为患者提供这种选择真是太棒了，”现任丹娜-法伯癌症研究所肿瘤学家Alice Shaw说道，Shaw曾参与克唑替尼和劳拉替尼的临床试验。 与BCR-ABL和EGFR一样，药物研发人员纷纷涌入ALK领域，试图找到更好的下一代候选药物。Shaw认为，这对患者来说是件好事，而不是对有限资源的浪费。她回忆，人们过去总是问她，是否真的需要这么多第二代甚至第三代ALK抑制剂进入临床试验。今年早些时候，她告诉Nature Reviews Drug Discovery期刊编辑，“但我们从这些临床试验中获得的见解对于我们改进靶向疗法至关重要。”背景至关重要 正如在药物研发中常见的那样，也有许多失败的例子。 IGF1R受体酪氨酸激酶在多种癌症（包括大多数乳腺癌）中过度表达的发现，引发了业界的一阵热潮。据Consilium Scientific的顾问John Hickman等人在2023年报道，2000-2021年间，药物研发人员至少推进了16种IGF1R抑制剂（6种小分子、9种抗体和1种细胞疗法）进入总共183项癌症临床试验。这些试验共招募了超过12000名患者，耗资超过16亿美元。然而，这些努力最终都以失败告。 “回想起来，那段时期，只要发现某个靶点过度表达，就立刻投入研发。生物学原理几乎被抛诸脑后，”Hickman说道。羊群效应占据了主导地位。 随着时间的推移，该领域对激酶信号传导的复杂性及其局限性有了更深刻的认识。Hickman解释说，单靠表达水平、突变和强效抑制剂是不够的。“关键在于生物学，笨蛋。背景至关重要。”他说，“临床结果告诉我们这一点。但我认为，直到相当晚的时候，人们才意识到这一点。” 随着临床试验结果陆续公布，研究人员也了解到，伊马替尼单药治疗的疗效只是个例外，而非普遍现象。“我们可能把标准定得太高了，”Druker说，“当时可能过于乐观，现在我们已经调整了心态，对实际情况有了更现实的看法。” 例如，当业界开始研究BRAF和MEK激酶时，联合疗法的必要性很快就显现出来。这两种激酶共同控制着致癌的MAP激酶级联反应，如果只抑制其中一种激酶，皮肤癌很快就会通过另一种激酶找到应对之法。只有当药物研发人员将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用时，才出现了更持久的疗效。 CDK4抑制剂——其他热门且利润丰厚的激酶靶点——同样最适合用于治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的联合治疗方案。在这些癌细胞中，CDK4 激酶并未发生突变、扩增或过表达，但由于上游信号通路紊乱，CDK4信号通路在控制此类癌症的细胞周期进程中发挥着异常重要的作用。礼来公司的CDK4抑制剂阿贝西利（Abemaciclib，商品名：Verzenois）优先抑制这些癌细胞的分裂。为了获得更好的细胞杀伤效果，肿瘤学家会将阿贝西利和其他 CDK4抑制剂与内分泌疗法（例如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）联合使用。 “联合疗法才是正确的方向，”Pao说道。临床问题 癌症界还不得不面对一个更具争议性的问题：大多数激酶抑制剂究竟能带来多大的益处？ 以TG Therapeutics公司的 PI3K抑制剂umbralisib（Ukoniq）为例，其风险最终超过了获益。2021年，FDA基于两项单臂开放标签试验的结果，加速批准该药物用于治疗淋巴瘤，这两项试验显示总缓解率达43%至49%。这一“替代终点”结果提示该药物可能具有临床获益，FDA责成TG Therapeutics公司收集更多数据以证实这一点。次年，该公司宣布一项随机、确证性III期临床试验表明，与安慰剂相比，umbralisib实际上增加了死亡风险。 TG Therapeutics 将 umbralisib 从市场上撤回，FDA 也对整个 PI3K 抑制剂类药物在治疗血液癌症方面的风险展开了调查。 对Hickman而言，这一挫折是监管环境不断变化的结果。随着FDA于1992年推出加速审批计划，制药公司可以根据“可能”显示临床获益的“替代终点”数据申请药物上市许可。在许多情况下，这些替代终点是单臂试验的总缓解率或无进展生存期（以月为单位）。制药公司需要提供确证证据，证明这些数据能够转化为真正的临床获益，但它们往往进展缓慢。. 激酶抑制剂搭上了这股浪潮。 汉诺威医学院药理学家Roland Seifert认为，激酶抑制剂的临床试验数据质量也相应下降。“越来越多的激酶抑制剂上市，却没有证据表明它们能为现有疗法带来任何额外益处，”他说道。 Seifert在仔细审查了德国公共卫生机构的“疗效评估”后得出了这一结论。他的团队在2025年报告称，约19%的抗癌激酶抑制剂比之前的标准疗法“具有显著的额外益处”，另有19%的药物“益处甚微”。他们还发现，50%上市的抗癌激酶抑制剂“没有额外益处”。对于12%的药物，数据甚至不足以评估其是否有效。 当Seifert及其同事查看德国医学协会药物委员会衡量的疗效时，结果更糟。然而，当他们采用欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的标准时，发现98%的激酶抑制剂都具有积极疗效。 与此同时，激酶抑制剂的成本也在攀升。诺华公司在2001年推出伊马替尼时，定价约为每月$2,200（按2023年通货膨胀调整后的美元计算为$3,800）。Roskoski发现，到2023年，美国抗癌激酶抑制剂的平均成本$17,900。其中最昂贵的是大鹏药品公司（Taiho）的FGFR2抑制剂futibatinib（商品名：Lytgobi），每月费用高达44,000美元，用于治疗携带FGFR2基因融合或其他重排的罕见胆管癌。（FDA于2022年基于一项开放标签单臂试验加速批准了futibatinib上市，该试验显示总缓解率为42%。该药物的确证性试验的总生存期数据预计将于2027年公布。） Seifert认为，价格上涨而临床试验数据质量下降是不可持续的。“社会资源有限，”Seifert说：“我并不是说激酶抑制剂不是好药；只是我们需要用不同的视角来看待这些药物。” Hickman表示，这种情况可能已经开始出现了。今年早些时候，FDA 公布了新的指导草案,为业界提供如何优化试验设计以收集总生存期数据的指导。“如果这些药物需要证明其具有显著的总生存期获益，那么有多少药物会被批准上市呢？”Hickman问道。 伊马替尼或许还能顺利上市。但他补充说，许多其他激酶抑制剂，包括针对所有非小细胞肺癌患者的EGFR抑制剂，都会遭遇失败。“如果我身处制药行业，鉴于激酶抑制剂的历史，我会非常谨慎地选择下一步的研发方向，” Hickman说道。 与此同时，过去几十年里，药物研发人员已经在最明显的抗癌激酶靶点上投入了数十亿美元。研究人员仔细研究了癌症基因数据库，识别出最常见的突变和扩增，并对最明确的致癌基因进行了药物研发。“肿瘤学领域已经对激酶组进行了相当彻底的研究，”Druker说道。 尽管仍有一些新一代药物可以解决其前代药物的缺陷（例如困扰激酶抑制剂类药物的心脏毒性），但仍有发展空间。但他补充说，这种方法只能让行业发展到一定程度。“我们真的需要第十种ABL抑制剂吗？”Druker问道，“最终你会达到饱和点。”持续创新 Cohen指出，罕见病是该类药物的下一个增长领域之一。 例如Cohen一直在研究的非典型激酶ALPK1的抑制剂，这种抑制剂可用于治疗罕见的遗传性自身炎症性疾病ROSAH综合征。研究人员于2019年首次发现了这种疾病，他们在五个互不相关的家族中发现了ALPK1基因的功能获得性突变，这些家族均患有不同的眼部疾病。这种过度活跃的激酶会驱动过量的炎症信号传导——尤其是在眼部，因为该蛋白在眼部高表达。今年早些时候，Drug Farm公司将首个ALPK1抑制剂DF-003推进到了临床试验阶段。 ROSAH的症状之一是进行性视力丧失，儿童会出现视力问题，并在成年早期发展为失明。Cohen表示，早期且终身针对该病因使用激酶抑制剂来治疗疾病，或许能够改变疾病的进程。“如果许多激酶抑制剂能够用于预防疾病，使其根本不会发生，那么它们的效果会更好，”他补充道。 激酶抑制剂在治疗更常见的免疫性疾病方面也越来越受到关注。已有16种激酶抑制剂首次获得FDA批准用于非癌症适应症。所有这些药物似乎都具有一定程度的抗炎活性。 JAK抑制剂正引领着这一潮流。通过阻断炎症性的JAK-STAT信号通路，这些药物已成功获批用于治疗包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和溃疡性结肠炎在内的多种疾病，并取得了丰厚的利润。 BTK抑制剂目前也正拓展至免疫学领域。这类药物优先杀伤恶性B细胞，最初获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤，其显著疗效使其成为重磅药物。由于BTK信号通路还能调节适应性免疫和固有免疫信号，药物研发人员正竞相探索这些药物在慢性疾病治疗中的应用潜力。 例如，如果赛诺菲的BTK抑制剂Tolebrutinib在9月份的PDUFA截止日期前获批用于治疗多发性硬化症，它将成为FDA批准的第100种激酶抑制剂。但FDA将该决定推迟到今年年底。最终，第100种获批药物被诺华的BTK抑制剂瑞布替尼（remibrutinib）摘得，用于治疗慢性自发性荨麻疹，这是一种以慢性荨麻疹为特征的自身免疫性疾病。 “自身免疫性疾病是未来的发展方向，”Seifert说道。 当抑制作用不足时 新的治疗机制也将创造新的机遇。例如，药物研发人员长期以来一直在利用单克隆抗体靶向受体酪氨酸激酶。小分子降解剂可能对那些难以靶向的细胞内激酶具有变革性意义。 IRAK4就是一个很好的例子。人们早已知道这种激酶能够整合来自IL-1家族受体和Toll样受体的信号，从而调节先天免疫，但最初抑制IRAK4的尝试几乎没有产生任何生物学效应。后续研究表明，这可能是因为IRAK4既具有激酶功能，又具有支架功能——通过将myddosome复合物维持在一起，从而实现持续的炎症信号转导。 Kymera及其合作伙伴赛诺菲转向降解剂来消除这两种功能。他们的第一代IRAK4 降解剂该药物已进入二期临床试验，但今年早些时候因转而采用一种选择性更高、效力更强、潜在安全性更高的药物KT-485而终止。KT-485的一期临床试验计划于2026年启动。 药物研发人员同样关注着LRRK2激酶因为它与帕金森病存在遗传联系。迄今为止，LRRK2激酶抑制剂的临床试验结果令人失望，这可能是因为LRRK2是一种多结构域蛋白，具有其他酶促和支架功能。 10月，PROTAC的先驱企业Arvinas公布了其领先的LRRK2降解剂ARV-102的I期临床试验数据。该公司报告称，该ARV-102药物安全有效，具有靶向活性，并能降低溶酶体和神经炎症小胶质细胞通路相关的疾病生物标志物。Arvinas首席医疗官Noah Berkowitz表示：“我们相信，这些发现支持我们加大力度推进ARV-102在帕金森病患者中的研究，以及未来在进行性核上性麻痹患者中的研究。”  包括Avidity、Dyne和Arrowhead在内的多家公司也在致力于利用基于寡核苷酸的方法来沉默激酶，以期用于治疗包括强直性肌营养不良和肥胖症在内的疾病。 目前，一些能够实现比单纯抑制作用更强效果的候选药物也在癌症治疗领域进行研发。 十多年前，哈佛大学的Lewis Cantley及其同事就开始深入研究PIP4K2C激酶的生物学功能，并在2016年发表报告称，该激酶似乎能够调节免疫系统。但当他们尝试使用探针抑制其活性并分析其作用时，却收效甚微。部分原因是难以找到足够有效且选择性强的小分子，能够专门抑制这种脂质激酶。但他们也推测，PIP4K2C的酶活性极低，主要发挥支架蛋白的作用。 Cantley与斯坦福大学的 NathanaelGray合作，于2023年利用一种降解剂破解了该激酶。. Larkspur Bioscience的首席执行官Catherine Sabatos-Peyton表示，这一成果是一种新型的抗癌药物。该公司已将Gray和Cantley的降解剂的知识产权授权给了Larkspur Bioscience。“我们已经确定PIP4K2C是一种癌症适应性基因。”她说。 癌细胞必须克服高压力、高炎症和低氧环境，而PIP4K2C激酶似乎能够帮助这些细胞克服重重困难而存活下来。临床前数据表明，它可能在微卫星稳定型结直肠癌中尤为重要。Larkspur团队计划于今年晚些时候将他们的先导化合物LRK-4189推进到临床试验阶段。 她补充说，这种方法与业界最初针对过表达基因和驱动突变的策略截然不同。 “你必须设想，还存在像PIP4K2C这样的其他机会，我们只是还没有进行充分的研究，”Sabatos-Peyton说道。 一切就绪 许多激酶仍然是个谜。人类基因组编码超过500种激酶，但FDA批准的激酶抑制剂被认为主要通过抑制其中约10%的激酶发挥作用。更广泛的已知小分子药物对大约68%激酶组具有活性。而大约三分之一的激酶组尚未被药物靶向，且对其了解甚少。 北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家、NIH“药物靶向基因组计划”（Illuminating The Druggable Genome project）下属“暗激酶知识库”（Dark Kinase Knowledgebase）的研究员Shawn Gomez表示，这些所谓的“暗激酶”由于各种原因一直被忽视。当所有人都涌向显而易见的靶点时，那些与疾病关联甚微甚至毫无关联的激酶却被忽略了。当抑制剂本身几乎没有明显的生物活性时，研究人员往往会放弃研究。而且，找到超选择性药物仍然很困难。 更全面地了解这些激酶可能会开辟新的视野。Gomez补充说，“这里蕴藏着很多机会。” 在某些情况下，一些研究不足的激酶可能本身就是独立的靶点。例如，PIP4K2C 最初就位列“暗激酶”名单中。但深入研究那些鲜为人知的激酶，其真正的益处或许在于该项目在生物学上的意义。 伊马替尼获批后，《Times》杂志将激酶抑制剂称为“子弹”，这让人联想到Paul Ehrlich的梦想——找到只作用于病变细胞中单一靶点的“神奇子弹”药物。但药物化学家从一开始就知道，找到真正具有选择性的药物有多么困难。而且，大多数获得FDA批准的激酶抑制剂实际上对多种激酶都具有组织内外的活性。Rigel Pharmaceuticals公司的“SYK抑制剂fostamatinib（Tavalisse）就是一个极端的例子，它能抑制超过250种激酶。 Gomez表示，这些药物的选择性显然足够强，但对激酶组的更深入了解可以帮助药物研发人员进行创新。如果一部分激酶作为癌症适应基因发挥作用，而另一部分激酶则驱动心脏毒性，那么药物研发人员是否能够据此设计未来的激酶抑制剂呢？ Gomez说：“这很大程度上是一个系统性问题。”他补充道：“我们需要对正在发生的事情有一个更全面的了解。” 尽管已经出现了100种激酶抑制剂，但该领域仍然任重道远。 英文原文：https://www.nature.com/articles/d41573-025-00188-7 END 如果觉得有帮助，求关注/点赞/转发。