A Phase II Trial of Futibatinib in Combination With Durvalumab Administered to Cisplatin-Ineligible Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer Before Cystectomy

This phase II trial tests how well the combination of futibatinib and durvalumab given before cystectomy works in treating patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are ineligible for cisplatin-based therapy. Cisplatin-based therapy is the standard of care for patients with MIBC. However, many patients cannot receive standard therapy due to poor renal function, peripheral neuropathy, poor functional status, or clinically significant heart failure. Futibatinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Durvalumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Radical cystectomy is a surgery to remove all of the bladder as well as nearby tissues and organs. Giving futibatinib in combination with durvalumab before surgery may be an effective treatment option for patients with MIBC who are ineligible for cisplatin-based therapy.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

[+1]

NCT05615818 / Not yet recruiting临床3期

Molecular Targeted Maintenance Therapy Versus Standard of Care in Advanced Biliary Cancer: an International, Randomised, Controlled, Open-label, Platform Phase 3 Trial

The object of this trial is to evaluate whether the introduction of a targeted therapy after 4 cycles of the current standard-of-care treatment for advanced biliary cancer is superior to continuing with the standard treatment.
The trial is composed of two phases: (i) An initial screening phase to identify a suitable patient population, during which a molecular profile of the patient's tumour will be obtained, and (ii) a randomised comparative trial in which patients with disease control after 4 cycles of standard treatment, and whose tumour harbours a targetable molecular alteration, will be randomised (2:1) to receive either a matched targeted therapy or to continue with the standard treatment.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

UNICANCER

[+9]

NCT05945823 / Recruiting临床2期

A Phase 2 Study of Futibatinib in Combination With PD-1 Antibody-based Standard of Care Therapy in Patients With Solid Tumors.

This is a nonrandomized, uncontrolled, open-label, multicenter Phase 2 study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of futibatinib in combination with PD-1 antibody-based SoC therapy in adult patients with solid tumors.

开始日期2023-07-13

申办/合作机构

Taiho Oncology, Inc.

100 项与福巴替尼相关的临床结果

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100 项与福巴替尼相关的转化医学

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100 项与福巴替尼相关的专利（医药）

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项与福巴替尼相关的文献（医药）

2024-02-08·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Safety Profile and Adverse Event Management for Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor: Pooled Safety analysis of 469 patients.

Article

作者: Funda Meric-Bernstam ; Antoine Hollebecque ; Junji Furuse ; Do-Youn Oh ; John A Bridgewater ; Masashi Shimura ; Bailey Anderson ; Nanae Hangai ; Volker Wacheck ; Lipika Goyal

PURPOSE:

Futibatinib, a covalently-binding inhibitor of fibroblast growth factor receptor (FGFR)1-4 gained approval for the treatment of refractory, advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring an FGFR2 fusion/other rearrangement. An integrated analysis was performed to evaluate safety and provide guidance on management of futibatinib-associated adverse events (AEs) in patients with unresectable/metastatic tumors, including iCCA.

PATIENTS AND METHODS:

Data from three global phase 1 or 2 studies of futibatinib (NCT02052778; JapicCTI-142552) were pooled. AEs were graded per NCI CTCAE v4.03, where applicable. Safety was analyzed for patients receiving any futibatinib starting dose (overall population) and in those receiving the approved starting dose of 20 mg once daily (QD).

RESULTS:

In total, 469 patients with one of 33 known tumor types were analyzed, including 318 patients who received futibatinib 20 mg QD. AEs of clinical interest (AECIs; any grade/grade ≥3) in the overall population included hyperphosphatemia (82%/19%), nail disorders (27%/1%), hepatic AEs (27%/11%), stomatitis (19%/3%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES; 13%/3%), rash (9%/0%), retinal disorders (8%/0%), and cataract (4%/1%). Median time to onset of grade ≥3 AECIs ranged from 9 days (hyperphosphatemia) to 125 days (cataract). Grade ≥3 hyperphosphatemia, hepatic AEs, PPES, and nail disorders resolved to grade ≤2 within a median of 7, 7, 8, and 28 days, respectively. Discontinuations due to treatment-related AEs were rare (2%), and no treatment-related deaths occurred. AE management included phosphate-lowering medication and dose adjustments.

CONCLUSIONS:

Futibatinib showed a consistent and manageable safety profile across patients with various tumor types. AECIs were mostly reversible with appropriate clinical management.

2024-01-01·Ophthalmic surgery, lasers & imaging retina

Acute Subretinal Fluid Accumulation Induced by Futibatinib Therapy for Malignant Metastatic Breast Cancer.

Article

作者: Brian Chhoy ; Karen M Wai ; Theodore Leng

Futibatinib is an irreversible inhibitor of fibroblast growth factor receptors and is currently the subject of phase II clinical trials for the treatment of metastatic carcinomas. We report a case of a 59-year-old woman with metastatic malignant breast cancer who developed acute symptomatic subretinal fluid (SRF) accumulation after two weeks of futibatinib therapy. The SRF resolved within two weeks after futibatinib cessation. The medication was subsequently restarted at a lower dose, and SRF recurred within two weeks. To our knowledge, this is the first case depicting rapidly reversible SRF accumulation with the use of futibatinib in a real-world clinical setting. [Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina 2024;55:XX-XX.].

2023-11-18·Scientific reports

Efficacy of futibatinib, an irreversible fibroblast growth factor receptor inhibitor, in FGFR-altered breast cancer.

Article

作者: Turcin Saridogan ; Argun Akcakanat ; Ming Zhao ; Kurt W Evans ; Erkan Yuca ; Stephen Scott ; Bryce P Kirby ; Xiaofeng Zheng ; Min Jin Ha ; Huiqin Chen ; Patrick K S Ng ; Timothy P DiPeri ; Gordon B Mills ; Jordi Rodon Ahnert ; Senthil Damodaran ; Funda Meric-Bernstam

Several alterations in fibroblast growth factor receptor (FGFR) genes have been found in breast cancer; however, they have not been well characterized as therapeutic targets. Futibatinib (TAS-120; Taiho) is a novel, selective, pan-FGFR inhibitor that inhibits FGFR1-4 at nanomolar concentrations. We sought to determine futibatinib's efficacy in breast cancer models. Nine breast cancer patient-derived xenografts (PDXs) with various FGFR1-4 alterations and expression levels were treated with futibatinib. Antitumor efficacy was evaluated by change in tumor volume and time to tumor doubling. Alterations indicating sensitization to futibatinib in vivo were further characterized in vitro. FGFR gene expression between patient tumors and matching PDXs was significantly correlated; however, overall PDXs had higher FGFR3-4 expression. Futibatinib inhibited tumor growth in 3 of 9 PDXs, with tumor stabilization in an FGFR2-amplified model and prolonged regression (> 110 days) in an FGFR2 Y375C mutant/amplified model. FGFR2 overexpression and, to a greater extent, FGFR2 Y375C expression in MCF10A cells enhanced cell growth and sensitivity to futibatinib. Per institutional and public databases, FGFR2 mutations and amplifications had a population frequency of 1.1%-2.6% and 1.5%-2.5%, respectively, in breast cancer patients. FGFR2 alterations in breast cancer may represent infrequent but highly promising targets for futibatinib.

项与福巴替尼相关的新闻（医药）

2024-03-12

·精准药物

【Nature子刊】靶向FGFR的抑制剂、耐药和新方向

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2024-03-07

·佰傲谷BioValley

ecDNA肿瘤治疗公司申请上市

3月7日，专注于利用染色体外DNA（ecDNA）进行肿瘤治疗的生物技术公司Boundless Bio申请在纳斯达克上市。Boundless Bio创办于2018年，基于其科学团队对染色体外DNA（ecDNA）机制的研究，致力于开发下一代精准肿瘤创新药物，用于治疗癌基因扩增的肿瘤患者。去年5月，Boundless Bio宣布完成1亿美元C轮融资，该轮融资由Leaps by Bayer（拜耳飞跃计划）和RA Capital Management共同领投，Fidelity Management and Research Company、ARCH Venture Partners、Wellington Management 、Alexandria Venture Investments 等跟投。染色体外DNA（ecDNA）是一种存在于染色体外、高度开放的DNA颗粒。2019年的一项研究发现，人类癌症中近一半拥有ecDNAs，但正常细胞中几乎从未发现ecDNA。ecDNA扩增在大多数癌症类型中经常发生，却不发生在血液或正常组织中。并且，建立的传代多次的细胞系中ecDNA阳性比例仅为40%，但来源于肿瘤患者的培养基中ecDNA阳性比例可高达90%，表明体内肿瘤环境可能在某种程度上有助于ecDNA的维持。研究发现，ecDNA可以使癌基因在肿瘤细胞中的拷贝数大量增加，这对于染色体扩增来说是很难实现的。此外，研究还发现，由于ecDNA缺少着丝粒，使得它们在有丝分裂时随机不均匀分配到子代细胞中，因而其扩增使肿瘤能够快速获得并维持瘤内遗传异质性，这也意味着ecDNA在加速肿瘤进化中起着核心作用。成立之初，Boundless就将目标定位了解ecDNA在癌症的形成过程、时间和原因，以及如何破坏ecDNA的形成和功能，从而使癌细胞不再利用ecDNA推动扩增和肿瘤生成，并最终产生抗药性。为此，Boundless建立了药物发现引擎Spyglass技术平台，用于识别和临床前验证癌细胞依赖 ecDNA 进行生长、治疗耐药性和存活至关重要的靶点并，已挖掘出三个ecDNA生物学弱点，分别是ecDNA复制压力、ecDNA组装和修复、ecDNA分离。BBI-355是Boundless基于ecDNA复制压力开发的一种可口服、强效和选择性的小分子抑制剂，可抑制ecDNA肿瘤细胞复制应激的关键调节因子靶点CHK1。CHK1是一个合成致死靶点，在癌症中起到双重作用，既可以抑制肿瘤发生，也可以促进肿瘤生存。在体外和体内模型中，BBI-355显示出对多种携带ecDNA的实体瘤类型的抗肿瘤活性，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌和黑色素瘤，作为首个针对ecDNA导向治疗（ecDTX）的药物，BBI-355目前正在进行Ⅰ期/Ⅱ期临床试验（POTENTIATE），评估其在携带ecDNA和致癌基因扩增的晚期实体瘤患者肿的安全性和有效性。在此外，Boundless还开发了第二代CHK1抑制剂BBI-098，同样具备可口服、强效和选择性，目标是胶质母细胞瘤或脑转移瘤等中枢神经系统癌症。基于ecDNA组装和修复，Boundless开发了第二个ecDTX候选管线BBI-825。BBI-825是一种新型、强效、选择性的口服药物，可抑制核糖核苷酸还原酶（RNR）——这是一种限速酶，对于生产ecDNA组装和修复所需的dNTP至关重要。目前，BBI-825已在不同ecDNA支持环境中的多种肿瘤类型中完成了临床前概念验证，包括驱动癌基因和耐药性，正在进行IND支持研究。ecDNA分离则是指，ecDNA缺乏着丝粒，着丝粒是染色体的结构成分，在细胞分裂的过程中需要进行适当分离。在此基础上，Boundless确定并验证了一种对ecDNA分离至关重要的新型蛋白质靶标，其抑制作用对ecDNA癌细胞具有合成致死性。这个未公开的靶点ecDTx 3目前正在开展药物发现工作。除了以上三种ecDTx之外，Boundless还将目光瞄向检测——与基因组学先驱SOPHiA GENETICS达成合作共同推进专有的ecDNA诊断临床试验检测方法ECHO（ecDNA Harboring Oncogenes）。去年9月，Boundless 已与Taiho oncology达成协议，将展开Taiho的泛表皮生长因子受体抑制剂LYTGOBI®（futibatinib）与BBI-355联合应用的临床试验，适应症针对局部晚期或转移性实体瘤伴癌基因扩增。随后，Boundless又宣布与礼来达成临床试验合作和供应协议，供应其CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib），展开与BBI-355联合用于具有癌基因扩增的局部晚期或转移性实体瘤临床试验。参考来源：1.https://endpts.com/early-stage-oncology-startup-boundless-bio-files-for-ipo/2.https://www.vbdata.cn/1518935943本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

临床1期

2024-02-23

·精准药物

【JMC】医科院药物研究所张东峰等报道新型FGFR抑制剂，对FGFR突变肿瘤有效

2024年1月31日，中国医学科学院药物研究所张东峰研究员、陕西师范大学邵焕杰教授和中国医学科学院药物研究所黄海洪研究员合作，在Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“Identification of Piperazinyl–Difluoro-indene Derivatives Containing Pyridyl Groups as Potent FGFR Inhibitors against FGFR Mutant Tumor: Design, Synthesis, and Biological Evaluation”的文章。研究团队基于先前报道的含二氟茚类骨架的化合物5，合成了一类二氟茚类骨架的FGFR抑制剂，以(S)-23为代表的化合物对携带FGFR1融合蛋白、FGFR2扩增和FGFR2突变的癌细胞株具有强效的抗增殖活性，GI50在6.4-10.4 nM之间；对FGFR3易位和突变的FGFR4癌细胞株具有良好的抗增殖活性，并对FGFR1-4激酶具有良好的抑制活性。此外，(S)-23在MFE-296异种移植小鼠模型中具有非常强的抗肿瘤活性，剂量为10 mg/kg时的TGI达到99.1%。这些研究结果表明，(S)-23是一种治疗FGFR突变肿瘤的潜在药物。成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）属于受体酪氨酸激酶家族，包括四种高度保守的跨膜受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）和一种缺乏胞内结构域的膜相关受体（FGFRL1）。当不同的成纤维细胞生长因子（FGFs）与FGFRs结合时，FGFRs形成二聚体，导致受体激酶结构域在细胞内磷酸化，从而激活下游信号通路，如RAS-RaF-MEK-ERK、PLCγ-PKC、JAK-STAT和PI3K-AKT信号转导。FGF/FGFR信号通路在细胞增殖和血管生成、胚胎和胎儿发育、组织发育、免疫监视和新陈代谢中发挥着至关重要的作用。然而，由扩增、点突变、易位和基因融合诱导的该信号通路的异常激活可导致癌变。在乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌、肝癌、膀胱癌、胆管癌和子宫内膜腺癌等多种实体瘤中都观察到了FGFR的改变。迄今为止，已开发出四种FGFR抑制剂来治疗携带FGFR改变的实体瘤。Erdafitinib、pemigatinib、infigratinib和futibatinib已被美国食品药品管理局批准用于治疗携带FGFR3点突变或融合基因的尿路上皮癌和携带FGFR2融合基因或其他重排的胆管癌（图1）。鉴于FGFR是开发新型抗癌药物的重要靶点，尤其是针对胃癌和子宫内膜腺癌等难治性恶性肿瘤，因此开发FGFR抑制剂的医疗需求仍未得到满足。图1 FDA批准的FGFR抑制剂结构FGFR抑制剂的设计和SAR探究为了开发对FGFR具有更强活性和更高激酶选择性的抑制剂，同时保留特定的二氟茚类骨架药效团，用吡啶取代了化合物5的咪唑并[1,2-b]哒嗪基团，并将苯环上邻位的甲基分别替换为F、Cl和H（图2A）。由于FGFR1/2/3激酶的序列具有同源性，作者随后将设计的化合物和化合物5与FGFR2进行分子对接，发现除了酰胺与Ala567之间形成关键氢键外，二氟茚基的F与Glu565之间存在卤素相互作用，所设计化合物的二氟茚基骨架和FGFR2的残基之间也有一些疏水相互作用。但化合物5与FGFR2催化口袋之间缺乏关键的氢键，表明所设计的化合物可能比化合物5具有更强的FGFR抑制活性和选择性。图2 (A) 分子设计；(B) 化合物5与FGFR2激酶的对接模式；(C) 设计化合物与FGFR2激酶的对接模式。随后，作者以erdafitinib和化合物5为阳性对照，研究了所设计化合物在H716、KATO Ⅲ和MFE-296细胞中的抗增殖活性（图3）。在一系列保留甲基，改变吡啶上的基团的化合物中，5位取代的化合物对H716和KATO Ⅲ细胞显示出有效地抑制活性，对MFE-296细胞有一定的抑制活性，但2位和3位取代的化合物对三种细胞均没有抑制活性。因此，作者主要对5位取代的化合物进一步进行SAR探究。考虑到化合物5中心苯基上的甲基是对携带BCR-ABL的野生型和突变型细胞产生抗增殖作用的关键。当甲基被氟和氯取代时，除化合物21外，其他化合物都对MFE-296细胞具有很强的抑制活性。用氢取代甲基不会影响抗增殖活性。其中，化合物23-25和26-28具有很强的抑制活性，化合物29-31具有良好的抑制活性。此外，当改变吡啶基上氮原子的位置以及改变炔基时，活性完全丧失。图3 化合物对FGFR2高表达细胞（H716和KATO Ⅲ）和FGFR2突变细胞（MFE-296）的抑制活性作者选择了20、22、23、26、29和31这六种活性较好的化合物来进一步评估它们对其他细胞系的抗增殖活性，进行选择性研究（图4）。与对照组erdafitinib相比，这六种化合物对表达截短FOP2-FGFR1融合蛋白的KG1a细胞显示出强到良好的效力，但对过表达野生型FGFR3的RT-4细胞和携带突变型FGFR4（Y367C）的MDA-MB-453细胞株的抑制活性分别降低或减弱。对于携带FGFR3易位的KMS-11细胞系，化合物20和22显示出与erdafitinib相当的效力。然而，BCR-ABL抑制剂5失去了对KMS-11和MDA-MB-453细胞的活性。尽管所选化合物对K562细胞的活性与5相似，但它们对表达BCR-ABLT315I的BaF3细胞的活性几乎丧失。结果表明，这些含有3-吡啶基的系列新化合物具有可接受的FGFR和BCR-ABLT315I选择性，进一步验证了分子设计策略的合理性。图4 部分化合物对不同细胞株的抗增殖能力化合物的立体构型对活性具有较大影响。(S)-20和(S)-22显示出很强的抑制活性，而(R)-20和(R)-22对所选细胞几乎没有或只有很低的抗增殖活性（图5）。化合物23、26、29和31的S-对映体对KG1a、H716、KATO III和MFE-296细胞具有很强的抑制活性。除(S)-31外，其他S-对映体对KMS-11细胞的抗增殖活性与erdafitinib相似。此外，(S)-23、(S)-26和(S)-29化合物对MDA-MB-453细胞也表现出与erdafitinib相似的强效活性。这些结果共同表明，具有S-哌嗪基部分的二氟茚骨架有利于提高抗增殖活性。图5 部分化合物不同对映体的抗增殖效力激酶抑制活性测试FGFR激酶的抑制试验中，(S)-20、(S)-22、(S)-29和(S)-31对FGFR1和FGFR2的抑制活性比化合物5更强，与阳性对照staurosporine相当（图6A）。其中，(S)-20和(S)-29对FGFR3具有很好的抑制作用，IC50值分别为5.7和8.9 nM。六种化合物对FGFR4的抑制作用略弱于对FGFR1和FGFR2的抑制作用，但强于化合物5。随后，根据(S)-20和(S)-29的细胞效力和激酶抑制活性，研究了它们的其他激酶选择性特征（图6B）。结果表明，(S)-20和(S)-29对FGFR的活性几乎没有影响，而SRC、ABL和VEGFR1具有适度的选择性。在激酶选择性方面，(S)-20对FGFR2的抑制作用是ABL的7倍。(S)-20和(S)-29对PDGFRα、DDR2和KDR都有很强的抑制作用。结果表明，这些二氟茚衍生物是具有多激酶抑制特性的强效FGFR激酶抑制剂。图6 (A)化合物对FGFR1-4的抑制活性；(B)化合物(S)-20和(S)-29激酶选择性化合物对FGFR信号通路的影响作者评估了化合物(S)-20和(S)-29对FGFR及主要下游信号蛋白AKT和ERK磷酸化的影响。用(S)-20和(S)-29处理KG1a细胞可显著抑制FGFR磷酸化。虽然(S)-20和(S)-29没有抑制AKT磷酸化，但却大大抑制了ERK磷酸化（图7A）。此外，用(S)-20和(S)-29处理H716细胞可显著抑制表皮生长因子受体的磷酸化。化合物(S)-20显著抑制了AKT和ERK的磷酸化。在KG1a细胞中观察到，(S)-29没有抑制AKT磷酸化，而ERK磷酸化受到抑制（图7B）。结果表明，这些化合物作为有效的FGFR抑制剂能有效调节FGFR信号通路。图7 抑制KG1a（A）和H716（B）细胞中的表皮生长因子受体磷酸化及其下游效应物AKT和ERK体内抗肿瘤作用在裸鼠MFE-296细胞异种移植模型中评估了化合物(S)-20、(S)-22和(S)-23的抗肿瘤效果（图8）。口服(S)-20、(S)-22和(S)-23，10 mg/kg QD，21天后，观察到显著的肿瘤生长抑制作用，TGIs分别为82.6%、94.3%和99.1%，抗肿瘤效果比erdafitinib更强（图8A、C、D）。值得注意的是，(S)-20、(S)-22和(S)-23化合物在治疗过程中未出现明显的体重下降，表明其耐受性良好（图8B）。此外，为了进一步分析化合物对体内肿瘤生长的抑制作用，对给药结束时收集的肿瘤进行了免疫组化分析。如图8E，F所示，观察到Ki-67染色显著降低，表明化合物强烈抑制了肿瘤细胞的增殖。图8 化合物在MFE-296异种移植小鼠模型中的体内作用。总结作者合成了一类含吡啶基的哌嗪基二氟茚骨架的FGFR抑制剂，是治疗由FGFR激酶驱动的多种癌症的一种很有前景的方法。这一类抑制剂在FGFR2扩增的H716和KATO III细胞、FGFR2突变的MFE-296细胞以及KG1a细胞（FGFR1融合）中表现出了强大的抗增殖活性。最佳化合物(S)-20、(S)-22、(S)-23、(S)-26、(S)-29和(S)-31对FGFR1和FGFR2激酶具有强效活性，对FGFR4激酶具有可接受的效力。此外，(S)-20和(S)-29还显示出对FGFR3激酶的强效抑制活性。Western blot分析表明，(S)-20和(S)-29通过有效调节FGFR信号通路，表现出了强效的FGFR抑制作用。(S)-20、(S)-22、(S)-23在小鼠体内显示出良好的药代动力学特性，使它们成为进一步开发治疗药物的候选化合物。体内药效评估表明，(S)-20、(S)-22、(S)-23能显著抑制MFE-296细胞异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。研究结果表明，这些带有吡啶基的新型哌嗪基二氟茚化合物作为FGFR抑制剂，在治疗FGFR突变难治性恶性肿瘤方面具有巨大潜力，是未来很有前途的治疗选择。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02040声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床研究

100 项与福巴替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11725	-	-	DB15149

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
FGFR2融合或重排的胆管癌	批准上市	冰岛更多	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 更多
肝内胆管癌	批准上市	美国更多	Taiho Oncology, Inc. 更多
胆道肿瘤	申请上市	日本更多	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 更多
胆管上皮癌	临床3期	日本更多	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 更多
尿路上皮癌	临床2期	美国更多	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


jRCT2080224975 (ESMO2023) 人工标引	临床1期	食管癌	92	Futibatinib + pembrolizumab (ICI naïve)	(淵願餘鏇鑰衊鏇膚構顧) = 獵簾觸夢蓋蓋鹽壓鏇夢顧網衊鹽積淵簾衊網繭 (積廠築獵齋積鹽鏇襯淵 ) 更多	积极	2023-10-23
jRCT2080224975 (ESMO2023) 人工标引	临床1期	食管癌	92	Futibatinib + pembrolizumab (ICI refractory)	(淵願餘鏇鑰衊鏇膚構顧) = 淵簾遞鑰構壓繭夢繭鏇顧網衊鹽積淵簾衊網繭 (積廠築獵齋積鹽鏇襯淵 ) 更多	积极	2023-10-23
ESMO2023	N/A	胆管上皮癌	147	Targeted agents	(製顧築衊艱鑰糧繭獵範) = 餘憲膚簾範簾衊獵醖鹽鑰製繭蓋艱醖鑰繭艱衊 (膚網鏇窪構淵淵築醖獵, 5.45 ~ 13.50) 更多	-	2023-10-23
ESMO2023	N/A	胆管上皮癌	147	Chemotherapy	(製顧築衊艱鑰糧繭獵範) = 膚壓觸繭衊廠鬱餘廠觸鑰製繭蓋艱醖鑰繭艱衊 (膚網鏇窪構淵淵築醖獵, 3.22 ~ 7.85) 更多	-	2023-10-23
JPRN-JapicCTI-194864 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 FGF \| FGFR	83	Futibatinib	(淵窪願壓鏇艱壓齋膚廠) = The most common adverse events with both regimens were hyperphosphatemia (TIW, 82.5%; QD, 100.0%) and decreased appetite (TIW, 40.0%; QD, 58.1%). 觸製糧餘繭鏇艱衊獵網 (衊襯願壓膚築膚製顧醖 ) 更多	积极	2022-07-15
NCT04024436 (FOENIX-MBC2, SABCS2023)	临床2期	局部晚期乳腺癌 FGFR1 gene amplification	22	Futibatinib	範鏇構選醖壓醖獵醖顧(衊淵網鹹積艱簾齋蓋鹽) = 54.5% 繭網鑰顧願鑰遞築憲餘 (構淵製鬱築鏇壓蓋廠襯 ) 更多	积极	2023-12-05
NCT02052778 (FOENIX-CCA2, Pubmed \| Ann Oncol) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	86	futibatinib	(窪壓襯繭衊築築廠獵鹹) = 窪襯艱範糧糧製構製構糧襯積齋鹽觸繭憲憲夢 (觸顧選窪繭衊範鑰顧範 ) 更多	积极	2020-10-01
NCT02052778 (FOENIX-CCA2, AACR2021) 人工标引	临床2期	肝内胆管癌 FGFR2 Fusion \| FGFR2 Rearrangement	103	futibatinib	(齋鬱憲鑰襯積簾構獵襯) = 膚鑰鹽觸獵艱鹽糧網鏇網繭憲範襯齋衊範觸糧 (網鬱範顧壓鏇鬱廠蓋選 ) 达到更多	积极	2021-04-11
NCT02052778 (FOENIX-CCA2, Pubmed \| Cancer Discov) 人工标引	临床1期	FGFR2突变肿瘤 FGFR2 Fusion \| FGFR2 Rearrangement	197	Futibatinib	(鹽醖齋製觸顧積繭積獵) = 憲艱齋鏇窪壓築衊顧餘壓簾鑰鑰襯壓積膚憲範 (獵範壓選淵鏇窪糧製網 ) 更多	积极	2021-09-22
AACR2023 人工标引	临床1期	-	38	futibatinib (mild HI)	(壓積廠遞夢鹽顧鏇繭鬱) = 廠鹽餘夢網夢憲願鬱鬱鬱襯壓膚遞選艱鹹夢鹽 (齋積淵築願築艱艱鏇襯 ) 更多	积极	2023-04-14
AACR2023 人工标引	临床1期	-	38	futibatinib (moderate HI)	(壓積廠遞夢鹽顧鏇繭鬱) = 醖製壓繭蓋製鏇觸構積鬱襯壓膚遞選艱鹹夢鹽 (齋積淵築願築艱艱鏇襯 ) 更多	积极	2023-04-14
TAS-120-101 (EMA) 人工标引	N/A	FGFR2融合或重排的胆管癌	103	futibatinib	(簾簾獵選憲膚範鑰艱觸) = 選範壓醖積壓襯壓壓觸艱壓艱夢衊遞選顧鬱繭 (鹹範餘窪夢壓構艱觸夢, 32 ~ 52) 更多	积极	2023-07-18
NCT04024436 (FOENIX-MBC2, SABCS2023)	临床2期	三阴性乳腺癌 FGFR2 gene amplification	21	Futibatinib 20 mg	(獵艱觸選獵築構顧範壓) = 醖壓鏇夢鹹積築艱製簾鹹願淵積蓋鑰製顧選構 (構鏇構鏇遞艱襯鹽網夢, 1.2 ~ 30.4) 更多	-	2023-12-05