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引用本文：龙腾，陈锦滨，陈敏山．乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：96-100．
通信作者：陈敏山 E-mail ：chenmsh@sysucc.org.cn
肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）又称肝内胆管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果证实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存获益，免疫治疗[如程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂]联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果[1-4]。但靶向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型[5]。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形式出现，亦称为外周型ICC，是本文所讨论的类型（以下ICC均指肿块型ICC）。探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于胆管上皮细胞或肝细胞。
既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症[6]。但近年来，越来越多的研究显示，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是ICC的危险因素[7-10]。但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确[11-12]。早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBV DNA[13]，且HBV可能感染胆管上皮细胞[14-15]。因此，早期的学者认为，HBV诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论证。而HBV属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点[16-17]。最新的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推测在HBV感染背景下发生的ICC[HBV相关ICC，即HBV感染者发生的ICC，即乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者发生的ICC]可能来源于肝细胞[18]。基于此，本文旨在论证HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。
1. 肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究
1.1 肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能
肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转化[19]。Tarlow等[20]发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等[21]也发现，使用肝细胞特异性启动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNF1β+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。
1.2 动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC
近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞[22]。透射电子显微镜在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝细胞被转染并表达目的质粒[22-23]。这表明该种转染方法有较高的特异性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。
研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括ICC模型。Fan等[24]通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）进行谱系追踪，发现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。Wang等[25]也采用谱系追踪技术，经小鼠尾静脉注射原癌基因AKT和YAP，建立了小鼠肝细胞来源的ICC模型，并发现Notch2是导致肝细胞来源ICC的主要决定因素。Yamamoto等[26]于小鼠尾静脉注射AKT、YAP和c-Myc这3种原癌基因后，在小鼠体内成功诱导出ICC。Wang等[27]通过小鼠尾静脉注射AKT与Fbxw7的突变体也成功建立了小鼠ICC模型。这种将质粒转染进肝细胞内诱导出ICC，并建立小鼠ICC模型的方法，证明了ICC可起源于肝细胞。
1.3 部分肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）亚型病理特点与ICC相似
Lu等[28]在研究中发现了双表型肝细胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）。DPHCC是HCC一种独特的亚型，临床表现与典型的HCC相似，如有肝炎感染史、肝硬化背景等。组织学上也表现出HCC特征，包括癌细胞多边形，梁索状排列，衬覆血窦，可有假腺管结构。DPHCC患者可以同时出现血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，也可以表达肝细胞性标志物和肝毛细胆管标志物，又表达ICC的免疫组织化学蛋白。
《肝胆肿瘤外科病理学》[29]指出，HCC的组织学类型包括细梁型、粗梁型、假腺管型、致密型、硬化型、紫癜型、菊形团型、列兵样排列、自发坏死型等。其中，假腺管型HCC与ICC、粗梁型HCC与缺少纤维间质的梁索型ICC在组织和细胞形态学上易混淆。假腺管型HCC常表现为腺管衬覆单层立方上皮样的HCC细胞，高度扩张的管腔内常有淡染嗜酸性的蛋白性渗出物，当这种假腺管结构弥漫出现时，与ICC的真性腺管十分相似。
2. 乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的临床病理特征与肝细胞癌比较
2.1 HBV相关ICC的临床表型与HCC相似
相比无合并HBV感染的ICC患者，HBV相关ICC患者的平均年龄更小、男性比例更高，且年龄分布和性别比例与HBV相关HCC患者相似[8,30-31]。HBV相关ICC患者中AFP升高的比例高于非HBV感染的ICC患者，CA19-9升高的比例低于非HBV感染的ICC患者。
Peng等[31]的研究发现，HBV相关ICC患者相比HBsAg阴性ICC患者的男女比例更高（5.67∶0.75），平均年龄更小[ （49.30±10.59）岁∶（55.24±9.57岁）]。Wang等[32]的Meta分析也证实，HBV相关ICC在男性患者中更常见（OR＝1.91，95%CI为1.06～3.44），血清谷草转氨酶和AFP水平较高（OR＝1.93，95%CI为1.11～3.35；OR＝3.86，95%CI为2.58～5.78），血清CA19-9水平较低（OR＝0.47，95%CI为0.34～0.65）。Zhou等[8]研究发现，HBV相关ICC患者较非HBV感染的ICC患者AFP水平升高的比例显著更高（37.66%∶ 13.50%，P＜0.001），CA19-9水平升高的比例显著更少（44.16%∶60.74%，P＜0.001）。
2.2 HBV相关ICC的病理组织学与HCC相似
在病理组织学方面，HBV相关ICC由立方形肿瘤细胞组成，更多地表现为胆小管型[33]。在肿瘤大体方面，HBV相关ICC多为肿块型，具体表现为富肝细胞的肝实质内巨大肿块[34]。Zhou等[8]的研究发现，HBV相关ICC患者相比无肝炎感染的ICC患者，肝硬化（50.00%∶ 11.04%，P＜0.001）与包膜形成（19.48%∶6.13%，P＜0.001）发生率显著更高，微血管侵犯（20.25%∶11.04%，P＝0.012）与淋巴结转移（10.39%∶23.31%，P＝0.002）发生率显著更低。Wang等[32]的Meta分析也证实，在HBV相关ICC患者中，肝硬化（OR＝6.44，95%CI为4.33～9.56）、包膜形成（OR＝6.04，95%CI为3.56～10.26）发生率显著高于无HBV感染的ICC患者，而淋巴结转移（OR＝0.39，95%CI为0.25～0.58）发生率则显著更低。
2.3 HBV相关ICC的基因改变与HBV相关HCC相似
有研究发现，在HBV相关ICC中突变的基因也在HBV相关HCC中被检测到，如TP53、KRAS、IDH2、RB1、ARID1A、AXIN1等[35-38]。尤其是相较于非HBV感染患者，TP53的突变在HBV相关ICC患者中更常见，突变频率也与HBV相关HCC患者更相似[38]。
3. 治疗肝细胞癌的方法用于治疗乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的疗效
《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[39]指出，合并HBV感染的HCC患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。已有研究表明，抗病毒治疗可以抑制病毒复制和再激活，减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，提高HBV相关患者的总生存（overall survival，OS）率[37,40-41]。Lei等[38]对经手术治疗的HBV相关ICC患者研究发现，切除术前接受抗病毒治疗的患者、未接受抗病毒治疗且低HBV-DNA（＜2 000 kU/L）的患者和未接受抗病毒治疗且高HBV-DNA（≥2 000 kU/L）的患者病毒再激活率分别为3.3%、8.3%和15.7%。术前接受抗病毒治疗组患者的5年复发率（70.5%∶86.5%，P＜0.001）、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率（46.9%∶20.9%，P＜0.001）和OS率（43.0%∶20.5%，P＜0.001）均显著优于未接受抗病毒治疗组。术前或术后接受过抗病毒治疗的患者远期预后均优于未接受过抗病毒治疗的患者（无复发生存率：HR＝0.44∶0.54，CSS率：HR＝0.38∶0.57，OS率：HR＝0.46∶0.54）。
尽管尚无研究对比局部治疗在HBV相关的HCC与ICC患者中的疗效，但现有的研究证明，相比非HBV感染的ICC患者，已应用于HCC的局部治疗可在HBV相关ICC患者中取得更好的疗效。
对于中晚期HCC患者，局部治疗如经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、联合系统治疗，如靶向治疗、免疫治疗等是主要治疗方式。目前，吉西他滨联合铂类药物或替吉奥是晚期ICC患者主要的一线标准治疗方案[42-46]。而不同于主要为肝动脉供血且血运丰富的HCC，多数ICC呈现相对乏血供状态，导致介入治疗的效果往往弱于HCC[47]。然而，Ning等[48]研究发现，在接受TACE联合仑伐替尼治疗的ICC患者中，HBV感染患者的中位OS时间（47.0个月∶21.3个月）显著长于无肝炎患者（P＝0.042 7）。Jeong等[49]研究发现，在接受肝切除术后的HBV相关ICC患者中，相比非TACE组患者，TACE组患者的1年OS率（88.9%∶63.6%，P＜0.001）、3年OS率（77.8%∶30.8%，P＜0.001）和5年OS率（66.7%∶13.0%，P＜0.001）均显著提高。
4. 展望与总结
基于目前已有的研究成果，结合临床观察与实践，HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞。HBV相关ICC的治疗策略可以更多地参考HCC。但目前仍有许多问题亟需通过进一步的基础研究进行解答，如HBV感染是否与ICC的形成有直接的因果关系；HBV感染是否直接诱导肝细胞发展为ICC，或通过感染肝细胞改变局部免疫微环境等因素间接诱导胆管上皮细胞发展为ICC。对HBV相关ICC的起源细胞进行更加深入的研究，有助于理解ICC和精准制订HBV相关ICC治疗策略，最终改善ICC患者的预后。
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排版：lagertha
校对：松月
