Pemigatinib

药物设计是新药发现的核心，因为它将治疗假设和药物特性、药理学及安全性融合于药物分子的研发之中。自20世纪中叶“理性药物设计”兴起以来，药物设计领域包括定量构效关系（QSAR）、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、基于结构的药物设计、基于性质的药物设计等多种方法都取得了显著的进步。尽管这些进展为药物发现带来了巨大推动力，但由于药物设计是一个复杂的多参数优化任务，因此成功的药物发现仍然需要一定的偶然性。 在药物设计的演进中，基于性质的药物设计（PBDD）的兴起是小分子药物开发的一个重要转折点。PBDD强调通过仔细考虑和调节分子的理化性质来优化药物的药理学和安全性特征，包括药学、药代动力学和毒代动力学特性。该方法旨在通过优化分子性质来提高药物的口服生物利用度，进而获得更好的治疗效果。 基于特性的药物设计的演变 PBDD的演变可以追溯到20世纪60年代，当时Corwin H. Hansch及其合作者开发的QSAR促进了药物化学家对化学结构、理化性质和生物活性之间关系的理解。Hansch等人提出的最低疏水性（MH）概念强调了在药物设计中控制脂溶性的重要性。然而，随着体外高通量筛选（HTS）和组合化学的兴起，药物化学家开始更多地关注体外活性优化，而对分子和理化性质的关注有所减少。 Rof5 为了应对这一趋势，Christopher A. Lipinski及其同事在1997年提出了著名的“Lipinski的5规则”（Rof5）。这一开创性的规则基于对已批准药物和进入二期临床试验的在研药物的分析，预测了当分子量、辛醇-水分配系数的对数值、氢键供体和受体计数超过一定阈值时，化合物更可能具有较差的吸收或渗透性。Rof5的提出重新激发了药物化学家对分子和理化性质与口服生物利用度之间关系的关注，并开启了现代基于性质的药物设计时代。 VRs 随后，Veber及其同事在2002年提出了另一种基于规则的药物设计方法——Veber规则（VRs）。VRs基于临床候选药物的分析，预测了当可旋转键计数和拓扑极性表面积满足一定条件时，化合物更有可能具有可接受的口服生物利用度。尽管这些规则受到了一些批评，但Lipinski的5规则经受住了时间的考验，仍然被广泛应用于药物设计的实践中。 基于性质的药物设计作为现代药物设计的重要组成部分，为开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病提供了可能。这一方法的成功应用不仅提高了药物发现的效率，也为改善人类健康做出了重要贡献。 LipE 由Leeson和Springthorpe于2007年开发的脂溶性效率（LipE），是基于性质的药物设计中复合指标方法的早期示例，帮助药物化学家更好地理解理化性质如何影响药物效力、选择性和安全性。LipE可以看作是Hansch及其同事开发的最低疏水性（MH）原则的定量形式。基于对已批准药物的分析，当LipE > 5时，化合物更有可能具有临床可开发性。LipE和其他基于复合指标的药物设计方法从Hopkins及其同事在2004年开发的配体效率（LE）指标演变而来。尽管许多基于复合指标的方法的数学有效性受到质疑，但LipE作为衡量化合物质量的指标，其持久价值已被证明。 Fsp3 Lovering及其同事在2009年开发的sp3分数（Fsp3）代表了一种新的基于单一性质的方法，为药物化学家提供了一种评估和利用分子形状影响药学性质和可开发性的新方法。基于对发现化合物、在研药物和已批准药物的分析，Fsp3预测当Fsp3 > 0.40时，发现化合物更有可能成为药物。这一观察归因于增加的Fsp3导致水溶性增加，这对于成功的药物发现至关重要。Macdonald和Ritchie在2009年分析了芳香环（AR）计数对化合物可开发性的影响，预测当AR计数≤ 3时，化合物更有可能成为药物，因为增加的AR计数会降低水溶性。像Rof5和LipE一样，Fsp3被证明可以提高化合物临床成功机率。 其他基于性质的药物设计方法 自1997年Rof5问世以来，许多额外的基于性质的药物设计方法也被开发了出来。其他值得注意的方法包括Wager及其同事在2010年开发的中枢神经系统多参数优化（CNS MPO）算法，这是第一个基于MPO评分的基于性质的药物设计方法。CNS MPO算法结合了cLogP、cLogD、TPSA、MW、HBD和pKa，并预测当CNS MPO评分≥4时，化合物更有可能具有良好的中枢神经系统穿透性和ADME及安全性特征。Young及其同事在2011年开发的性质预测指数（PFI），预测当PFI < 7时，化合物更有可能具有良好的开发性。Kihlberg及其同事在2014年发表的超越Rof5（bRof5）性质空间分析预测，通过实施分子内氢键和大环化设计策略或使用替代配方和中高剂量，可以减轻此性质空间中化合物的口服生物利用度风险。新的基于性质的药物设计方法仍在不断开发；然而，其影响和持久性仍需观察。 图1.基于特性的药物设计和口服小分子药物的演变 基于性质的药物设计方法的分类 迄今为止开发的基于性质的药物设计方法可以分为六类：单一性质、性质-活性关系、一系列规则、复合指标、MPO评分和AI/ML模型（ individual properties, property–activity relationships, sets of rules, composite metrics, MPO scores, and AI/ML models）。由于药物设计仍然是一个复杂的多参数优化挑战，没有一种方法是万能的，现代基于性质的药物设计需要战略性和综合性地使用多种方法。现代计算工具使基于性质的药物设计对药物化学家更加易于接近，并促进了其广泛采用；然而，应尽可能使用测量而非计算的分子和理化性质。对于一个化学系列的基于性质的药物设计的整体方法需要考虑以下几点：1）单一性质以集中设计假设和提案；2）性质-活性关系以启发、验证或否定设计假设；3）一系列规则作为评估设计提案性质空间风险的指南；以及4）复合指标、MPO评分和ADME相关的AI/ML模型以进一步评估设计提案的风险和质量。最终，药物化学家必须遵循化学系列的构效关系（SAR）数据，并根据需要调整其基于性质的药物设计方法。 图 2. 基于特性的药物设计方法类别 基于特性的药物设计的影响 现代小分子药物发现中的多参数优化工作中，药物化学家现在将基于性质的药物设计作为其不可或缺的一部分。 基于性质的药物设计的普及性可以通过药物设计相关文章的引用次数看出。根据SciFinder的引用搜索，Lipinski的Rof5、Leeson的LipE和Lovering的Fsp3的出版物分别获得了20156、1848和2688次引用。 这些基于性质的药物设计方法已促成许多口服小分子药物的开发；一些批准药物的例子中，这些方法被引用为设计考虑因素。自1997年发布以来，Rof5及其包含的四个参数已经作为药物设计的考虑因素，并最近被报道为设计futibatinib（用于治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌的FGFR 1-4共价抑制剂）的关键因素。LipE同样为几种批准药物设计中的考虑因素：1）crizotinib，c-Met和ALK的双重抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌等；2）lorlatinib，大环双重抑制剂，用于难治性和转移性非小细胞肺癌；3）vonoprazan，胃H+/K+ ATP酶抑制剂，用于侵蚀性食管炎和幽门螺杆菌感染的辅助治疗；4）osimertinib，EGFR共价抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌；5）fezolinetant，NK3R拮抗剂，用于治疗因更年期引起的中度至重度血管运动症状。 Fsp3被引用为fezolinetant及其他一些批准药物设计中的考虑因素：1）daclatasvir，HCV NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒1或3型感染；2）delgocitinib，JAK 1-3和TYK2抑制剂，用于治疗特应性皮炎；3）pemigatinib，FGFR 1-3抑制剂，用于治疗复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤和局部晚期或转移性胆管癌。这些例子表明，基于性质的药物设计已促成了更多新颖复杂的口服小分子药物的开发，追求更具挑战性的治疗目标，并治疗更复杂的疾病。 结论 1988年，诺贝尔生理学或医学奖授予James W. Black、Gertrude B. Elion和George H. Hitchings，以表彰他们在“药物治疗重要原则(即“理性药物设计”)”方面的贡献。早期的药物发现主要源于对天然产物的化学修饰，但是James W. Black等人引入了一种基于对基本生化和生理过程理解进而进行药物发现的方法（理性药物设计）。这是迄今为止唯一因药物设计和发现方法而授予的诺贝尔奖，也是自20世纪初Paul Ehrlich建立药物化学基础原则以来，唯一授予药物化学家的诺贝尔奖（Gertrude B. Elion）。作者认为，基于性质的药物设计，结合其他药物设计方法和与药物发现相关的其他进步，使得开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病成为可能。 作者提议将诺贝尔生理学或医学奖授予基于性质的药物设计，并提议Christopher A. Lipinski、Paul D. Leeson和Frank Lovering作为获奖者，以表彰他们在“药物设计重要原则”方面的发展，这些原则促成了众多批准药物的开发。尽管药物设计以前主要集中在优化效力上，他们引入了一种基于考虑基本分子和理化性质如何影响药学、药效、药代动力学和安全性特征的更整体的方法。Lipinski在1997年开发的Rof5引入了一种关于分子和理化性质如何影响口服生物利用度的新原则。Leeson在2007年开发的LipE引入了一种关于理化性质如何影响效力、选择性和安全性的新原则。最后，Lovering在2009年开发的Fsp3引入了一种关于分子形状如何影响药学特性和可开发性的新原则。作者承认该提议可能会引发一些争论，但对于药物发现界和公众来说，认识到“化学家发明药物，药物拯救生命”至关重要。而获得诺贝尔奖是最好的方式。 参考资料：Property-Based Drug Design Merits a Nobel Prize Lewis D. Pennington, Matthew J. Hesse, Dennis C. Koester, Rory C. McAtee, Alshaima’a M. Qunies, and Dennis X. Hu Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01345 版权信息 本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。 本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

在今年多个国际肿瘤学年会上，信达生物以10项口头报告和15项壁报形式，展示了多款肿瘤候选药物的临床数据。6月17日，信达生物召开投资者电话会，详细解读产品临床数据，同时介绍了公司目前聚焦全球创新的研发策略，以及重点推进的多款中早期分子差异化的早研机制、开发策略和开发方向。信达生物首席财务官由飞女士、肿瘤开发高级副总裁周辉博士、肿瘤生物学与ADC药物研究副总裁何开杰博士参加会议并进行汇报。 （详细分享材料可在公司官网进行下载，链接：https://investor.innoventbio.com/cn/investors/webcasts-and-presentations/） 肿瘤开发策略：深度布局IO+ADC，解决全球未满足的临床需求 科学技术的进步，让肿瘤患者的生存率和生命质量不断提升。但肿瘤治疗还存在很多未被满足的临床需求，如以PD-1为代表的免疫疗法响应率有限，且绝大多数疾病响应最终都会进展；当前主要治疗手段（如抗血管生成药物）的疗效有限等。 信达生物已经建立了一条包含36个新药品种的产品管线，肿瘤产品管线有22款候选药物。通过发挥全球领先的抗体技术平台、开发差异化的连接体-有效载荷（linker-payload）和对肿瘤科学的深度理解，信达生物深度布局 “肿瘤免疫 (IO) + 抗体药物偶联物(ADC)”，以实现全球创新的战略目标和肿瘤管线“为生命，创无止境”的品牌定位。 重磅产品进展：PoC+MRCT，稳步推进创新产品全球化进程 公司肿瘤产品线通过临床验证（Proof of Concept, PoC）和全球多中心临床试验（MRCT）来推进创新药物开发，目前已有多个高潜力分子进入到临床研究阶段，包括本次进行详细解读的三款全球新分子IBI363，IBI343和IBI389，并拥有更多双特异性抗体和ADC创新分子处于早期全球临床开发过程当中。 IBI363: 全球首创PD-1/IL-2α-bias展现出令人鼓舞的对免疫经治及冷肿瘤的跨肿瘤疗效，新一代IO疗法潜力初现 IBI363作为信达生物自主研发的全球首创药物，代表了公司在IO领域持续不断的研发和创新，本次公司首次报告了其全球新的作用机理和临床开发进展。 分子设计方面，创造性采用α偏向及减弱β、γ的独特思路，极大提升了IL-2的治疗窗口；通过PD-1的特异性牵引，可以选择性刺激和扩增肿瘤内同时表达PD-1和CD25的T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。 IBI363展现出了极佳的成药性，具有抗体类似的药代动力学（IgG-like PK）和低免疫原性。这使得IBI363的给药剂量达到史无前例的水平，展现出良好的安全性，突破IL-2疗法的安全性顾虑。 在共入组超过300受试者的临床1期中，IBI363在各项代表性的瘤种中均看到令人鼓舞的疗效，包括既往接受过免疫治疗的驱动基因野生型非小细胞肺癌、接受过免疫治疗的黑色素、未接受过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤和冷肿瘤肠癌, 显示了IBI363的广谱抗瘤作用。 基于令人鼓舞的临床数据，信达生物正进一步拓展IBI363的临床开发，包括进一步跟进高剂量3mg/kg的临床结果以决定后续开发剂量、开展美国2期临床、以及探索更多的联合用药机会。 两款基于CLDN18.2靶点的创新技术形态IBI343和IBI389展现出突破疗效 IBI343：创新型TOPO1i CLDN18.2 ADC，全球首个在胰腺癌上展现突破疗效的ADC 药物 全球领先的创新型TOPO1i CLDN18.2 ADC：IBI343采用优异的分子设计，基于世界领先的糖基化定点偶联技术，体内稳定性高；使用强力的有效载荷（伊喜替康）并具有强大的旁观者杀伤作用；Fc沉默效应确保无ADCC介导的胃肠道毒性以保证高体内安全性；以及全人源和高内吞性的CLDN18.2抗体带来的强大靶向效果。 全球首个在胰腺癌上展现疗效突破的ADC药物：IBI343用于至少接受过1线治疗的胰腺癌患者的I期初步数据显示，在接受6 mg/kg IBI343治疗的CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%胰腺癌受试者（n=10）中，客观缓解率（ORR）为 40%。 除PDAC外，IBI343在后线胃癌治疗展现出明确的治疗效果，其MRCT临床3期正在筹备中。 IBI389：全球首创抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，首个胰腺癌中观察到明显获益信号的T细胞连接器 IBI389是信达生物自主研发的全球首创分子，通过同时结合肿瘤细胞上表达的CLDN18.2和T细胞上的CD3，将T细胞重定向到肿瘤细胞，诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。临床前结果表明，即使在CLDN18.2低表达的细胞系中，IBI389仍能与肿瘤细胞结合，表现出明显的抗肿瘤效力。 IBI389在包括CLDN18.2中低表达人群在内的晚期胃癌和胰腺癌均展现出有潜力的疗效信号。特别是，作为全球首个公布临床数据的靶向CLDN18.2/CD3双抗，IBI389在胰腺癌中观察到明显获益信号，实现了该创新药物形式在难治癌种领域的突破。 ASCO临床数据显示，在27例接受了600μg/kg IBI389治疗并至少进行了一次基线后肿瘤评估的胰腺癌受试者中，客观缓解率（ORR）为29.6%，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%，疾病控制率（DCR）达70.4%。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中， cORR达38.9%（95%CI：17.3-64.3）。 基于IBI343与IBI389在早期临床及临床开发中展现出来的独特优势，信达生物正推进开发IBI343用于胃癌治疗的MRCT 3期临床，并推进探索IBI343和IBI389于难治肿瘤胰腺癌的验证性临床。 展望未来，信达生物将继续高质量推进肿瘤产品线的临床开发，在 “IO + ADC”战略指引下，探索癌症治疗领域未被满足的医疗需求，并推动全球创新。信达生物制药集团肿瘤开发高级副总裁周辉博士表示：“作为少数兼具IO和ADC领域领先研发能力的生物制药公司，我们将在肿瘤治疗的下一代创新方面具备独特的竞争优势，坚守秉承开发出老百姓用得起的高质量生物药这一使命，惠及更多患者，助力健康中国2030战略落地。” 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）*，塞普替尼胶囊（睿妥®）*，伊基奥仑赛注射液（福可苏®）和托莱西单抗注射液（信必乐®）。目前，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号Innovent Biologics。 声明：信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。 *雷莫西尤单抗注射液（希冉择）和塞普替尼胶囊（睿妥）由礼来公司研发。 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。