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点击上方蓝字关注我们，了解更多内容 胰腺导管腺癌，素有“癌王”之称。其起病隐匿、进展迅猛，大多数患者确诊时已属晚期。传统化疗虽为基石，但疗效有限，晚期患者五年生存率长期徘徊在个位数，临床治疗陷入瓶颈。然而，黑暗之中已现曙光。 随着精准医学时代的到来，我们认识到，胰腺癌并非铁板一块。在其高度恶性的表象之下，隐藏着驱动肿瘤生长的特定“生命密码”——基因变异。正是这些密码，决定了肿瘤的生物学行为，也指引着我们发起“精准打击”的方向。基因检测，正是破译这套密码、实现个体化治疗的关键第一步。它如同一位高明的侦察兵，能为我们揭示： 是否存在“特效药”靶点：如“钻石突变”NTRK融合、“黄金突变”RET融合，一旦检出，使用对应靶向药，患者可能获得远超化疗的深度、持久缓解。 是否存在高效的治疗组合：如同源重组修复通路相关基因（如BRCA1/2）突变，这类患者对含铂化疗极为敏感，后续使用PARP抑制剂维持治疗，可显著延长生存，形成了成熟的“化疗+靶向维持”标准路径。 是否存在明确的免疫治疗机会：如MSI-H/dMMR状态，是预测免疫检查点抑制剂疗效的“金标准”，为约1%的患者提供了明确的免疫治疗通路。 是否存在潜力巨大的新兴靶点：如CLDN18.2，在过半患者中高表达，针对它的ADC、双抗等新疗法临床试验数据喜人，有望惠及广泛人群。 如何规避无效治疗：例如，KRAS野生型患者可能从尼妥珠单抗联合化疗中显著获益，而KRAS G12C突变患者则有了全新的口服靶向药选择。基因检测实现了“分型而治”，将患者导向最可能获益的方案。 《胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识（2025）》（简称“共识”）系统构建胰腺癌精准诊疗的“作战地图”。它不仅明确了必须检测的基因清单、优先的检测技术与时机，更针对每一种有临床意义的分子变异，提供了清晰的、分层级的治疗路径建议--从证据确凿的“标准治疗”，到充满潜力的“临床研究探索”。 第一部分：核心靶点层——已有明确治疗方案的“必检项” 同源重组修复缺陷：从“可治”到“优化治”一、核心逻辑与决策框架解读 这部分共识构建了一个清晰的“检测-分层-治疗”决策闭环： 1.应检尽检，全面评估：共识1明确提出，所有计划接受抗肿瘤治疗的胰腺癌患者（包括晚期和计划新辅助治疗者）都应进行HRR通路基因检测。这强调了检测的普遍性和必要性，旨在不漏掉任何一个可能获益的患者（证据级别: 2，推荐等级: A）。 2.分层精准，治疗有别：共识2和3根据不同的基因突变类型，给出了截然不同的治疗推荐等级： BRCA1/2突变：证据充分，治疗路径明确（铂类化疗→PARPi维持），是标准治疗（胚系突变者: 证据级别: 1，推荐等级: A; 体系突变者: 证据级别: 3，推荐等级: B）。 PALB2及其他HRR基因突变：有初步证据，疗效待定，是探索性治疗/临床研究的指征（胚系PALB2突变者: 证据级别: 3，推荐等级: C; 体系PALB2突变者和HRR通路其他基因突变者: 证据级别: 5，推荐等级: C）。 3.胚系与体系并重：共识强调同时检测胚系（来自遗传，全身细胞都有）和体系（仅肿瘤细胞有）突变。这不仅指导治疗（共识2指出体系突变也可参照胚系治疗），还关乎患者家族的遗传风险评估。二、关键决策与证据深度剖析1. 关于检测（共识1） 检什么？不仅仅是BRCA1/2，而是一个包含多个HRR通路基因的组合（BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM，RAD51，CHEK2等）。因为除BRCA外，其他基因的突变也可能导致类似的“HRD”表型。 怎么检？首选NGS，因为它能一次性、全面地检测所有相关基因的各种变异类型（点突变、插入缺失、拷贝数变异等）。 用什么检？同时使用肿瘤组织和血液样本检测BRCA1/2 胚系和体系突变。若无法获得组织样本，可仅使用血液样本进行胚系检测。 结果怎么判读？这是精准治疗的基石。必须依据ACMG/AMP等权威指南对检测到的变异进行致病性分类，只有“致病”或“可能致病”（60%-75%）的变异才具有明确的临床指导意义。“意义不明变异”（20% - 30%）不能作为治疗依据。2. 关于BRCA突变患者的治疗（共识2） 这是胰腺癌靶向治疗中最坚实的里程碑。 1）一线治疗：共识明确指出，对于携带致病性BRCA1/2突变的患者，应首先采用含铂化疗方案。铂类药物（如顺铂、奥沙利铂）能造成DNA交联损伤，而BRCA突变导致的HRD使得肿瘤细胞无法修复这种损伤，从而实现“合成致死”。mFOLFIRINOX方案因其高强度成为常用选择，证据显示这类患者使用铂类化疗的mOS可达22个月，远超未突变者的9个月。 2）维持治疗：这是POLO研究奠定的标准。对于接受至少16周含铂一线化疗后疾病未进展的患者，换用PARP抑制剂奥拉帕利进行维持治疗，能将mPFS从3.8个月显著延长至7.4个月。这是典型的“化疗打击，靶向维持”策略。 NCCN指南推荐：胚系突变的患者维持治疗推荐奥拉帕利（1类证据，首先）、芦卡帕利（2A证据，特定情况）；体系突变的患者推荐芦卡帕利（2A证据，特定情况）。 CSCO指南推荐：铂类治疗16周仍无疾病进展的转移性胰腺癌患者维持治疗推荐奥拉帕利（1A证据，I级推荐） 3）重要澄清：研究证明，在初始治疗中加入PARP抑制剂（三联方案）并不能带来额外获益，反而增加毒性。因此，标准策略是先铂类化疗，后PARPi维持。 4）胚系vs. 体系：共识推荐体系BRCA突变患者参照胚系突变治疗，但标注证据级别较低（3级B类）。这意味着临床实践中可以且应该这么做，但医生需知晓支持数据不如胚系突变充分。有回顾性研究提示两者获益相似。3. 关于PALB2及其他HRR基因突变（共识3） 这是充满希望的探索地带。 1）证据强度显著降低：推荐等级为C（基于小样本研究、专家意见），这意味着不能作为标准，但为患者提供了一个重要的治疗选择方向。 2）治疗建议：共识措辞为“建议尝试使用PARP抑制剂或入组临床研究”。芦卡帕利的研究显示，6例胚系PALB2突变患者ORR达50%，mPFS达14.5个月，提示潜在显著疗效。对于ATM等基因，也有小规模研究提示可能获益。 NCCN指南推荐：PALB2基因胚系或体系突变的患者推荐芦卡帕利的维持治疗（2A证据，特定情况） 3）临床实践：对于这类患者，最优选择是参加相关的临床试验。如无合适试验，在与患者充分沟通现有证据的局限性后，可尝试使用PARP抑制剂（尤其是铂类化疗有效后用于维持治疗），并密切监测疗效。三、给临床医生与患者的行动指南 1.对临床医生： 检测前置：在制定一线治疗方案前，务必获取患者的HRR基因状态（尤其是BRCA1/2）。这直接决定是否首选含铂方案。 规范治疗：对于BRCA突变者，坚定执行“含铂方案诱导→有效则PARPi维持”的策略。避免初始使用非铂方案或过早联用PARPi。 遗传咨询：一旦发现胚系BRCA1/2或PALB2突变，必须将患者转诊至遗传咨询门诊，评估其个人再发癌风险及家族成员的患癌风险。 积极探索：对PALB2/ATM等突变患者，积极协助寻找相关临床试验机会。 2.对患者与家属： 理解“铂类敏感”：如果检测出BRCA突变，应理解这是一个重要的“好消息”，意味着您有很大概率对铂类化疗敏感，且后续有口服靶向药（PARP抑制剂）维持的机会，总体生存期有望显著延长。 明确治疗阶段：了解治疗是分两步走的：先用化疗“重拳出击”，控制住肿瘤后，再用副作用相对较小的靶向药“长期维持”，防止复发。 管理预期：对于BRCA突变，这是有高级别证据支持的标准治疗。对于PALB2等其他突变，目前属于“尝试性治疗”，可能有效，但并非保证，需要与医生充分讨论利弊。 重视遗传风险：如果突变是胚系的（遗传自父母），您的直系亲属（子女、兄弟姐妹、父母）有50%的概率携带相同突变，他们患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等风险会增高。进行遗传咨询和亲属的预防性筛查至关重要。 总而言之，这部分共识确立了HRR通路检测在胰腺癌精准诊疗中的基石地位。它成功地将一个致命性疾病中的特定亚群（约5-8%的携带者）识别出来，并为他们提供了从一线化疗到维持治疗的完整、高效且证据充分的生存改善路径。这不仅是精准医学的典范，也为更多罕见靶点的探索指明了方向。 KRAS：从“无药”到“分型而治”共识4：KRAS野生型——中国患者的明确靶向机会 核心决策：对于约占10%的KRAS野生型患者，共识给出了最高级别（证据级别: 1，推荐等级: A）的明确治疗推荐。 标准方案：尼妥珠单抗（抗EGFR单抗）联合吉西他滨。 证据基础：这一推荐完全基于中国的NOTABLE III期临床研究。该研究证明，在此特定人群中，此联合方案相比单用吉西他滨，能显著降低50%的死亡风险。这使其成为中国唯一获批用于胰腺癌的靶向药物，具有里程碑意义。 临床意义：这部分患者终于拥有了明确、有效且可及的靶向治疗选择，改变了其治疗格局。共识5：KRAS G12C突变——罕见但明确的靶点 核心决策：对于约占1-3%的KRAS G12C突变患者，共识推荐在后线治疗中可考虑使用G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）。 证据等级：推荐等级为B级，证据级别为3。这反映了相关数据主要来自I/II期单臂研究（如CodeBreaK100，KRYSTAL-1），但疗效明确（客观缓解率可达约30%，疾病控制率超过80%），且已获NCCN指南推荐。 临床意义：为这一小部分“幸运”的患者提供了精准的后线治疗武器，疗效优于传统化疗。针对更常见的KRAS突变（G12D等）——临床试验是主战场 现状：绝大多数患者（约85%）携带的是非G12C的KRAS突变（主要为G12D，G12V，G12R），长期以来无药可用。 未来希望：共识用大量篇幅列举了针对这些突变的在研药物，指明了临床研究的方向： G12D抑制剂：如RMC-9805在早期研究中显示出潜力（PDAC患者30%的客观缓解率和80%的疾病控制率）。 泛KRAS抑制剂：如RMC-6236，可覆盖多种KRAS突变型，在经治患者中，泛KRAS抑制剂显示了不亚于甚至优于当前二线化疗的疗效：客观缓解率约30%，中位无进展生存期达8.5个月，中位总生存期达14.5个月。这为绝大多数KRAS突变患者提供了一个潜在的、高效的共性解决方案。 核心策略：共识强烈鼓励这部分患者积极参加相应的临床试验。这是他们接入最前沿疗法、获得生存突破的唯一途径。共识6：检测方法——从“够用”到“全面” 基本需求：共识指出，传统方法（如ARMS、Sanger测序）可以满足检测已知KRAS热点突变的基本需求。 高级推荐：但强烈推荐（证据级别: 1，推荐等级: A）使用有资质的NGS检测。原因在于： 全面性：NGS能一次性准确区分野生型、G12C、G12D、G12V等多种亚型，这正是实施上述“分型而治”策略的基础。 高效性：一次检测可同时评估共识中提到的所有其他靶点（如HRR、NTRK等），性价比和效率更高。总结与临床启示 1. “三分天下”的决策逻辑：共识将KRAS状态从简单的“突变/野生”二元论，升级为 “野生型”、“G12C突变型”、“其他突变型”的三分法，并为每一类指明了当前最合理的治疗路径。 2. “中国方案”的突出地位：针对KRAS野生型患者，基于中国研究的“尼妥珠单抗+吉西他滨”方案被确立为标准一线治疗，这是中国学者和患者的重要成果。 3. “从后线到前线”的潜力：目前G12C抑制剂和各类在研药物多用于后线治疗，但随着研究深入（如联合化疗），未来可能向更前线推进。 4. 临床实践的必须动作： 检测先行：必须对晚期胰腺癌患者进行包含KRAS分型的全面基因检测（首选NGS）。 精准匹配：严格根据检测结果匹配治疗：野生型用尼妥珠单抗；G12C突变考虑对应抑制剂；其他突变积极寻找临床试验。 动态关注：针对G12D、泛KRAS抑制剂的临床试验是当前研发热点，临床医生需保持关注，为患者提供入组机会。 总而言之，这部分共识彻底颠覆了“KRAS突变=无药可医”的旧观念。 它构建了一个基于KRAS精细分型的全新治疗范式：为野生型患者提供标准靶向疗法，为不同突变亚型患者指明从已上市药物到前沿临床试验的清晰路径。这标志着胰腺癌精准治疗进入了一个激动人心的新时代。 第二部分：新兴靶点层——临床研究的“主战场” BRAF：抓住“长尾”效应 一、共识核心逻辑解读 共识7和共识8共同勾勒出应对BRAF V600E突变的完整思路：精准识别，后线应用，联合抑制。 1.共识7：治疗策略—— 审慎的后线选择 定位明确：仅推荐用于标准治疗失败后的晚期患者。不推荐用于前线，因为目前缺乏其在胰腺癌一线治疗中的高级别证据。 方案关键：强调BRAF抑制剂需联合MEK抑制剂使用。这是因为单用BRAF抑制剂会引发“负反馈解除”，导致MAPK通路通过其他途径（如CRAF）被重新激活，从而产生耐药。联合用药可更彻底地阻断该信号通路。 NCCN指南推荐：达拉非尼联合曲美替尼可用于局部晚期、复发或转移性胰腺癌患者的一线和后线治疗。 证据等级：推荐等级为C，证据级别为5。这表明支持证据主要来源于个案报道和篮子试验的亚组数据，而非大型胰腺癌专病研究。但这并不意味着无效，而是说明这是一个基于生物学原理和跨癌种证据的、有价值的探索性治疗选项。 2.共识8：检测策略—— 全面优先，方法分层 首选NGS：强烈推荐使用NGS检测。因为它不仅能检出V600E点突变，还能发现其他罕见的BRAF突变类型（如II类、III类）以及BRAF基因融合/重排，这些也可能具有临床意义（证据级别: 1，推荐等级: A）。 替代方案：当NGS不可及时，共识提供了清晰的分层检测路径：用RT-PCR或Sanger测序查点突变，用FISH或RT-PCR查融合，用IHC（针对V600E蛋白）进行快速筛查。这体现了临床实践的灵活性。 二、关键背景与深层考量解析 1.罕见但独特的分子亚型： 在胰腺癌中，BRAF突变总体罕见（2-4%），其中V600E约占BRAF突变的17-28%，换算下来约占全部胰腺癌的0.5%-1%。这是一个非常小众的群体。 关键特性：BRAF V600E突变与KRAS突变通常是相互排斥的。这意味着，在KRAS野生型的胰腺癌患者中（约占10%），检出BRAF V600E的机会相对增加。因此，当发现KRAS为野生型时，积极检测BRAF状态具有更高的临床价值，可能为患者找到一个新的靶点。 2.治疗原理与临床证据： 共识解释了联合用药的生物学必要性，这源自黑色素瘤等癌种的经验教训。 引用的个案（34岁患者）显示，靶向联合治疗可使疾病缓解长达1年，并在后续治疗中再次有效，证明了该靶点在胰腺癌中确实是“可成药的”。 NCI-MATCH篮子试验中1例胰腺癌患者疾病稳定，也提供了支持性数据。这些证据虽然零散，但指向一致。 3.BRAF突变分类的潜在意义： 共识简要介绍了BRAF突变的三类功能性分类（I、II、III类）。这提示未来治疗可能不仅限于V600E。例如，II类突变可能对某些RAF/MEK抑制剂组合敏感，而III类突变（RAS依赖型）的治疗策略可能完全不同。这再次凸显了NGS全面检测的价值，它能为未来的治疗选择预留可能性。 三、总结与临床实践要点 1.检测先行：对于所有晚期胰腺癌患者，特别是KRAS野生型者，应在NGS检测中包含BRAF基因，以不遗漏这约1%的潜在靶向治疗机会。 2.理性看待：BRAF V600E是一个后线、探索性的靶点。它的存在为常规化疗失败的患者提供了一个有明确生物学依据、且在其他癌种中已验证有效的靶向联合治疗方案。 3.医患决策：如果患者检测出BRAF V600E突变且标准治疗失败，主治医生应与患者及家属充分沟通，基于现有个案证据和生物学原理，共同决策是否尝试BRAF/MEK抑制剂联合治疗（如达拉非尼+曲美替尼），或积极寻找相关的临床试验。 4.未来展望：随着更多篮子试验数据的积累和药物可及性的提高，针对这一罕见亚型的治疗策略可能会更加明确。 总而言之，这部分共识体现了精准医疗“不放过任何可能性”的精神。 即使面对仅占1%的罕见突变，共识仍给出了从检测到治疗的清晰指引，为这部分“少数派”患者点亮了又一盏希望之灯。 HER2：“应检慎用” 一、共识核心立场解读 共识9和共识10共同确立了一个 “应检慎用”的基调。 1.共识9：治疗策略—— 极为审慎的后线探索 明确否定前线使用：基于现有疗效数据，不推荐在较前线的治疗阶段使用任何抗HER2治疗。这一定位非常关键，避免了患者过早使用可能无效的治疗而延误时机。 后线治疗的层级推荐： 可考虑ADC：共识将ADC药物（如德曲妥珠单抗）列为相对优先的探索选项。但这并非强力推荐，而是基于“可考虑”的表述，且证据级别为3，推荐等级为B。 NCCN指南推荐：HER2阳性（IHC3+或FISH+）患者可使用德曲妥珠单抗后线治疗（2A证据，特定情况）。 谨慎使用单抗/TKI：对曲妥珠单抗、小分子TKI等传统药物，建议“谨慎使用”，暗示其证据更弱，预期疗效更低。 积极鼓励临床研究：这是对HER2阳性患者最明确的方向性建议，鼓励进入新药临床试验以寻求突破。 2.共识10：检测策略—— 常规筛查，明确标准 检测必要性强：尽管治疗疗效不佳，但仍推荐对所有晚期患者进行检测（证据级别1，推荐等级A）。这是因为： 识别预后亚组：HER2阳性（约占2.1-10.3%）可能与更强的侵袭性和不良预后相关，有助于疾病评估。 不放弃任何机会：为后线治疗提供一个潜在的、尽管有限的靶向选择。 临床研究入组：是筛选适合新药临床试验患者的必由之路。 方法学明确：建立了清晰的检测路径：IHC为首选筛查，判读标准参考成熟的乳腺癌/胃癌体系（IHC 3+为阳性，2+需FISH验证）。必要时可用NGS验证扩增。 二、关键数据与深层考量解析 共识的审慎立场，完全基于令人失望的临床研究数据。 1.现有疗法疗效不佳： 曲妥珠单抗（单抗）：II期研究显示，联合化疗相比单纯化疗未显示出生存优势。这表明单纯阻断HER2信号在胰腺癌中不足以控制肿瘤。 T-DM1（第一代ADC）：在多癌种研究中，胰腺癌的客观缓解率（ORR）低至1.5%，疗效微乎其微。 德曲妥珠单抗（新一代ADC）：在DESTINY-PanTumor02试验中，虽然该药在整体上效果显著（ORR 51.4%），但胰腺癌亚组的ORR仅为4%（研究者评估）或12%（独立评估），远低于其他癌种。这深刻揭示了同一靶点、同一药物在不同癌症中的疗效存在巨大差异，胰腺癌的肿瘤微环境或生物学特性可能极大地削弱了ADC药物的效力。 2.为何仍建议检测并考虑ADC？ 不放弃“有效少数”：即使总体ORR仅4%，也意味着存在少数（12%中的患者）可能获得显著且持久的缓解。对于后线无药可用的患者，这是一个值得权衡的机会。 ADC是目前最优选项：在HER2靶向药物中，ADC（尤其是德曲妥珠单抗）的数据虽然不理想，但仍是相对最好的。共识的“可考虑”体现了在有限选择中做出相对优化推荐的临床智慧。 三、总结与临床实践要点 1.完成检测，明确分型：晚期胰腺癌患者应完成HER2状态检测（IHC±FISH），以获取完整的分子谱信息。 2.理性定位，不寄予厚望：医患双方需明确，HER2阳性在胰腺癌中不是一个强有力的、一线的治疗靶点，其带来的治疗希望远低于BRCA、KRAS野生型等。 3.后线决策，审慎探索：对于标准治疗均已失败的HER2阳性患者： 首选策略：积极寻找和参加针对胰腺癌HER2靶点的临床试验。 可选策略：在与医生充分沟通，知晓有限疗效和潜在副作用后，可将ADC药物作为一个尝试性选择。 尽量避免：传统抗HER2单抗或TKI单药治疗，因证据薄弱。 4.未来方向：共识的态度鼓励针对胰腺癌特性的新一代HER2靶向药物（如双特异性抗体、新型ADC）的研发，以克服当前的治疗困境。 总而言之，这部分共识为HER2阳性胰腺癌描绘了一条现实而清晰的路径：常规检测以备不时之需，但将靶向治疗严格限定在“后线、探索性”的位置，并明确指出了现有药物的局限性与未来努力的方向。这体现了精准医学不盲目乐观、基于证据的务实态度。 CLDN18.2：最具潜力的“破局者”一、共识核心逻辑解读 共识11和共识12共同传递了一个明确信号：CLDN18.2是胰腺癌下一个重要的治疗希望，但目前必须通过临床试验来实现。 1.共识11：治疗前景与行动号召 共识明确提出“建议对所有晚期PDAC患者进行检测”并“推荐高表达患者参加相关临床试验”（证据级别3，推荐等级B）。 高表达率带来广泛潜力：明确点出CLDN18.2在胰腺癌中检出率达50-70%。这意味着超过半数的患者都可能成为潜在受益者，与BRCA、HER2等小众靶点形成鲜明对比，使其成为一个具有“普惠”潜力的靶点。 疗法多样，前景可期：列举了单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种在研疗法，并称其“展现出显著的疗效和应用前景”。这表明该靶点已成为新药研发的热门赛道。 核心建议是参与临床研究：鉴于所有疗法均处于临床试验阶段，共识给出的核心、也是唯一的治疗建议是：推荐CLDN18.2高表达的患者参加相关临床试验。这是将实验室希望转化为临床获益的唯一现实路径。 2.共识12：检测方法与标准化挑战 检测方法明确：IHC是目前最成熟、最常用的检测手段，易于在临床病理科开展。 判读标准待统一：共识诚实地指出，阳性判断标准“建议参考相关临床研究”，并举例了≥40%（染色强度为≥2+）和≥75%（中到强染色）等不同标准。这反映了该领域尚未形成统一的临床诊断“金标准”，不同临床试验采用的标准可能不同。这提示临床医生，在建议患者入组时，必须仔细核对具体试验的入组标准。 证据等级：证据级别3，推荐等级C。表明该检测标准和方法的推荐，主要基于专家共识和临床实践，是当前的最优选择。二、关键数据与深层意义解析 共识引用的早期临床数据，是支撑其乐观态度的关键。 1.为什么备受关注？ 靶点特性优异：CLDN18.2蛋白在正常组织中仅高表达于胃上皮细胞，而在多种实体瘤中广泛高表达。这种特性使其成为一个“理想靶点”，有望在攻击肿瘤的同时，降低对正常组织的伤害（主要毒性可能局限于胃部）。 疗效信号积极：在经治的、预后极差的晚期胰腺癌患者中，各类CLDN18.2靶向疗法都观察到了令人鼓舞的初步疗效： CAR-T (CT041)：ORR 16.7%，mOS 10.0个月。对于后线治疗，这是一个有意义的信号。 双抗(IBI389)：在CLDN18.2表达≥10%的患者中，ORR达30.4%，显示出强劲潜力。 ADC (IBI343)：在CLDN18.2高表达（≥60%）患者中，ORR 22.7%，mPFS 5.4个月，且疗效与表达水平明确相关（阴性者几乎无效）。 覆盖人群广：高表达率意味着一旦有药物成功上市，将惠及大量患者，改变胰腺癌治疗格局。 2.“临床研究”是当前的核心 共识中所有有数据的疗法（CAR-T、双抗、ADC）均处于I/II期研究阶段。单抗（佐妥昔单抗）的III期研究尚未公布结果。因此，没有任何一种CLDN18.2靶向疗法被批准用于胰腺癌。共识的全部建议都建立在“探索性”和“临床研究”的基础上。三、总结与临床实践要点 1.检测先行，意义重大：鉴于高表达率，应对所有晚期胰腺癌患者进行CLDN18.2 IHC检测。这不仅是为当前寻找临床试验机会，也是为未来可能的靶向治疗提前做好分子分型储备。 2.阳性结果意味着机会，而非立即用药：拿到“CLDN18.2阳性”报告，意味着患者有资格探索一系列前沿的临床试验，而不是可以直接使用某种靶向药。医患双方需明确这一点。 3.积极对接临床试验是最佳选择：对于CLDN18.2阳性（特别是中高表达）的患者，主治医生应积极帮助其寻找和匹配正在进行的相关临床试验（无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T）。这是目前从此靶点中获益的唯一途径。 4.关注检测细节：应了解本机构IHC检测所使用的抗体和判读标准，并在建议患者参加特定试验时，确认其是否符合该试验的“阳性”定义。 总而言之，这部分共识为超过半数的胰腺癌患者指明了一个充满希望的未来方向。它标志着胰腺癌治疗从依赖少数罕见突变，向针对广泛表达靶点进行药物开发的重大转变。虽然道路仍在建设之中，但共识清晰地树立了路标：立即检测，将阳性患者导向前沿临床研究，共同参与并推动这一变革的到来。 TROP2：谨慎的“备选项” TROP2靶点一个与CLDN18.2相似但前景更为初步和不确定的新兴治疗方向。共识的态度非常审慎，将其定位为一个证据有限、尚不成熟的后线探索选项。一、共识核心立场解读 共识13和共识14共同确立了TROP2在胰腺癌治疗中 “研究性、后线、非优先”的定位。 1.共识13：治疗建议—— 严格限定的探索 明确否定常规检测与使用：共识开篇即指出相关药物“均处于临床试验阶段，且相关研究数据较为有限”。这与CLDN18.2“建议所有患者检测”的态度形成鲜明对比。TROP2的检测和治疗，被严格限定在标准治疗失败后、且有条件参加临床试验的特定场景下。 行动路径：只有决定寻求临床试验的患者，才需要进行TROP2检测。其核心价值在于为匹配临床试验提供依据，而非指导现有标准治疗。 证据等级：证据级别3（基于早期、小样本研究），推荐等级B。表明建议基于有限的证据，但专家认为其探索方向合理。 2.共识14：检测现状—— 方法明确，标准未定 检测方法：明确IHC是主要方法，技术上可行。 核心挑战：明确指出“阳性标准目前尚未完全统一”，且判读标准源自乳腺癌。这给临床实践带来了不确定性，意味着不同临床试验可能有不同的入组标准（如阳性细胞百分比、染色强度），检测前需明确目标试验的具体要求。 证据等级：证据级别3，推荐等级C。表明这是一个亟待规范化的领域。二、关键数据与前景分析—— 为何如此谨慎？ 共识的审慎态度，直接源于当前有限的、且不甚理想的临床证据。 1.现有疗效数据薄弱： 戈沙妥珠单抗（SG）：共识引用的关键I/II期篮子试验数据显示，在16例晚期胰腺癌患者中，疾病控制率（DCR）为43.8%，但未报告客观缓解率（ORR）。更关键的是，其中位无进展生存期（mPFS）仅2.0个月，中位总生存期（mOS）仅4.5个月。 数据解读：在晚期胰腺癌后线治疗中，这个数据虽然显示了一定活性，但疗效信号远弱于CLDN18.2靶向药物（如双抗ORR 30.4%，ADC mPFS 5.4个月）。这表明TROP2靶向治疗在胰腺癌中的有效性尚不明确，疗效可能有限。 2.与CLDN18.2的对比： 证据强度：CLDN18.2有来自CAR-T、双抗、ADC等多个技术平台且相对一致的积极数据；TROP2目前主要依靠早期ADC的初步数据，且结果不突出。 共识推荐力度：因此，共识对CLDN18.2的定位是“理想的治疗靶点”，并建议所有患者检测；对TROP2的定位是“潜在的靶点”，且“不建议常规检测”。这清晰地反映了当前证据水平的差异。 3.未来希望在于新药： 共识提到了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）等新一代TROP2 ADC药物正在研究中。这些药物在乳腺癌、肺癌中已显示出卓越疗效，它们在胰腺癌中的表现值得期待，但目前尚无公开数据。三、总结与临床实践要点 1.明确适用场景：TROP2不是一个一线或二线治疗靶点。仅在标准治疗（包括化疗、已获批的靶向治疗等）全部失败后，作为后线探索选项之一。 2.检测为试验服务：不要对所有患者进行常规TROP2普筛。只有当患者有意向、且当地有合适的TROP2靶向药物临床试验时，才应按该试验的特定要求进行IHC检测，以确认是否符合入组条件。 3.管理预期：基于现有数据，患者和医生都应对TROP2靶向治疗的疗效抱有合理、谨慎的预期。其疗效信号弱于其他一些新兴靶点（如CLDN18.2）。 4.关注新药进展：更值得期待的是新一代TROP2 ADC药物（如Dato-DXd）在胰腺癌中的临床研究结果。这些研究可能改变TROP2在胰腺癌治疗格局中的地位。 总而言之，这部分共识为TROP2描绘了一个现实而清晰的图景：这是一个有生物学依据、但临床验证尚在早期、疗效未明的靶点。它为后线无药可用的患者提供了一个可以探索的、但预期需谨慎的临床研究方向。在行动上，应遵循“先有试验机会，再进行检测匹配”的原则，避免不必要的检测。 罕见靶点：不放弃任何机会 共识用专门章节强调了NTRK、NRG1、RET、FGFR2等罕见融合/突变。虽然发生率多<1%，但在KRAS野生型患者中比例增高。一旦检出，使用对应靶向药（如拉罗替尼、塞普替尼、泽妥珠单抗、佩米替尼）疗效显著（ORR常>50%）。“应检尽检”是发现这些“钻石突变”的唯一途径。 一、核心逻辑与共性解读 这四个靶点虽然各自独立，但在临床决策中存在高度一致的逻辑： 1.共识核心：所有共识（15-18）都强烈推荐尽早采用NGS进行检测（证据级别: 3，推荐等级:A）。这是因为这些突变多为基因融合或重排，传统检测方法（如IHC、PCR）极易漏检。高质量的NGS（尤其是包含RNA测序）是发现这些“钻石”的关键。 2.治疗价值：尽管罕见，但一旦匹配到相应靶向药，患者可能获得远超化疗的显著疗效，客观缓解率高，缓解持续时间长，甚至达到长期疾病控制。 3.行动纲领：对于晚期胰腺癌患者，进行全面的NGS检测（包含这些罕见靶点）是标准动作。这不是为了寻找“可能”，而是为了不遗漏任何一个能够获得革命性疗效的机会。 二、各靶点深度解析与横向对比 靶点 发生率 核心治疗推荐 NCCN指南推荐 关键药物与数据 临床意义与定位 NTRK融合 <0.5% 一经检出，直接使用靶向药（拉罗替尼或恩曲替尼）。 拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼（一线，后线治疗） 拉罗替尼/恩曲替尼是“不限癌种”疗法，在实体瘤中ORR高达60-70%，缓解持久。胰腺癌亚组数据积极。 “钻石突变”。一旦发现，应作为最高优先级的治疗选择，无论治疗线数。 RET融合 0.6-1.3% 经治患者推荐使用靶向药（塞普替尼或普拉替尼），并鼓励参加临床研究。 塞普替尼（一线，后线治疗） 塞普替尼在胰腺癌中ORR为54.5%，普拉替尼也有个案完全缓解超33个月的数据。 “黄金突变”。有国内已上市的高效药物，是后线治疗的强力选择。 NRG1融合 0.6-1.3%（KRAS野生型中高达17%） 积极推荐参加临床研究。 泽妥珠单抗（后线治疗） 双抗药物泽妥珠单抗在PDAC中ORR达42%，mPFS 6.8个月，是当前研发热点。 “明星”在研靶点。尤其在KRAS野生型患者中检出率高，是进入前沿临床试验（如双抗、ADC）的重要门票，潜力巨大。 FGFR2融合/重排 ~6.7% 推荐使用靶向药（佩米替尼或厄达替尼），并积极参加临床研究。 厄达替尼（后线治疗） 厄达替尼在PDAC亚组ORR达56%，佩米替尼也有明确疗效。 “高效”靶点。注意，共识推荐特指FGFR2融合/重排，而非FGFR扩增或突变。有已获批药物，疗效确切。 关键区别与注意事项： NTRK、RET、FGFR2：已有国内获批的靶向药物，从“临床试验选项”升级为“标准治疗选项”。尤其是NTRK，应视为一线治疗候选。 NRG1：目前无国内获批药物（FDA已批准泽妥珠单抗用于胰腺癌），核心路径是临床试验，但其数据卓越，是极有希望的未来之星。 检测是关键：所有这些机会都建立在高质量、覆盖融合检测的NGS基础上。没有检测，一切归零。 第三部分：给临床医生与患者的明确行动指南 1.检测先行，且要“检得全”：在治疗开始前，务必对肿瘤组织或血液（当组织不可及时）进行覆盖上述罕见靶点融合/重排的NGS检测。这是实现精准治疗、不留下遗憾的第一步。 2.读懂报告，抓住“钻石”：拿到NGS报告后，不要只关注KRAS、BRCA等常见靶点，必须仔细查看有无 NTRK1/2/3、NRG1、RET、FGFR2的融合或重排。这些才是可能改变命运的发现。 3.根据结果，果断行动： 若检出NTRK融合，立即与医生讨论使用拉罗替尼或恩曲替尼。 若检出RET融合，在后线治疗中积极考虑塞普替尼或普拉替尼。 若检出FGFR2融合/重排，在后线治疗中积极考虑佩米替尼或厄达替尼。 若检出NRG1融合，立即与临床研究团队联系，寻找泽妥珠单抗等双抗或ADC药物的临床试验。 4.积极沟通，永不放弃：即使当前没有匹配药物，携带这些罕见突变的患者也是新药临床试验中最受欢迎的群体。应主动与主治医生沟通，持续关注和寻找入组机会。 总而言之，这部分共识揭示了胰腺癌精准治疗中最具突破性的一面：尽管罕见靶点只惠及少数患者（总计可能不超过5-10%），但对于这少数患者而言，这意味着从“无药可治”到“长期控制”的根本性转变。全面、精准的基因检测，是打开这扇希望之门的唯一钥匙。 第三部分：免疫治疗层——精准识别“敏感少数” MSI-H/dMMR：一张珍贵的免疫治疗“特效门票” MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复功能缺陷）的肿瘤，就像一本印刷错误百出的“基因说明书”。这种特殊的“错误体质”会产生大量异常的蛋白质，容易被我们自身的免疫系统识别为“异类”，从而更容易被免疫药物（如PD-1抑制剂）激活的免疫细胞攻击。共识这部分，就是在教我们如何找到这张稀有的“门票”，并把它用在最合适的患者身上。一、共识核心要义解读1.共识19：这张“门票”该怎么用？ “门票”很稀有，但特效：共识开篇就点明，MSI-H/dMMR在胰腺癌中只有约1%的检出率，非常罕见。但一旦拥有，它就是预测免疫治疗疗效最重要、最明确的标志物之一。 什么时候检？共识建议尽早检测。这不只是为了后线备用，也是为了全面了解肿瘤特性。 什么时候用？共识明确了适用人群： 化疗失败后的患者：当标准化疗方案不再有效时，如果检测出MSI-H/dMMR，免疫治疗是明确的后线选择。 不适合化疗的患者：对于身体条件无法耐受化疗的晚期患者，如果检测出MSI-H/dMMR，可以直接考虑使用免疫治疗。 证据支持：共识的A级推荐主要基于KEYNOTE-158研究。在22例MSI-H/dMMR的胰腺癌患者中，使用帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）治疗，客观缓解率（ORR）为18.2%，其中还有1例患者达到了完全缓解。在晚期胰腺癌中，这是一个非常积极的信号，意味着部分患者可能获得持久、深度的缓解。2.共识20：这张“门票”该怎么验？ 共识详细说明了三种“验票”方法，并给出了清晰的策略： 1) 首选初筛：免疫组化 查什么：不是直接查基因错误，而是查负责“校对基因”的四个蛋白质（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）。如果其中一个或几个蛋白不表达了（缺失），就说明“校对功能”失灵了，即dMMR。 优点：便宜、快速，是病理科的常规技术。 注意：结果判读依赖病理医生的经验，偶尔可能不准。 2) 金标准复核：PCR-毛细管电泳法 查什么：直接去检查基因组里那几个特定的、容易出错的“微卫星”位点，看它们的长度是不是变得杂乱无章。如果是，就是MSI-H。 优点：这是目前最权威的方法，结果最准。 场景：通常用于IHC检测结果为dMMR时的确认，或当IHC结果可疑时。 3) 全景评估：二代测序 查什么：NGS可以同时做两件事：一是评估全基因组范围内的微卫星状态（算作MSI检测），二是可以一次性检测之前讨论过的所有靶点。 优点：高效、全面。如果做NGS，可以省去单独做MSI检测。 特别提醒：如果患者有肿瘤家族史，共识建议用NGS对血液样本进行胚系检测，以明确是否为林奇综合征。这关系到患者整个家族的癌症风险管理。 通俗总结检测路径：通常先用IHC快速初筛，如果发现dMMR，可以考虑用PCR法复核确保无误。如果计划做全面的NGS基因检测，那么MSI状态可以一并获得，无需单独检测。二、关键数据与临床深层解读 1. 如何理解KEYNOTE-158的数据？ 18.2%的ORR在胰腺癌中是一个突破性数据。虽然比例不高，但对于这1%的特定人群，这意味着从“几乎无药可用”到“有明确有效药物”的根本转变。其中出现的完全缓解病例，更是显示了免疫治疗对这部分患者的潜在强大威力。 mPFS和mOS（2.1和4.0个月）看起来不长，但需要注意这是在后线治疗中取得的数据，且包含了所有入组患者。那些有效的患者，其获益时间会远长于此平均值。 2. 为什么是“最重要的生物标志物之一”？因为在所有实体瘤中，MSI-H/dMMR是首个被FDA批准的、不限癌种的免疫治疗生物标志物。它的预测效力非常强，超越了肿瘤原发部位本身。在胰腺癌这个“免疫沙漠”中，它是少数能明确指引出“免疫治疗有效通路”的路标。三、给临床医生与患者的行动指南 1.应检尽检：所有胰腺癌患者，在确诊时都应进行MMR蛋白的IHC检测（或包含MSI分析的NGS检测）。不应因为其罕见而省略。 2.明确适应症：如果检测结果为dMMR或MSI-H，请记住，对于化疗失败或不适合化疗的晚期患者，免疫检查点抑制剂是一个高级别推荐的、明确的治疗选择。 3.关注遗传风险：如果患者有结直肠癌、子宫内膜癌等家族史，且检测为dMMR，务必建议患者进行遗传咨询，以排查林奇综合征，这对患者及其家属至关重要。 4.管理预期：向患者说明，虽然这是“特效门票”，但并非对100%的这类患者都起效。然而，这确实是目前已知的、能为这部分患者带来最大生存希望的治疗策略之一。 总而言之，这部分共识为攻克胰腺癌开辟了一条“精准免疫”的小众但至关重要的路径。它强调，即使在最凶险的癌种里，也存在着可以通过科学检测被精准识别、并从高效免疫治疗中显著获益的特定人群。寻找这1%，就是为这些患者点亮生命的曙光。 TMB与PD-L1：态度保守一、TMB——一个有待验证的“潜在帮手”共识21/22核心解析 共识对TMB的态度是：推荐检测，但证据不强，仅供参考。 什么是TMB？肿瘤突变负荷，指肿瘤细胞基因组中平均每百万个碱基对中发生的体细胞突变总数。可以理解为肿瘤的“错误基因”数量。理论认为，突变越多，产生能被免疫系统识别的新抗原就越多，免疫治疗效果可能越好。 共识的审慎立场： 推荐检测：共识21建议患者进行TMB检测，等级为B。这是因为TMB在其他癌种（如肺癌、黑色素瘤）中是有效的预测标志物，有理论依据。 证据有限：共识明确指出，支持TMB在胰腺癌中预测价值的数据“较为有限”。KEYNOTE-158研究虽然证实了TMB-H（≥10 mut/Mb）的整体价值，但缺乏胰腺癌亚组的专门分析。另一项研究提示TMB≥16 mut/Mb可能更好，但胰腺癌患者仅1例。这使得结论的外推力度不足。 标准未统一：共识22指出，检测的“金标准”是全外显子测序，但临床多用NGS panel替代，且判断“高TMB”的阈值尚未统一。共识建议参考≥10 mut/Mb，但这并非胰腺癌的特异性标准。 临床意义：一个高TMB（如≥10 mut/Mb）的结果，可以作为一种支持性证据，在与患者讨论是否尝试免疫治疗时增加一些信心。但它不能像MSI-H那样作为决定性依据。对于TMB-L（低）的患者，也不能完全排除免疫治疗有效的可能性。二、PD-L1表达——一个充满矛盾的“模糊指标”共识23/24核心解析 共识对PD-L1的态度比TMB更保守：可考虑检测，但预测作用不确切，不足以指导治疗。 现状与矛盾： 共识指出，PD-L1在胰腺癌中表达较低，且研究结论互相矛盾。有的研究（如纳武利尤单抗+AG）显示PD-L1高表达者生存期更长；有的研究（如特瑞普利单抗+AG）显示ORR有提升但生存无差异；还有的研究（如派安普利单抗方案）未发现任何相关性。 这种矛盾可能源于肿瘤异质性、检测时机、合并治疗不同等多种因素。 技术层面的根本挑战： 检测不统一：这是共识24强调的核心问题。临床上使用不同抗体、不同评分系统，导致结果无法直接比较。例如，有的用“肿瘤细胞阳性比例分数”，有的用“综合阳性分数”。这种不统一严重削弱了其临床指导价值。 临床意义：PD-L1检测结果在胰腺癌中信息量有限。一个阳性的结果（如TPS≥1%）可能提供微弱的支持，但阴性结果绝不能作为排除免疫治疗的理由。共识将其定位为“参考指标之一”，且推荐等级仅为C，意味着在治疗决策中其权重应很低。三、总结与临床实践行动指南 1.明确检测优先级： 必须做：MMR蛋白IHC检测，这是寻找免疫治疗明确适用人群（MSI-H/dMMR，约1%）的第一要务。 可以做：在进行NGS多基因检测时，通常会包含TMB分析。这属于“顺带”获得的信息，成本增加有限，可以获取作为参考。 可考虑做：PD-L1检测。鉴于其价值有限且额外增加成本和工作量，不应作为常规必检项目。仅在特定临床研究要求，或医生希望获取尽可能多的参考信息时考虑。 2.理性解读报告结果： TMB-H：可理解为“肿瘤突变较多，理论上对免疫治疗可能更敏感”，是一个积极因素，但非保证。 PD-L1阳性：仅表示肿瘤或免疫细胞表达了PD-L1蛋白，与疗效的关联性在胰腺癌中很弱，不宜过度解读。 核心决策依据：应始终以MSI/MMR状态和患者的整体临床状况（体能、既往治疗、药物可及性）为主，TMB和PD-L1仅能作为非常次要的补充信息。 3.未来方向：共识鼓励探索更全面的免疫微环境检测。单一的PD-L1或TMB可能不足以刻画胰腺癌复杂的免疫状态，未来的生物标志物可能是多基因标签、免疫细胞浸润图谱等更综合的指标。 总而言之，这部分共识揭示了胰腺癌免疫治疗面临的挑战：缺乏像肺癌那样明确的预测标志物。它将TMB和PD-L1从“决策依据”降级为“参考信息”，体现了基于胰腺癌特定证据的严谨科学态度。在临床实践中，应避免过度依赖和解读这两个指标，而是将重心放在寻找MSI-H/dMMR这一真正明确的“通行证”上。 第四部分：技术支撑与质控——确保精准的“生命线” 共识花费大量篇幅规范“如何正确检测”，这是所有精准决策的前提。一、共识核心解读—— 质量是精准的生命线 共识25的核心思想是：没有合格的样本，就没有可靠的检测，精准治疗也就无从谈起。 直面核心矛盾：胰腺癌组织获取困难（位置深、穿刺风险高、组织少），但精准治疗又极度依赖高质量的基因检测结果。这个矛盾必须通过规范化的流程来解决。 强调多学科协作：共识明确指出，临床医生、病理科医生、检测人员必须共同讨论并确定标准操作流程。这不是检测科室单方面的工作，而是从患者穿刺/手术那一刻起就需要统筹规划的系统工程。 明确责任链条： 临床医生：在影像引导下，尽可能获取足量、高质量的肿瘤组织。 病理科医生：负责标本的前处理、制作，并最关键地评估样本中肿瘤细胞的含量和数量，筛选出最适合检测的区域。 检测人员：负责核酸提取、质量评估（浓度、纯度），并在样本不达标时，及时与临床和病理沟通。二、关键决策与操作要点解析1. 样本类型选择：一个明确的优先级 共识给出了清晰的“三重门”选择，这是临床决策的关键路径： 金标准（首选）：手术切除或穿刺活检的FFPE组织。这是最理想的材料，能提供最完整的肿瘤基因组信息和组织结构信息。 重要替代（次选）：肿瘤细胞学标本。如经皮穿刺的细胞涂片、胸腹水制成的细胞蜡块。当无法获取组织条时，富含肿瘤细胞的细胞学标本是可接受的替代品。 补充选择（最后）：外周血ctDNA（液体活检）。适用于组织完全无法获取的情况。但需注意，其检测范围可能受限（如无法检测融合基因的可靠性较低），且可能漏掉克隆性较低或不易释放DNA的病灶。2. 质量控制：不可逾越的红线 这是保证结果可靠性的核心。流程中任何一个环节不达标，都应触发“沟通-再决策”机制。 病理评估：病理医生必须在显微镜下评估用于检测的切片（通常是“白片”），估算肿瘤细胞所占的比例（通常要求≥20%）和数量。如果肿瘤细胞被大量正常细胞或坏死细胞稀释，检测会失败或出现假阴性。 实验室质控：检测实验室需对提取的DNA/RNA进行定量和定性分析，确保其浓度、纯度和完整性满足下游PCR或NGS的要求。 当质控不达标时，共识给出了明确指示：必须暂停检测，与临床和患者沟通。后续选择有二： 重新取材：这是最佳选择，但需评估患者再次穿刺的风险与获益。 在知情同意下尝试检测：如无法重新取材，需明确告知患者和医生，检测失败或结果不准确的风险极高。3. 技术选择与样本的匹配 PCR技术：对样本要求相对灵活，适合检测明确的、已知的位点（如KRAS G12C，BRCA突变）。当样本量极少时，可能优先考虑PCR。 NGS技术：需要较高数量和质量的DNA，但其优势在于可一次性并行检测所有靶点（包括罕见融合、TMB等）。对于计划进行全面检测的患者，应确保样本质量能满足NGS要求。三、给临床医生与患者的实践指南 1.对临床医生： 取材时：与介入科、影像科充分沟通，力求“一针命中”肿瘤富集区。 送检时：填写完整的病理申请单，尤其注明“拟行基因检测”，以便病理科优先处理和评估。 沟通时：理解并尊重病理和检测科室的质控要求。当被通知样本不足时，应与患者共同商讨是否再次取材。 2.对病理科医生： 处理时：优化组织处理流程，减少固定时间过长导致的核酸降解。 评估时：仔细寻找并标记肿瘤细胞最丰富的区域，指导切割白片。 标注时：在提供给检测机构的样本上，明确标注肿瘤细胞百分比，这是决定检测成败的关键信息。 3.对患者与家属： 理解必要性：高质量的检测样本是精准治疗的“土壤”。有时为了获取足够组织，可能需要承担穿刺的微小风险，这与后续可能获得的精准治疗机会需要权衡。 主动沟通：了解自己检测样本的类型（组织、细胞还是血液），并知晓其各自的局限。 理性看待：如果医生告知样本不足需要重新穿刺，应理解这是对您负责，为确保结果准确性所必需的一步。 总而言之，这份共识将“样本取材”从幕后推向台前，确立了其在精准医疗流程中的基石地位。它强调，一个可靠的基因检测报告，始于一次成功的穿刺、一套规范的流程和一次严格的质控。这是连接临床实践与前沿科学的严谨桥梁。 第五部分：液体活检-辅助与补充 液体活检是精准医疗领域一项重要的非侵入性、动态监测技术。共识明确了它在当前临床实践中的定位、价值和边界：一种强有力的补充工具，但尚未能取代组织检测的“金标准”地位。一、共识核心逻辑解析 共识26确立了液体活检的“补充”和“支持”角色，而非一线首选。 明确前提：液体活检的核心应用前提是 “肿瘤组织检测不可行”。这通常指：患者因身体状况、肿瘤位置或血管风险无法进行穿刺活检；或已获取的组织样本经病理评估，肿瘤细胞含量不足，无法进行可靠的基因检测。 多重价值：共识全面列举了液体活检的四大功能，这是其核心价值所在： 早期诊断的探索：寻找高灵敏度、高特异性的血液标志物组合。 治疗分层的辅助：当组织不可及时，用血液检测寻找治疗靶点。 疗效与耐药监测：动态追踪，比影像学更早发现治疗反应或耐药。 预后评估：基线或治疗后的ctDNA水平是强有力的预后指标。二、技术详解与应用场景深度分析 共识提到了多种液体活检标志物，它们在临床上的成熟度和应用各有侧重。 标志物 是什么 当前主要临床应用与价值 局限性/挑战 ctDNA (循环肿瘤DNA) 肿瘤细胞凋亡/坏死后释放到血液中的DNA片段。 临床应用最成熟。用于：1. 基因检测：替代组织寻找靶点（如KRAS，BRCA，HER2等）。2. 疗效监测：治疗中ctDNA水平快速下降预示有效，升高提示耐药或进展。3. MRD评估：术后ctDNA阳性是微小残留病灶的明确证据，预示极高复发风险。4. 预后判断：基线ctDNA阳性与更差的生存期相关。 早期患者含量极低，检出率受限；无法提供肿瘤微环境信息。 CTC (循环肿瘤细胞) 从原发或转移灶脱落进入循环的完整肿瘤细胞。 1. 预后评估：CTC数量与更晚分期、更差预后相关。2. 疗效监测：治疗前后CTC数量的变化可反映疗效。3. 研究价值：可用于体外培养、药敏测试等深入分析。 分离和鉴定技术复杂，标准化程度低于ctDNA。 EVs (细胞外囊泡) 细胞分泌的膜性小囊泡，携带蛋白质、RNA等生物信息。 前沿探索领域。研究表明，检测EVs上特定的蛋白组合（如MUC1，EGFR，TROP2）在区分早期胰腺癌与健康人群方面表现出极高的准确性，是早期筛查的潜力明星。 技术尚在临床转化早期，缺乏标准化检测流程。 cfDNA片段组学 分析血液中所有游离DNA（包括肿瘤和正常细胞来源）的片段特征。 前沿探索领域。通过机器学习分析cfDNA片段的大小、末端序列等模式，可在不依赖突变的情况下鉴别早期癌症，灵敏度/特异度高。 需大型前瞻性研究验证，成本较高。三、给临床医生与患者的实践指南 1.什么时候做液体活检？（决策路径） 首要场景：当组织样本无法获取或质量不合格时，作为获取基因分型、寻找靶向治疗机会的补救方案。 核心场景：治疗过程中的动态监测。例如，在化疗或靶向治疗2-3个周期后，通过检测ctDNA突变丰度的变化，提前评估疗效，为是否调整治疗提供参考。 重要场景：根治性手术后。检测ctDNA以评估MRD，识别复发高风险患者，指导是否需要进行强化辅助治疗或更密切的随访。 探索场景：高危人群的早期筛查。目前仍在研究阶段，但EVs和cfDNA片段组学显示巨大潜力。 2.如何解读液体活检报告？ 阳性结果：通常具有明确的临床意义。例如，血液中检出可靶向的突变（如BRCA），可以为治疗提供方向。术后ctDNA阳性，需高度警惕复发。 阴性结果：解读需格外谨慎。这可能意味着：①肿瘤没有释放足够的ctDNA/CTC到血液中（假阴性）；②肿瘤负荷很低（如术后）；③检测技术灵敏度不足。血液检测阴性绝不能等同于“没有肿瘤”或“没有突变”。 与组织检测不一致时：以组织检测结果为“金标准”。血液检测可以补充反映肿瘤的时空异质性，但若用于指导靶向治疗，当血液与组织结果冲突时，应优先采信组织结果，或在有条件时进行再次组织活检验证。 3.对患者的沟通要点： 它是什么：这是一项“抽血查癌”的先进技术，但还不是“万能”的。 主要用途：主要用于当取不到肿瘤组织时帮助找药，以及治疗中监测效果、术后评估复发风险。 理解局限：有“查不出来”（假阴性）的可能，结果需要由医生结合其他检查综合判断。 总而言之，这部分共识描绘了液体活检在胰腺癌精准诊疗中日益重要的角色。它不再是遥远的未来科技，而是已深入临床实践的、用于动态监测、预后评估和挽救性检测的实用工具。然而，共识的审慎措辞（推荐等级B，强调需要更多研究）也时刻提醒我们，这项技术仍在快速发展中，当前阶段，它是有力补充，而非组织活检的替代品。未来的方向是整合多组学液体活检信息，构建更强大的早期诊断、疗效预测和实时监测体系。 总结：共识的里程碑意义与临床实践变革 1.从“一刀切”到“分层管理”：共识终结了晚期胰腺癌“只有化疗”的旧时代，建立了基于分子分层的精细化治疗决策树：HRR突变、KRAS野生型、MSI-H、罕见融合、CLDN18.2高表达等不同人群，都有了明确或极具潜力的治疗路径。 2.确立了“应检尽检”原则：不再争论“要不要检”，而是规范“怎么检、检什么、检了怎么办”。特别是将BRCA、MMR/MSI、KRAS状态、CLDN18.2列为重点，罕见靶点不遗漏。 3.凸显“中国数据”与“中国方案”：基于NOTABLE研究推荐尼妥珠单抗，基于中国患者数据讨论CLDN18.2疗法，使共识更贴合中国临床实际。 4.强调临床研究的核心地位：对于绝大多数突变（如KRAS G12D，CLDN18.2），共识明确将“参加临床试验”作为首选推荐，为患者接入最前沿治疗指明了方向。 生物标志物 检测推荐 临床意义与治疗行动 证据级别/推荐等级 BRCA1/2 (致病突变) 应检尽检，所有胰腺癌患者（包括晚期和计划新辅助治疗） 组织+血液NGS（2A证据） 一线含铂化疗，维持阶段用PARP抑制剂 证据级别高，强推荐(1A/3B) MSI-H/dMMR 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 IHC、PCR、NGS（3A证据） 使用免疫检查点抑制剂(ICIs) 证据明确，强推荐(3A) KRAS 野生型 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 首选NGS，其次PCR（1A证据） 一线使用尼妥珠单抗+吉西他滨 证据级别高，强推荐(1A) KRAS G12C 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 首选NGS，其次PCR（1A证据） 经治患者使用G12C抑制剂 证据渐增，推荐(3B) BRAF V600E 标准治疗失败的晚期胰腺 首选NGS，其次PCR、FISH或IHC（1A证据） 经治患者使用使用达拉非尼+曲美替尼 个别案例，推荐(5C) HER2过表达/扩增 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 首选IHC，必要时可用NGS、FISH（1A证据） 经治患者鼓励临床试验，可考虑使用德曲妥珠单抗 考虑(3B) Claudin 18.2 高表达 所有晚期胰腺癌患者 IHC（3C证据） 积极参加相关临床试验（单抗/双抗/ADC/CAR-T） 前景好，推荐研究(3B) NTRK/RET/FGFR2融合 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 NGS (尤其含RNA测序) 使用相应靶向药（拉罗替尼/恩曲替尼、塞普替尼/普拉替尼、佩米替尼/厄达替尼） 针对特定变异，推荐(3A) NRG1融合 应检尽检，所有晚期胰腺癌患者 NGS (尤其含RNA测序) 积极参加泽妥珠单抗等临床试验 证据初显，推荐(3A) TMB-H (≥10 mut/Mb) 可考虑检测 NGS Panel/WES（3B证据） 可考虑使用ICIs 参考价值，考虑(3B) PD-L1 高表达 可考虑检测 IHC（3C证据） 疗效预测作用不明确，参考价值有限 证据不足，不单独作为依据(3C) 最终，这份共识不仅是一本检测手册，更是一份面向“癌王”的“精准宣战书”。它系统性地绘制了攻克胰腺癌的分子地图，尽管前路漫漫，但每一步都方向清晰，让临床医生和患者在面对这个最凶险的敌人时，从“束手无策”转向“有章可循，有计可施，有希望可期”。 参考文献 中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会. 胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识(2025版). 临床肿瘤学杂志. 2025;30(9):911-923. 文章内容仅作科普分享，不构成诊疗建议，具体用药请遵医嘱。 谢谢您的理解和支持！