Pemigatinib

胆管癌是一种相对少见但恶性程度较高的消化系统肿瘤，由于其早期症状不明显，超过60%的患者在确诊时已处于晚期，失去了手术根治的机会。长期以来，这类患者的治疗选择十分有限，标准化疗方案的有效率仅15-26%，中位总生存期徘徊在11-12个月左右。 然而，随着精准医疗的发展，胆管癌的治疗格局正在悄然改变。特别是对于携带FGFR2基因融合的患者群体，一系列靶向药物的问世和临床试验的推进，正在为他们带来新的希望。 一、什么是FGFR2突变？为什么它对胆管癌患者如此重要？ FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一种位于细胞膜上的蛋白质，正常情况下参与调节细胞生长、分化和存活等生理过程。但在部分胆管癌患者中，FGFR2基因发生了重排或融合——原本正常的基因与另一基因“错误拼接”，导致FGFR2蛋白被异常激活，持续向细胞内传递生长信号，从而驱动肿瘤的发生和发展。 1. FGFR2融合的发生率与临床特征 在肝内胆管癌（iCCA）这一特定亚型中，约10-16%的患者携带FGFR2融合或重排，而在肝外胆管癌和胆囊癌中极为罕见。这使得FGFR2融合成为肝内胆管癌最具特征的可靶向分子标志物之一。 临床上，FGFR2融合阳性的胆管癌患者往往呈现一些共同特征：相对年轻、女性居多，并且在部分研究中显示出相对不那么侵袭性的临床病程。目前已知的融合伴侣基因已超过100种，包括BICC1、PPHLN1、TACC3等，这些融合蛋白的共同特点是保留了FGFR2的激酶结构域，同时获得了不依赖于配体的持续激活能力。 2. 为什么FGFR2融合需要精准靶向治疗？ 传统化疗和免疫治疗在FGFR2融合阳性的胆管癌患者中效果并不理想。这类患者的肿瘤生长高度依赖于FGFR2通路的持续激活，形成所谓的 “癌基因成瘾” 现象——肿瘤细胞对这条信号通路的依赖程度极高，一旦通路被阻断，肿瘤细胞将难以存活。这种依赖性正是靶向治疗的理论基础。 已有研究证实，FGFR2融合阳性胆管癌患者使用FGFR抑制剂治疗，客观缓解率可达30-40%，中位无进展生存期达到6-9个月。这一数据虽然优于传统化疗，但仍存在进一步提升的空间，特别是在克服耐药和延长疗效持续时间方面。 二、当前FGFR2靶向治疗的进展与挑战 1. 已上市的FGFR抑制剂及其局限 目前已有多种FGFR抑制剂在国内外获批用于FGFR2融合阳性的胆管癌治疗，包括培米加替尼（pemigatinib）、福巴替尼（futibatinib）等。这些药物的获批标志着胆管癌治疗进入了分子分型时代。 然而，第一代FGFR抑制剂存在一个共同的局限性：它们属于泛FGFR抑制剂，不仅抑制FGFR2，还会抑制FGFR1和FGFR4。FGFR1的抑制会导致高磷血症，FGFR4的抑制则可能引起腹泻，这些副作用在一定程度上影响了患者的治疗耐受性和生活质量。此外，大多数患者在使用第一代FGFR抑制剂约一年后会出现继发性耐药，肿瘤在短暂的控制后重新进展。 2. 耐药机制：精准治疗面临的新课题 研究表明，FGFR抑制剂的耐药机制主要包括两类：一类是靶点内突变，即在FGFR2基因的激酶结构域中出现新的突变，改变了药物与靶点的结合能力；另一类是旁路信号激活，即肿瘤细胞绕开FGFR2通路，激活其他信号通路（如EGFR、PI3K/AKT等）来维持生长。 理解这些耐药机制，为开发新一代FGFR2抑制剂和联合治疗方案提供了重要方向。 三、正在开展的热门临床试验解读 针对现有治疗的局限性，全球多个研究中心正在开展一系列创新性临床试验，旨在为FGFR2融合阳性的胆管癌患者提供更优的治疗选择。 1. 新一代高选择性FGFR2抑制剂：从“泛靶点”到“精准狙击” 为了解决第一代泛FGFR抑制剂的脱靶毒性问题，研究人员开发了高度选择性的FGFR2抑制剂。这类药物在抑制FGFR2的同时，对FGFR1和FGFR4的抑制活性显著降低，有望在保持抗肿瘤疗效的同时，减少高磷血症和腹泻等副作用。 KNT-0916是这一方向的代表药物之一。这是一款口服、不可逆的高选择性FGFR2抑制剂，目前正处于I期临床试验阶段，主要纳入一线系统治疗失败的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者。该研究的设计理念是“做减法”——保留抗肿瘤活性的同时，降低脱靶抑制带来的毒性负担。 对于参与研究的患者，如果尚未进行过FGFR2检测，可以获得免费的二代测序检测，该检测涵盖188个与肿瘤发生发展相关的基因。这种“研究参与+伴随诊断”的模式，不仅为患者提供了新的治疗机会，也帮助他们明确了自身的分子分型。 2. 联合治疗策略：靶向+免疫+抗血管的“组合拳” 另一种突破方向是将FGFR抑制剂与其他作用机制的药物联合使用，以期延缓或克服耐药。美国MD Anderson癌症中心发起的一项II期临床试验（NCT06439485），正在探索培米加替尼联合阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）和贝伐珠单抗（抗血管生成药物）在FGFR2融合阳性晚期胆管癌中的疗效。 这项研究的设计基于一个核心洞察：单用FGFR抑制剂的疗效持续时间有限，部分患者甚至原发耐药。通过加入免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，有望重塑肿瘤微环境，调动免疫系统参与抗肿瘤应答，从而实现更持久、更深入的治疗效果。 该研究计划招募25例患者，入组条件包括：组织学确诊的转移性或不可切除胆管癌、FGFR2融合或重排阳性、既往接受过以吉西他滨为基础的一线治疗（联合或不联合免疫治疗）后进展或不耐受。值得注意的是，该研究排除了既往使用过任何FGFR抑制剂的患者，意味着这是针对FGFR抑制剂初治人群的联合治疗探索。 3. FGFR抑制剂联合免疫治疗的另一种尝试 几乎在同一时期，美国阿拉巴马大学伯明翰分校发起了一项类似的II期研究（NCT06728410），评估培米加替尼联合度伐利尤单抗（另一种PD-L1抑制剂）在FGFR2融合阳性肝内胆管癌中的疗效。 这项单臂研究的设计方案是：每三周为一个周期，患者每日口服培米加替尼13.5 mg（服药2周、停药1周），同时每三周静脉输注度伐利尤单抗1500 mg。治疗将持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者/医生决定停药，最长允许治疗24个月。 这项研究的入组标准要求患者既往接受过吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗或其他PD-1抗体的治疗，并在治疗中出现疾病进展、不耐受，或至少稳定治疗6个月。这一设计反映了当前临床实践中“化疗+免疫”作为一线标准的现实，同时也为FGFR抑制剂在这一人群中的定位提供了重要线索。 4. 中国本土创新：FGFR2/3双靶点抑制剂的探索 在国内，创新药物的研发同样在加速推进。亚虹医药自主研发的APL-2401（ASN-8639片）是一款高选择性FGFR2/3双靶点小分子抑制剂，已于近期在中国完成I期临床试验的首例受试者入组。 这款药物的特点是：通过非共价结合模式与靶点结合，对FGFR2和FGFR3具有双重抑制活性，同时显著降低对FGFR1和FGFR4的抑制，有望在保持抗肿瘤效果的同时减少毒副作用。临床前研究显示，APL-2401在多种FGFR2/3基因突变、扩增或过表达的模型中展现出良好的疗效和更宽的安全窗。 该研究采用了国家药监局设立的“30日审评通道”，仅用22个工作日即获得临床试验批准，成为全国首批依托新政高效获批的项目之一。这不仅体现了监管层面对创新药研发的支持力度，也为患者提供了更多参与前沿治疗的机会。 5. 接近上市的新选择：Lirafugratinib提交上市申请 值得关注的是，新一代高选择性FGFR2抑制剂Lirafugratinib（RLY-4008）已于2026年1月向美国FDA提交了新药上市申请，用于FGFR2融合或重排的胆管癌二线治疗。 该申请得到了ReFocus I/II期临床试验（NCT04526106）数据的支持。在既往未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率达到46.5%，中位缓解持续时间为11.8个月，其中76.2%的缓解持续超过6个月。中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期为22.8个月，疾病控制率高达96.5%。 在安全性方面，最常见的3级及以上治疗相关不良事件为掌跖红肿感觉综合征（32.8%）和口腔炎（12.1%），因不良事件导致停药的比例仅为4.3%。这些数据显示，Lirafugratinib在疗效和耐受性方面展现出潜在优势，为FGFR2融合胆管癌患者提供了新的治疗期待。 四、患者如何参与临床试验？ 对于符合条件的胆管癌患者，参与临床试验可能意味着获得超越标准治疗的机会。然而，临床试验的入组标准通常较为严格，需要经过专业团队的评估。 1. 入组前需要明确的问题 在考虑参与临床试验前，患者和家属需要了解以下几个关键问题： · 分子检测是否完成？ FGFR2融合是入组相关试验的前提条件。如果尚未进行检测，部分研究可以提供免费的伴随诊断服务。 · 既往治疗情况如何？ 不同试验对既往治疗的要求不同。有些仅接受FGFR抑制剂初治患者，有些则允许既往使用过FGFR抑制剂。 · 身体状况是否符合？ 大多数试验要求患者体力状态良好（ECOG评分0-1分），肝肾功能、骨髓功能满足基本要求。 2. 参与临床试验的获益与风险 参与临床试验的潜在获益包括：获得尚未上市的新药治疗机会、接受更密集的医学观察和随访、为医学进步贡献力量。潜在风险包括：新药的疗效和安全性尚不完全明确、可能需要更频繁的医院访视、存在被分入对照组的可能性等。 患者在决定参与前，应充分了解研究方案，并与主管医生进行深入沟通。 五、展望：FGFR2阳性胆管癌的未来方向 随着对FGFR2融合生物学特性的深入理解，以及新一代靶向药物的陆续问世，FGFR2阳性胆管癌的治疗正在从“有药可用”向“更优选择”迈进。 未来的发展方向可能包括：通过液体活检动态监测ctDNA，及早发现耐药突变并调整治疗策略；探索不同作用机制的联合方案，延缓或克服耐药；开发针对特定耐药突变的新型抑制剂，实现耐药后的“二次精准打击”。 对于患者而言，明确自身的分子分型、了解前沿治疗进展、与专业团队共同制定个体化的全程管理方案，将是走好抗癌之路的关键。 结语 从化疗的疗效瓶颈，到泛FGFR抑制剂的突破，再到新一代高选择性抑制剂的精准狙击和联合治疗的多元探索，FGFR2融合阳性胆管癌的治疗正在经历一场深刻的变革。对于这一特定患者群体，精准医疗已从概念走入临床实践，为延长生存期、改善生活质量带来了切实的希望。 本文科普内容，不构成医疗建议，疾病诊断、治疗请遵线下医生医嘱

2026年2月13日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司宣布，其自主研发的HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物IBI354（HER2 ADC），用于一线治疗HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的关键III期临床研究（HeriCare-Breast01）完成中国首例受试者给药。IBI354目前已经启动了两项关键III期临床研究（HeriCare-Ovarian01 及HeriCare-Breast01），有望为卵巢癌、乳腺癌等瘤种带来“高效低毒”的新一代ADC治疗方案。 HeriCare-Breast01（NCT07377643）是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的研究，旨在评估IBI354联合或不联合帕妥珠单抗对比当前标准治疗紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）的有效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。 此前，一项IBI354在晚期实体瘤受试者的多中心临床I/II期研究中，共入组88例HER2阳性的乳腺癌受试者（既往中位治疗线数为4线），分别接受IBI354 6~15mg/kg剂量治疗。 截至2025年3月24日，总体经确认的客观缓解率（cORR）为59.1%，疾病控制率（DCR）为90.9%。 其中，在29例接受9mg/kg Q3W IBI354治疗的乳腺癌受试者中，ORR达到72.4%，DCR为89.7%。 至数据截止日期，9mg/kg Q3W剂量组中位随访时间为13.6个月，无进展生存期（PFS）为14.1个月（95% CI：8.3, NC）。该研究数据已2025年ASCO大会公布（点击查看原文）。 IBI354单药治疗展示出优异的安全性信号，在同项临床I/II期研究中整体治疗人群中（n=368）： 剂量爬坡至18mg/kg, 未发生DLT事件。 在9mg/kg Q3W剂量组（n=81），三级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率为21.0%，导致剂量暂停的TRAE发生率为9.9%，导致剂量降低的TRAE发生率为1.2%，导致永久停药的TRAE总体发生率为1.2%，无导致死亡的TRAE。 最常见的TRAE是白细胞计数降低、贫血和恶心。间质性肺炎发生率仅为1.2%，且均为1级。 本项研究的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士表示：“很高兴HeriCare-Breast01研究在我院完成首例入组。当前，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗已取得显著进展，THP方案可为多数患者带来持久缓解。然而，临床实践中仍面临挑战——例如部分患者因毒性影响治疗连续性，或存在特殊人群（如老年、合并基础疾病者）对现有ADC类药物耐受性受限等问题。IBI354作为新一代HER2靶向ADC，在早期研究中不仅保持了优异的抗肿瘤活性（ORR与DCR达同类前沿水平），更展现出突破性的安全性特征，尤其在间质性肺病（ILD）、周围神经病变及中性粒细胞减少等关键安全性终点上表现突出。这一“高效低毒”的治疗窗，有望使更多患者实现长期、稳定、高质量的治疗获益。我们高度期待HeriCare-Breast01 III期研究验证这一潜力，推动IBI354成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。” 信达生物制药集团首席研发官(肿瘤管线)周辉博士表示：“IBI354在中国III期关键研究HeriCare-Breast01中顺利完成首例受试者首次给药，是信达生物ADC管线迈向临床价值转化的重要里程碑之一。信达生物结合世界领先的抗体工程和差异化的连接子-毒素（linker-payload）技术，打造了具有高度竞争力的创新型TOPO1i ADC技术平台SoloTx®。IBI354在前期研究中展现出了优异的安全和疗效数据，有力印证了信达生物ADC的平台价值与开发实力，有望为一线HER2阳性晚期乳腺癌患者提供兼具持久抗肿瘤活性与长期用药安全性的新方案。展望未来，信达生物将深耕ADC和免疫治疗双重升级创新，致力于为肿瘤患者带来更优的获益。” 关于乳腺癌 - 滑动查看更多介绍 - 乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一。每年有约130万女性被诊断患有乳腺癌，其中大约30%的患者会发展成为局部晚期或转移性乳腺癌。HER2阳性乳腺癌临床占比约20%[1]，已有研究证明此HER2基因过表达在侵袭性乳腺癌的发生和发展中起重要作用，并与疾病复发几率增加以及预后不良有关[2]。目前国内尚无针对HER2靶点的ADC在晚期乳腺癌一线治疗的药物完全获批，亟需新型药物提高患者预后。 关于IBI354 - 滑动查看更多介绍 - IBI354是抗HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，基于信达生物拥有自主知识产权的创新ADC 技术平台SoloTx®。基于此ADC平台，信达生物正在推进多款自研ADC分子的临床试验研究，并展现出优异的安全性和疗效信号。 IBI354药物抗体比（DAR）值为8，能够携带更多的毒素载荷到达肿瘤细胞；ADC分子具有良好的亲水性和优异的体内PK表现；毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，展现出更好的旁观者效应；血浆中游离毒素小分子浓度极低，带来更低的脱靶毒性和更好的安全性。IBI354不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在HER2靶向治疗耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。 从临床迫切需求出发，除了已经开展的一线乳腺癌（HeriCare-Breast01）和铂耐药卵巢癌（HeriCare-Ovarian01）临床III期研究，信达生物将布局IBI354在多个实体瘤适应症进行开发。 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有18个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®），雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片（捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®），替妥尤单抗N01注射液（信必敏®），玛仕度肽注射液（信尔美®），伊匹木单抗N01注射液（达伯欣®）和匹康奇拜单抗（信美悦®）。目前，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com 或公司领英账号Innovent  Biologics。 声明： 1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发。 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。 参考文献: 1. 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中华医学杂志,2021,101(17):1226-1231. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679. 2.Tan M，Yu D. Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance. Adv Exp Med Biol. 2007;608:119-129. doi:10.1007/978-0-387-74039-3_9.