Pemigatinib

本次分享的综述于2026年8月发表在Nature Reviews Clinical Oncology（Q1/1区，IF 94.6），题目为 “Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastomas”，由美国哈佛大学医学院 Mass General Brigham 癌症中心 Patrick Y. Wen 教授以及丹娜-法伯癌症研究所 Elisa Aquilanti 等多国顶尖脑肿瘤专家团队联合领衔。本综述系统梳理了胶质母细胞瘤（GBM）可靶向改变的整体图景及临床转化瓶颈，指出尽管针对 IDH 和 BRAF 改变的靶向药已在低级别胶质瘤中取得突破，但 GBM 靶向治疗仍深受显著的瘤内异质性、通路冗余、细胞可塑性及血脑屏障（BBB）递送受限等核心屏障的制约。文章全面总结了跨越 RTK、下游信号通路、细胞周期失调、合成致死靶点、DNA 损伤修复、表观遗传及癌症神经科学（神经-肿瘤突触网络）等重大靶向类别的最新进展，并特别强调了染色体外 DNA（ecDNA）动态演变与肿瘤极速耐药的密切关系。针对未来破局之道，综述提出了利用聚焦超声（FUS）与对流增强递送（CED）突破 BBB，结合抗体偶联药物（ADC）与诊疗一体化（Theranostics）等新型疗法；同时呼吁全面推行外科“窗口期”临床试验（PK/PD 驱动验证）以及篮子、伞式与适应性平台试验（如 GBM AGILE），并融合液体活检与纳米孔术中快速诊断技术。该综述首次从分子机制、耐药演进、新型疗法到创新临床试验范式进行了全景式深度整合，为从“单基因驱动”迈向“基于通路/功能的精准联合治疗”指明了未来的战略方向。 第一部分 引言（Introduction） 这段引言核心探讨了胶质母细胞瘤在靶向治疗领域面临的困境、对比低级别胶质瘤取得的突破，以及本篇综述的研究目的。 现状与困境 病症特点：胶质母细胞瘤是最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。 开发停滞：尽管分子特征研究取得了长足进步，且开展了大量靶向疗法试验，但开发出更有效疗法的进展依然非常有限。 对比突破（低级别与特定类型胶质瘤） 与其他胶质瘤相比，靶向分子变异在低级别胶质瘤中取得了重大突破，多款药物已获批上市： Vorasidenib：用于 IDH 突变型 2 级胶质瘤 Dabrafenib + Trametinib：用于 BRAF V600E 突变型疾病 Tovorafenib：用于 BRAF 基因改变的儿童低级别胶质瘤 Dordaviprone：用于 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（获得加速批准） 瓶颈与挑战（胶质母细胞瘤为何难以攻克？） 胶质母细胞瘤靶向治疗进展缓慢，主要受以下多重因素影响： 驱动变异更复杂：相比低级别胶质瘤，其驱动基因改变更加繁杂，且缺乏高响应度的靶点。 信号通路冗余：细胞内信号通路存在代偿机制，单一阻断容易被绕过。 异质性与可塑性：肿瘤内部细胞差异大，且具有极强的表型转变能力。 血脑屏障（BBB）：血脑屏障的存在限制了许多靶向药物在脑部的有效浓度。 曙光与本综述的定位 局部响应：尽管困难重重，仍有少数胶质母细胞瘤亚群患者对特定靶向治疗展现出了疗效。 指南依据：欧洲神经肿瘤学会（EANO）在 2023 年发布并于 2025 年更新的指南中，明确了分子检测在选择胶质瘤靶向疗法中的作用。 综述目的：在现有指南的基础上，重点探讨最具有潜力的可靶向变异，并深入分析提升现有疗法疗效、开发下一代高效分子靶向疗法的核心策略。 第二部分：分子靶点概述（Overview of Molecular Targets）梳理 本部分详细盘点了胶质母细胞瘤中主要的可靶向分子变异、现有临床试验的成败原因，以及最新的开发方向。文章引入了ESCAT分级体系（欧洲临床肿瘤学会分子靶点临床可行性量表），将靶点从 I 级（可直接用于临床决策）到 X 级（缺乏可行性证据）进行分级。目前除BRAF V600E (ESCAT IB)以及潜在的NTRK/FGFR 融合 (ESCAT IIB) 外，绝大多数靶点仍处于临床前或初级临床阶段。 Fig. 1 | 胶质母细胞瘤复发性基因改变全景 GBM 的基因组改变高度复杂且呈网络化分布，其中受体酪氨酸激酶（RTK，最常见为 EGFR、PDGFRA 和 FGFR）激活下游的 MAPK 与 PI3K–AKT 级联通路（罕见变异包括 ALK、ROS1、MET、RET 和 NTRK），配合BRAF、PI3K的激活突变及PTEN缺失，共同驱动癌基因信号转导；细胞周期失调则主要由CDKN2A的频繁缺失、CDK4/CDK6或 Cyclin D 的扩增以及RB1的功能缺失驱动；p53 通路改变常通过 MDM2 介导的抑制或TP53突变破坏细胞凋亡与 DNA 损伤修复（DDR）；MTAP基因共缺失会导致 5'-MTA 产物积聚并诱导肿瘤产生对 PRMT5 的依赖，同时缺氧诱导因子（HIF）信号上调 VEGF 促进肿瘤血管生成；面对放疗和替莫唑胺（TMZ）诱导的 DNA 双链断裂（DSB），肿瘤可通过同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）进行修复；而维持端粒稳定性则主要依赖TERT 启动子突变。 一、受体酪氨酸激酶（RTK）类靶点 EGFR (ESCAT IIIa) 病理特征：高达57%的胶质母细胞瘤存在EGFR改变（多为胞外区突变及基因扩增），其中11%存在EGFRvIII特异性突变。 治疗困境：传统小分子TKI及ADC药物（如Depatuxizumab mafodotin）在临床试验中均告失败。 失败原因：血脑屏障（BBB）穿透力差、肿瘤内部存在极高的异质性（亚克隆特性），以及外染色体DNA（ecDNA）中EGFR表达的动态变化导致耐药。 最新方向：开发具有高脑穿透力且兼顾野生型与突变型的全新抑制剂（如Silevertinib、ERAS-801）；脑室给药的EGFRvIII CAR-T疗法展现出令人鼓舞的初步结果。 VEGF 信号通路与抗血管生成 (ESCAT IIIa) 贝伐珠单抗（Bevacizumab，抗VEGF单抗）在复发患者中获FDA批准，主要体现在无进展生存期（PFS）改善、症状缓解及减少激素使用，但在初诊患者的总体生存期（OS）上未能获益。 多靶点TKI（如 Cediranib、Sorafenib、Pazopanib）均宣告失败；Regorafenib（瑞戈非尼）在早期REGOMA试验中展现希望，但在三期GBM AGILE平台试验中未能在OS上胜出。 病理特征：胶质母细胞瘤血管生成水平极高，主要由肿瘤缺氧及多种基因改变（如EGFR激活、PTEN缺失）驱动的VEGF分泌所致。 治疗困境： 最新方向：联合疗法。多靶点TKI安罗替尼（Anlotinib，靶向VEGFR/FGFR/PDGFR）联合替莫唑胺（TMZ）在复发患者中展现出潜力，目前正在一线治疗中进行评估。 FGFR 融合 (ESCAT IIB) 病理特征：FGFR1/3与TACC1/3发生的融合在胶质母细胞瘤中约占4%。该融合属于干线改变（Truncal event），在肿瘤复发时仍会保留。 治疗进展：在早期泛靶点或特定抑制剂（如 Pemigatinib、Erdafitinib、Infigratinib）试验中观察到了长达1年以上的持久缓解，但整体客观缓解率（ORR）仍然较低（如Pemigatinib仅为8%）。目前针对FGFR-TACC融合复发患者的Erdafitinib II期试验正在招募中。 罕见 RTK 改变 (ESCAT IIIA/IIB) NTRK / RET 融合：可直接使用跨瘤种批准的 NTRK 抑制剂（Larotrectinib、Entrectinib、Repotrectinib）或 RET 抑制剂。 MET 改变：MET 扩增占2-4%。MET抑制剂 Vebrelitinib（韦布利替尼）正在针对 PTPRZ1-MET 融合的异枸橼酸脱氢酶（IDH）突变高级别星形细胞瘤进行 II/III 期临床评估。 改变类型：ALK、ROS1、MET、RET、NTRK 等改变发生率很低（小于2%），多见于儿童胶质瘤。 用药策略：二、细胞内信号通路靶点 MAPK 信号通路 (BRAF V600E: ESCAT IB) 临床突破：BRAF V600E 突变虽然仅占约2%，但靶向该通路获得了巨大成功。Dabrafenib（达拉非尼）联合 Trametinib（曲美替尼）在 ROAR 试验中针对高级别胶质瘤取得了33%的ORR及持久缓解，于2022年6月获得FDA加速批准，用于所有 BRAF V600E 突变的难治性实体瘤。 为何能成功？：BRAF V600E 多为肿瘤发生的干线驱动突变，肿瘤对其依赖度高；而EGFR突变等多为亚克隆改变。 最新方向：开发不激活野生型BRAF的新型RAF抑制剂（如 Plixorafenib，毒性更低）以及高脑穿透力的 BRAF V600 靶向降解剂（PROTAC）。 PI3K–mTOR 信号通路 (ESCAT IIIa) 病理特征：约15%存在 PIK3CA/PIK3R1 突变，40%存在 PTEN 双等位基因失活。 治疗困境：第一代 mTORC1 抑制剂（如西罗莫司、西罗莫司酯）失败，原因是未能抑制 mTORC2 导致反馈性通路激活；泛 PI3K 抑制剂（Sonolisib、Buparlisib）以及双重抑制剂 Paxalisib 均未能取得显著临床疗效。 失败机制：血脑屏障穿透不足、对 p110β 亚型抑制不够，以及最新的小鼠模型研究发现的胰岛素反馈机制（Insulin feedback）。 最新方向：同时靶向 mTORC1 和 mTORC2 的新型抑制剂（如 Sapanisertib）。 细胞周期调节蛋白 (ESCAT IIIa) 病理特征：高达80%的患者存在 Cyclin D1-CDK4/6-RB 通路异常（如 CDKN2A/B 缺失占61%，CDK4 扩增占14%）。 治疗困境：虽然 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）入脑性较好，但在临床试验中均未取得生存获益。 耐药机制：阻断 CDK4/6 会诱导 mTOR、MET 以及 TRKA-B 等通路的反弹激活（Rebound activation）。 最新方向：开发入脑性更强的新型抑制剂（如 Crozbaciclib）及尝试联合阻断疗法。三、合成致死漏洞（Synthetic-Lethal Vulnerabilities） MTAP 缺失 (ESCAT IIIa) 作用机制：MTAP 基因邻近 CDKN2A，在胶质母细胞瘤中频繁发生缺失。MTAP 缺失会导致细胞内 MTA 累积，进而部分抑制 PRMT5，从而使肿瘤细胞对PRMT5 抑制剂产生极高敏感性（合成致死）。 最新方向：针对 MTAP 缺失的复发胶质母细胞瘤，多项 PRMT5 抑制剂的临床试验正在展开。四、基因组完整性与 DNA 损伤修复（DDR） Fig. 2 | DNA 损伤修复（DDR）通路中的可靶向节点 在胶质母细胞瘤的辅助治疗中，放疗（RT）主要诱导 DNA 双链断裂（DSB），激活 ATM 与 DNA-PK 协调 DNA 修复并诱导细胞周期阻滞与凋亡；而替莫唑胺（TMZ）则主要诱导 DNA 单链断裂（SSB），主要激活 ATR、CHK1 及 WEE1 通路来实施细胞周期阻滞并促进 DNA 修复。目前，这些关键 DDR 通路的节点均已开发出可靶向的临床药物，主要包括针对 ATM 的抑制剂（如 AZD1390）、针对 DNA-PK 的抑制剂（如 CC-115、nedisertib）、针对 ATR 的抑制剂（如 BAY1895344）、针对 WEE1 的抑制剂（如 adavosertib、zedoresertib）以及针对 PARP 的抑制剂（如奥拉帕利 olaparib、尼拉帕利 niraparib、帕米帕利 pamiparib 和 维利帕利 veliparib）。 该类药物通常与放射治疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）联合使用，以阻断肿瘤细胞对治疗造成的 DNA 损伤进行修复。 ATM 抑制剂 (ESCAT IIIa)：ATM 是调控 DNA 双链断裂修复的核心激酶。口服高脑穿透性 ATM 抑制剂AZD1390 在 I 期临床中展现出良好的安全性与放疗增敏作用，目前已进入 GBM AGILE II/III 期试验。 DNA-PK 抑制剂 (ESCAT IV)：调控非同源末端重组修复。多靶点抑制剂 CC-115 因毒性过大失败；专一性抑制剂 Peposertinib 目前处于 I 期临床。 ATR / WEE1 抑制剂 (ESCAT IV / IIIa)：ATR 抑制剂 Elimusertib 展现出良好入脑性；WEE1 抑制剂 Adavosertib 因毒性过大终止，目前新型抑制剂 Zedosertib 正在进行 I/II 期试验。 PARP 抑制剂 (ESCAT IIIa)：虽然胶质母细胞瘤中 BRCA1/2 突变极少（小于5%），但 PARP 抑制剂具备强大的放化疗增敏效果。 奥拉帕利（Olaparib）、维利帕利（Veliparib）、帕米帕利（Pamiparib）等多项试验已完成。 Niraparib（尼拉帕利） 是目前入脑性最好的 PARP 抑制剂，正在针对 MGMT 未甲基化的初诊患者进行 III 期 Gliofocus 临床试验。 新一代选择性 PARP1 抑制剂（如 Palacaparib）可避免抑制 PARP2 带来的血液学毒性。五、其他基因变异与表观遗传靶点 高肿瘤突变负荷（TMB-H）与 MMR/POLE 缺陷 原发性 TMB-H（约占2%）多由错配修复（MMR）蛋白缺失或 POLE/POLD1 突变引起（在40岁以下青年患者中占比可达12%），此类患者对免疫检查点抑制剂响应良好。 继发性 TMB-H（通常在替莫唑胺治疗后复发时出现）虽然也能跨瘤种使用免疫检查点抑制剂，但临床疗效极其有限。 TERT 启动子突变 (ESCAT IV) 高达80%的胶质母细胞瘤存在 TERT 启动子克隆性突变。现有的端粒酶抑制剂（如 Imetelstat）在实体瘤中疗效不佳。最新开发方向包括靶向 GABP 转录因子的药物及 TERT DNA 疫苗。 MDM2 (ESCAT IV) MDM2 是 p53 的主要负调节因子。大多数胶质母细胞瘤保留野生型 p53。MDM2 抑制剂 Navtemadlin 在窗口期试验中虽能恢复 p53 功能，但无进展生存期极短（仅3.1个月），需进一步探索耐药机制及联合治疗方案。 表观遗传靶点（HDAC 抑制剂） Vorinostat、Panobinostat 等组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为放疗增敏剂在临床试验中均告失败。但最新前沿研究发现，HDAC 抑制剂能激活肿瘤内的转座元件并增强抗原递呈，有望与免疫疗法形成联合。六、肿瘤神经科学靶点（Cancer Neuroscience Targets, ESCAT IV） Fig. 3 | 胶质母细胞瘤中的癌症神经科学（Cancer Neuroscience）治疗靶点 神经元与 GBM 细胞之间存在复杂的突触及旁分泌功能交互：神经元的电生理活动会促进 ADAM10 介导的 Neuroligin 3（NLGN3）切割与释放，释放的 NLGN3 作为促分裂原激活肿瘤细胞内的癌基因信号通路；同时，神经元释放的谷氨酸会激活 GBM 细胞表面表达的 AMPA 受体（AMPAR）与 NMDA 受体（NMDAR），直接引发促瘤信号转导；此外，胶质母细胞瘤细胞之间还能通过含有 Connexin 43（CX43）缝隙连接的肿瘤微管（Tumour microtubes）以及隧道纳米管互相串联，形成高度连接的肿瘤细胞网络，从而促进肿瘤侵袭并抵御治疗。 这是近年来脑肿瘤研究的核心突破领域。神经系统能直接驱动肿瘤生长与浸润，而肿瘤细胞也会反过来增强神经元兴奋性，形成正反馈循环。 作用机制： 突出连接与化学信号：肿瘤细胞与神经元之间可形成真正的突触连接；神经元活动会释放 NLGN3（由 ADAM10 酶剪切），激活肿瘤内的 PI3K 通路。 肿瘤细胞网络：胶质母细胞瘤细胞可通过“微管/纳米管”互相连接，形成由 CX43 缝隙连接组成的细胞网络。网络内的起搏细胞（Pacemaker cells）触发钙离子波（Calcium waves），导致肿瘤对放化疗产生强耐药性。 治疗手段与临床探索： 抑制神经元过度兴奋/谷氨酸信号：评估抗癫痫药 Perampanel（AMPA受体阻断剂）、Gabapentin/Sulfasalazine/Memantine 联合方案（GLUGLIO试验）、Troriluzole 以及 NMDA 受体拮抗剂。 阻断 NLGN3 释放：使用金属性蛋白酶 ADAM10 抑制剂。 打碎肿瘤微管网络：使用Meclofenamate（美洛芬酸，CX43抑制剂）阻断缝隙连接（MecMeth 试验）；使用Senicapoc（钾通道拮抗剂） 抑制起搏细胞的钙振荡。 第三部分：基于信号通路的胶质母细胞瘤分型（Pathway-based Glioblastoma Classification）梳理 本部分介绍了胶质母细胞瘤（GBM）分类学从“细胞身份”向“生物学通路”的演进。通过从单细胞和转录组数据中提取核心生物学特征，科学家建立了一套全新的功能性分型系统，并针对各分型找到了特异性的药物靶点与主调控激酶（Master Kinases）。 一、 分型系统的演进与建构 传统与新方法的对比： 传统分型：早期基于基因表达谱（如经典的 TCGA 分型：前神经型 Proneural、经典型 Classical、间充质型 Mesenchymal），试图重建细胞身份，但易受组织样本异质性影响。 通路分型：基于生物学通路之间的相关性来降低表达差异，能够从单细胞或大块肿瘤（Bulk tumours）中提取出肿瘤内在的核心生物学状态。 scBiPad 分析框架： 整合单细胞生物学通路解卷积（scBiPad）计算框架，首先在单细胞 RNA 测序数据中识别出内在的肿瘤细胞状态，随后推广应用于大块肿瘤表达谱，以预测患者的生存预后。 该方法在多个独立的患者队列以及不同的组织处理、基因检测技术中得到了高度一致的验证。二、 四大核心功能亚型 基于通路的分型方法收敛为 两大轴线、四大亚型： 神经发育轴（Neurodevelopmental Axis） 增殖/祖细胞型（PPR, Proliferative–Progenitor） 神经元型（NEU, Neuronal） 特征：微环境富含神经胶质细胞；主要对应传统 TCGA 中的前神经型（Proneural）。 代谢轴（Metabolic Axis） 线粒体型（MTC, Mitochondrial） 糖解/多重代谢型（GPM, Glycolytic–Plurimetabolic） 特征：微环境富含免疫细胞浸润；GPM 亚型与传统的间充质型（Mesenchymal）高度相似；而 MTC 亚型则是独立且正交（Orthogonally）分布于所有传统 TCGA 分型中。三、 亚型特异性弱点与主激酶（Master Kinases）挖掘 这种功能分型揭示了各亚型独特的可靶向治疗漏洞： MTC 亚型（线粒体型）的治疗突破： 脆弱点：高度依赖氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）进行供能。 针对性疗法：对氧化磷酸化抑制剂（如二甲双胍 Metformin）高度敏感。 临床试验：临床试验 (NCT04945148) 正在探索二甲双胍联合标准放化疗的疗效。入组前必须通过基因表达谱筛选出高表达氧化磷酸化基因的MTC 亚型患者。 其他亚型的 SPHINKS 算法破解： GPM 亚型的主激酶：PKCδ PPR 亚型的主激酶：DNA-PK NEU 亚型的主激酶：BRAF（特别是在肿瘤复发过程中的“神经元样进化/伪装”阶段尤为活跃） 其他亚型（PPR、NEU、GPM）存在生物学程序冗余，直接找单一靶点极为困难。 SPHINKS 算法：利用基于网络的算法构建 GBM 激酶磷酸化位点相互作用组，结合多组学数据与机器学习，成功预测出驱动各亚型的关键主激酶（Master Kinases）： 这些主激酶靶向策略已在临床前模型中得到验证，为未来基于功能亚型定制的精准临床试验提供了有力支撑。 第四部分：应对靶向治疗取得成功所面临的障碍（Addressing barriers to the success of targeted therapies）梳理 本部分深入剖析了胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗长期效果不佳的深层机制。核心瓶颈在于：绝大多数阻碍机制在过去仅停留在理论推测阶段，缺乏临床验证。文章强调，必须通过窗口期临床试验（Window-of-opportunity trials）和药代动力学/药效学（PK/PD）评估来破解这些障碍。一、 复杂的生物学网络与靶点阻断失败 信号通路代偿与非致瘾性：针对 RTK（EGFR、PI3K、mTOR）或 RB（CDK4/6）通路的抑制剂大多在临床中宣告失败。这通常是因为靶点抑制不充分、存在下游通路的代偿性激活、靶点属于亚克隆改变，或肿瘤缺乏对单一癌基因的依赖（无癌基因成瘾性）。 EGFR 突变异质性：GBM 中的 EGFR 突变类型与肺腺癌有本质区别（肺腺癌中响应良好的外显子19缺失或 L858R 突变在 GBM 中极少见），这解释了肺癌有效的 TKI 难以直接复刻至脑肿瘤。 抗血管生成治疗的机制困境：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）未能转化为生存获益，主要与血管共用（Vessel co-option）机制有关——肿瘤细胞直接贴附并盗用原有的脑血管结构生长，从而避开了对新血管生成的依赖。二、 异质性、冗余性与可塑性 瘤间与染色体水平异质性： 成人胶质瘤主要由 DNA 拷贝数改变驱动。染色体 7 号增益（含 EGFR、BRAF、MET 等癌基因）和 10 号缺失是其典型特征。 染色体外 DNA（ecDNA）：常见于超半数的 GBM 患者中（包含 EGFR、CDK4、MDM2 等基因）。ecDNA 缺乏着丝粒和端粒，会导致有丝分裂时基因拷贝数的随机分配和快速扩增（可达每细胞 100+ 拷贝），使肿瘤能极其迅速地适应治疗压力（如在 TKI 压力下可逆性丢失 EGFR ecDNA）。 新突破：2024年研究发现，ecDNA 阳性细胞存在高度的复制压力，对CHK1 抑制剂表现出特定的合成致死敏感性。 瘤内异质性与空间动态： 单个肿瘤内部不同区域的基因改变及分型存在巨大差异（50%–70% 的驱动突变为克隆性，但绝大多数 EGFR 突变及 vIII 变异属于亚克隆）。 仅消除敏感克隆会为耐药克隆腾出生存空间。新一代策略采用双特异性 CAR-T（同时靶向突变型与野生型 EGFR）或具备旁观者效应（Bystander effect）的抗体偶联药物（ADC）来克服异质性。 基因组可塑性（Plasticity）： GBM 细胞可在 4 种主状态（少突胶质前体样、星形胶质细胞样、神经前体细胞样、间充质样）之间自由切换。 靶向抑制剂会诱导胶质母细胞瘤干细胞（GSC）向慢周期休眠状态转变。研究发现BET 蛋白家族（如 BRD2） 是塑造间充质状态可塑性的核心因子，敲除 BRD2 可逆转间充质转变并提升放疗敏感性。三、 肿瘤演化模型与干细胞耐药 耐药演化模式： 祖先演化（Ancestral evolution）：固有耐药的稀有亚克隆在治疗后持续存活并成为主流。 分支/线性演化（Branching/Linear evolution）：治疗（如替莫唑胺）诱导肿瘤产生新的基因突变（如超突变表型）。 应对策略：对未分化的祖细胞亚群采用分化诱导疗法（如 ASCL1 激活剂）；对后天获得性耐药的复发肿瘤采用DNA 损伤修复（DDR）阻断剂。 胶质瘤干细胞（GSCs）的困境： GSCs 具有强大的自我更新能力和转录可塑性，是导致放化疗耐药和复发的根源。 目前临床面临的核心瓶颈是缺乏特异且静态的标志物（CD133、CD15、CD44 仅为富集标志物而非绝对靶点），导致针对 NOTCH、WNT、Hedgehog 等干细胞通路的治疗方案难以取得临床实质突破。四、 血脑屏障（BBB）的递送阻碍 血脑屏障是绝大多数系统性给药失败的直接物理 barrier： 理化性质与外排泵： 只有脂溶性、小分子（<400–500 Da）药物能被动穿透。 脑内内皮细胞高度表达ABC 外排转运蛋白（如 P-gp、BCRP），会将药物主动泵出脑外。 空间异质性： 肿瘤强化核心区的 BBB 虽已破坏，但边缘浸润区（复发的根源所在）的 BBB 依然完整。 突破 BBB 的前沿技术： 分子结构改造：减少极性表面积（如 Vorasidenib 针对 IDH 突变胶质瘤的设计）。 受体介导的转运：利用 BBB 穿透肽（如 Angiopep-2 结合紫杉醇）。 聚焦超声（FUS）联合微泡：经颅或植入式 FUS 诱导微泡振荡，实现无创、局部、可逆地打开 BBB，大幅提升阿霉素、卡铂、帕利他赛及替莫唑胺在脑内的浓度。 对流增强递送（CED）：通过植入导管将药物直接高压灌注至肿瘤及周边脑组织。五、 传统前瞻性模型不足与“窗口期试验”的崛起 Fig. 4 | 靶向疗法的外科“窗口期”临床试验设计 外科窗口期试验利用患者确诊至预定手术切除之间的间隔期，实现候选药物在人体内的快速评估：在初始药物筛选阶段，多个候选药物（如靶向共同通路的不同药物）或不同剂量组在小型亚队列中与未治疗对照组并行评估，患者可在术前接受短期系统性给药（通常 1–2 周），或通过植入式微装置、多次瘤内注射等创新手段实现局部给药；随后，通过对比治疗组与对照组标本中的药代动力学（PK）和药效学（PD）生物标志物（作为主要终点），直接评估各药物的靶点结合与生物学活性；只有达到预设 PK 和 PD 效力阈值的药物或剂量，才能晋级至后续更大规模的正式 I–II 期试验，进一步评估常规安全性、耐受性与生存终点（如 OS）。 临床前模型的预测失效：传统的患者来源异种移植模型（PDX）及体外细胞模型对 GBM 的临床疗效几乎缺乏预测价值（如很多在体外培养的 GBM 细胞会直接丢失包含 EGFR 的 ecDNA）。 外科窗口期试验（Window-of-Opportunity Trials）： 范式转移：减少对传统动物模型的过度依赖，转而推动在患者手术前短期给药、术中采集肿瘤组织进行 PK/PD 分析。 临床价值：如 Gefitinib 和 Buparlisib 的窗口期试验直接证实了“虽然药物进入了脑组织，但肿瘤内部靶点/下游信号未被充分抑制”，为药物剂量调整及联合用药提供了最真实的临床依据。Vorasidenib 的成功研发正是跳过传统模型、直接依托窗口期试验的典型范例。 第五部分：新型治疗方法（Novel Therapeutic Approaches）梳理 本部分聚焦于突破胶质母细胞瘤（GBM）治疗瓶颈的三大前沿方向：抗体偶联药物（ADC）、诊疗一体化（Theranostics）以及液体活检（Liquid Biopsy）。一、 抗体偶联药物（ADCs） ADC 药物由单克隆抗体、细胞毒性载荷（Payload）及连接子（Linker）组成。尽管早期针对 EGFR 的 ADC 药物（Depatuxizumab mafodotin）在复发患者中失败，但新一代 ADC 展现出了重要的中枢神经系统（CNS）治疗前景。 乳腺癌/肺癌脑转移的借镜： 靶向 HER2 的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)以及靶向 HER3 的Patritumab deruxtecan在肺癌和乳腺癌脑转移患者中取得了高达50%–73.3% 的颅内客观缓解率（ORR），证明了合理设计的 ADC 具备穿透并作用于脑部病灶的能力。 下一代脑肿瘤 ADC 的优化方向： 结构优化：通过优化连接子可切割性（Linker cleavability）、均一性以及提高载荷的药抗比（Drug-to-antibody ratio, DAR）。 技术联合：结合聚焦超声（FUS）或对流增强递送（CED）以跨越血脑屏障。 新兴潜力靶点： 通过转录组、蛋白质组及免疫组化分析，HER3、B7-H3、Nectin 4 被确定为脑肿瘤中极具潜力的 ADC 靶点。 目前正在进行临床探索的 GBM 靶点还包括：B7-H3、EGFR、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1)、半乳糖凝集素3结合蛋白 (LGALS3BP) 和 CD73。二、 诊疗一体化（Theranostics） 诊疗一体化将分子靶向成像与同源放射性核素治疗深度结合，实现“所见即所治”的个体化精准打击（通过 PET 影像筛选靶点阳性患者，再施加配对的放射性核素进行精准杀伤）。 主要靶点与核素组合： 胃泌素释放肽受体：¹⁷⁷Lu-NeoB 前列腺特异性膜抗原：¹⁷⁷Lu-PSMA P 物质/NK1 受体：²²⁵Ac-DOTA-Substance P（利用 Alpha 粒子进行强力杀伤） LAT1 靶点：靶向氨基酸转运蛋白 LAT1 的放射性核素疗法4-L-[¹³¹I]iodo-phenylalanine (¹³¹I-IPA)。 生长抑制素受体 2 (SSTR2)：利用⁶⁸Ga-DOTA-PET显影筛选 SSTR2 表达患者，随后使用¹⁷⁷Lu-DOTATATE 进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）。 其他前沿靶点组合：三、 液体活检（Liquid Biopsy） 液体活检在非中枢神经系统肿瘤中已广泛应用于微小残留病灶（MRD）评估、早期复发监测及耐药突变追踪，但在胶质母细胞瘤中的应用仍面临灵敏度不足的挑战。 检测标本来源对比： 外周血（Blood）：由于血脑屏障阻隔，血浆中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）浓度极低，目前敏感度达不到临床常规使用的标准。 脑脊液（CSF）：脑脊液中的 ctDNA 丰度显著高于血液，约50% 的患者可在脑脊液中检测到 ctDNA。因此，通过连续采集脑脊液进行动态基因组监控是当前的研究重点。 突破灵敏度瓶颈的新策略： 外周血检测技术迭代：结合外显子组、微小 RNA（miRNA）、蛋白质组学和代谢组学进行多维检测。 物理辅助释出（FUS 联合微泡）：利用聚焦超声（FUS）短暂打通血脑屏障，将脑内肿瘤的生物标志物（ctDNA/外显子）“释放”入外周血循环中，从而显著提升外周血液体活检的检测灵敏度与特异性（如正在进行的 NCT05383872 临床试验）。 第六部分：创新临床试验设计（Innovative Trial Designs）梳理 本部分探讨了精准医学时代下，脑肿瘤（特别是罕见分子亚型及胶质母细胞瘤）临床试验范式的革新。面对传统随机对照试验（RCT）在罕见靶点和 GBM 中的局限性，文章提出了多种新型试验架构与评估终点。一、 围手术期“窗口期”试验与动态监控 针对靶向药物在血脑屏障（BBB）穿透力和脑组织内靶点结合力（Target engagement）评估不足的问题，窗口期试验成为了核心破解方案： 机制与目的：患者在肿瘤切除术前短期接受单药或联合药物治疗。手术获取的标本可直接用于检测药物在瘤内的药代动力学（PK）、药效学（PD）、靶点结合及对微环境的影响。 纵向动态监测：结合序列脑组织或液体活检，实时追踪肿瘤在药物压力下的克隆演变与耐药机制。二、 罕见亚型的试验设计挑战与突破 在罕见分子突变人群中，以总生存期（OS）为终点的大型随机对照试验（RCT）往往因样本量不足或招募困难而难以实施： 非对照试验与外部对照：单臂/非对照设计正被更多采纳，但需依赖高质量匹配的外部对照（External control）数据支持。 持久的客观缓解率（Durable ORR）：已获监管机构认可作为加速审批的替代终点，尤其适用于复发性 GBM 的单臂试验，但需同时补充患者生活质量（QoL）改善或维持的直接证据。 成功范例：针对儿童BRAF V600E 突变胶质瘤的 Dabrafenib 联合 Trametinib 试验证明，只要靶向治疗的临床获益显著，小样本 II 期试验同样可推动药物获批。三、 肿瘤异质性与罕见靶点的新型临床试验架构 为高效匹配靶点与药物，临床试验正在由传统单病种范式向新型平台范式转变： 试验类型核心机制与特点典型代表 / 获批方向 篮子试验 (Basket Trials) **肿瘤异质性/不限癌种（Tumour-agnostic）**：根据特定生物标志物（如*BRAF*V600E、*NTRK* 融合、MSI-H/dMMR）跨多个肿瘤类型测试同一疗法。以 ORR 为主要终点。 ROAR, NCI-MATCH, TAPUR 伞式试验 (Umbrella Trials) **单一病种/多靶点匹配**：在同一种肿瘤（如 GBM）中，通过分子检测将患者分流至针对不同靶点的治疗组。 Neuro Master Match N2M2 (NOA-20) 平台试验 (Platform Trials) **动态适应性设计**：建立共享对照组，允许动态淘汰无效药物并引入新药，采用适应性随机化分配患者。 GBM AGILE, INSIGhT四、 终点创新与术中快速诊断技术的应用 影像学评价终点革新：引入分子影像学评估（如PET RANO 1.0 标准），利用氨基酸 PET 影像克服传统 MRI 在伪进展与肿瘤复发鉴别上的局限性。 超快速术中分子诊断： 基于纳米孔（Nanopore）测序等技术，可在术后 24 小时内完成完整的分子分型与甲基化分类预测。 临床价值：极大地缩短了从手术到启动靶向治疗的时间窗，使患者能够在术后早期（肿瘤负荷最小期）快速入组适应性试验，显著提升靶向治疗成功率。五、 未来精准筛选的核心原则 基于以往失败经验，未来的患者筛选策略必须建立在更加严格的标准之上： 通路激活状态（Pathway Activation）； 癌基因依赖性（Oncogenic Dependency）； 基因改变的克隆性（Clonality）（优先选择克隆性驱动突变而非亚克隆变异）。 第七部分：总结与未来方向（Summary and Future Directions）梳理 作为整篇综述的总结章节，本部分系统归纳了数十年来胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗成效甚微的核心原因，并为未来的研发范式指明了清晰的方向。一、 靶点选择与优先级的核心困境 精准医学的前提是疗法与具有生物学相关性的靶点精确匹配，但 GBM 的靶点选择长期存在缺陷： 缺乏双重临床前/早期临床验证：绝大多数试验未同时满足“在相关模型中有确凿抗肿瘤活性”以及“在早期临床中证明有效的靶点结合与通路阻断”这两项标准。 癌基因依赖性（Dependency）存疑：经典通路（EGFR–MAPK、PI3K–mTOR、RB）的改变虽是明确的驱动突变，但是否为肿瘤生存所必需的“依赖靶点”尚不明确。 动态丢失与异质性：由于缺乏复发时的活检标本，许多患者在入组时可能已丢失了目标突变（如依赖 ecDNA 的 EGFR 扩增）。此外，冗余通路激活和细胞可塑性会导致单药治疗迅速失效。 生物标志物预测价值不足：以往依赖的单一基因突变/扩增（如 EGFRvIII）预测价值有限。未来方向：必须从单一基因组学扩充至转录组学与蛋白质组学，并从单药治疗转向基于实时分子和药效学（PD）生物标志物指导的通路联合治疗。二、 药物开发与血脑屏障（BBB）的匹配缺陷 老药新用（Repurposing）的局限：绝大多数在 GBM 中测试的药物并非专为脑肿瘤设计（如直接套用肺癌的 EGFR 抑制剂），既未针对 GBM 特有的胞外区突变进行优化，也缺乏穿透 BBB 的能力。 递送与效能的混淆：虽然肿瘤强化区 BBB 破坏，但边缘浸润区 BBB 保持完整。药物穿透力不足导致瘤内浓度未达标，使得临床难以区分“试验失败是因为靶点无效”还是“因为药物根本没有递送到位”。 未来硬性标准：新药研发必须优先考虑针对 GBM 生物学特性的优化；对于不能同时穿透强化区和非强化区脑组织的药物，在没有结合 BBB 突破策略（如 FUS/CED）前，不应推进至后续临床试验。三、 缺乏专属的脑肿瘤药物研发管线 GBM 专属药物管线的匮乏是阻碍技术突破的工业界与临床瓶颈： 研发投入极度不足：受限于发病率较低、预期的成功概率低、对毒性的过度担忧、BBB 穿透门槛以及窗口期试验的高昂成本，极少有药物在早期临床前阶段是专门为 GBM 设计的。 早期临床试验排斥 CNS 患者：GBM 患者极难进入通用型新药的早期（Phase I/II）临床试验。这种系统性排斥可能导致某些对 GBM 实际上有效的药物因在其他癌种中无效而被提前放弃。 以 ADC 药物为例：在 2002–2022 年间开展的数百项 ADC 临床试验中，针对 GBM 的专属队列占比不足 1%。尽管 GBM 高表达多种 ADC 潜力靶点，但迄今仅有 1 款 ADC（Depatuxizumab mafodotin）在 GBM 中完成过随机对照试验（RCT）。 Fig. 5 | 促进高效/广泛筛选的新型临床试验架构精准医学时代的新型试验范式极大提升了靶向药的测试效率：a. 不限癌种的篮子试验（Basket Trial） 跨越不同肿瘤组织学类型，招募携带共同分子改变（如BRAFV600E）的各种癌症患者并给予统一靶向联合治疗（如 Dabrafenib 联合 Trametinib 的 ROAR 试验），以客观缓解率（ORR）为主要终点；b. 胶质母细胞瘤伞式试验（Umbrella Trial） 则聚焦于 GBM 单一病种，通过分子分型将患者精准分流至对应的靶向治疗组（如匹配评估 EGFR 抑制剂/ADC、PI3K-mTOR 抑制剂、MDM2 抑制剂、CDK4/6 抑制剂或 RAF-MEK 抑制剂），评估 ORR、PFS 和 OS；c. 贝叶斯适应性平台试验（Platform Trial） 以 GBM AGILE 为代表，采用适应性随机化与共享对照组，允许在同一框架下动态淘汰无效药物并引入新药，直接无缝对接新药申请（NDA）。 第八部分：结论（Conclusions）梳理 作为整篇综述的收尾，本段强调了精准医学在胶质母细胞瘤（GBM）中取得突破的希望与方向，总结出三大核心支柱： 精准医学在 CNS 肿瘤中的可行性验证：其他实体瘤以及特定原发性脑肿瘤（如成功靶向IDH突变和BRAF 突变）的突破，已经充分证明了精准医疗在中枢神经系统（CNS）肿瘤中是行之有效的。 创新试验范式的降本增效作用：围手术期窗口期试验与适应性平台试验（如 GBM AGILE 和 INSIGhT）等创新设计，能够极大加快药物筛选效率并降低临床开发成本。 构建专属端到端研发管线的迫切性：必须建立覆盖“临床前研究—早期窗口期验证—后期临床试验”的脑肿瘤专属端到端（End-to-end）药物研发管线，这是加速有效疗法落地、最终改善 GBM 患者预后的根本途径。 Reference Aquilanti E, Touat M, French P, et al. Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. Published online August 19, 2026. doi:10.1038/s41571-026-01190-7

醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）商品名为索马杜林®，Somatuline Autogel®，原研企业为益普生Ipsen，为长效生长抑素类似物（SSA），预充凝胶缓释制剂，无需复溶，深部皮下注射。基本信息作用机制：兰瑞肽为八肽生长抑素类似物，高亲和力结合SSTR2、SSTR5受体： 抑制垂体分泌生长激素（GH）、IGF‑1，治疗肢端肥大症； 抑制神经内分泌肿瘤激素分泌，控制类癌综合征症状；抑制肿瘤细胞增殖，延长 GEP‑NETs 无进展生存； 制剂为液晶凝胶，注射后原位形成储库，持续缓释，半衰期约30天。 适应症肢端肥大症：手术/放疗后GH、IGF‑1仍异常；或无法手术/放疗的患者。不可切除、中‑高分化局部晚期/转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP‑NETs）成人（仅120 mg规格），改善无进展生存期。类癌综合征成人（仅120 mg规格）：减少短效生长抑素类似物应急治疗频率。用法用量1）肢端肥大症 起始：90 mg q4w 深部皮下注射，连续3个月； 根据 GH/IGF‑1 调整： GH≤1 ng/mL、IGF‑1 正常：降至 60 mg q4w； GH＞2.5 ng/mL、控制不佳：升至 120 mg q4w； 部分稳定患者可延长至每6‑8周给药。2）GEP‑NETs / 类癌综合征；120 mg，深部皮下注射，每 4 周一次。不良反应十分常见：胃肠道反应（腹泻、稀便、腹痛、恶心、腹胀）；胆石症/胆囊泥沙样结石（长期用药需定期超声监测胆囊）。常见：注射部位疼痛、硬结；血糖波动（高/低血糖）；乏力；转氨酶轻度升高。 少见：心动过缓、甲状腺功能轻度抑制；过敏。禁忌与注意事项 对兰瑞肽或辅料过敏者禁用；不推荐儿童使用。 糖尿病患者需监测血糖，调整降糖药。 胆囊结石：无症状结石一般不停药；有胆绞痛等，按胆石症处理。 心率减慢风险，心动过缓患者慎用。 妊娠、哺乳期：仅在获益＞风险时使用。 竞品分析（国内已上市长效SSA） 上市情况进口药品上市信息 参比制剂 注册与受理信息 临床试验信息 专利情况原研专利CN102711728B：2031‑01‑11到期，保护对象：Autogel液晶凝胶组合物 + 制备工艺；限定多肽浓度、乙酸盐配比、液晶相形成条件；制剂为高黏度半固体，注射入皮下后原位形成储库，实现4周缓释释放。权利要求覆盖处方组成、冷冻‑水合制备工艺。 其他仿制专利 规避策略专利规避设计（设计‑around） 改变载体体系、盐型配比、关键制备步骤（避开冷冻‑水合核心工艺），得到体外释放、体内行为与原研一致的缓释凝胶； 难点：该凝胶体系对浓度、pH、乙酸盐比例高度敏感；改动处方/工艺极易改变黏度、相行为、体内释药曲线，导致BE失败。 国内汇宇制药等申报企业已经布局自有缓释组合物专利 CN110153954A，即为规避方向的自研处方。等待专利到期：CN102711728B于2031‑01‑11到期后，可直接对标原研Autogel体系申报。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 5%外用溶液【药品分享】马来酸依那普利口服溶液【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物【药品分享】舒沃替尼片【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL））【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 【药品分享】苯磺酸美洛加巴林片——治疗周围神经病理性疼痛（PNP）的第三代钙离子通道调节剂 【药品分享】Iberdomide胶囊——一款新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD）化合物 【药品分享】酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂——一种用于治疗干眼症的西药 【药品分享】赛沃替尼片——中国首个获批的高选择性 MET 酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸阿夫唑嗪缓释片——一种用于治疗良性前列腺增生（BPH） 的 α1 - 受体阻滞剂 【药品分享】索格列净片——全球首个获批的SGLT1/SGLT2 双重抑制剂 【药品分享】奥吡卡朋胶囊——新一代的儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT） 【药品分享】奎扎替尼片——一种口服高选择性 FLT3 抑制剂 【药品分享】硫酸拉罗替尼胶囊 / 口服溶液——全球首个高选择性口服 TRK 抑制剂 【药品分享】司帕生坦片——成人IgA肾病领域首个非免疫抑制疗法 【药品分享】黄体酮阴道栓剂/阴道缓释凝胶剂——主要用于辅助生殖技术（ART）中的黄体支持 【药品分享】替戈拉生片——首款国产钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB） 【药品分享】拉坦前列烯酯滴眼剂——一种新型眼科用药 【药品分享】布比卡因脂质体注射液——一种长效局部麻醉药 【药品分享】甲磺酸加诺沙星片——一种喹诺酮类抗菌药 【药品分享】磷酸芦可替尼乳膏——中国首款且唯一获批的白癜风治疗靶向药 【药品分享】甲磺酸洛美他派胶囊——全球唯一口服MTP抑制剂 【药品分享】依达拉奉口服混悬液——肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻人症）新药 【药品分享】依达拉奉右莰醇舌下片——全球卒中领域首个获FDA突破性疗法认定的舌下脑保护剂 【药品分享】马来酸氟诺替尼片——JAK2/FLT3/CDK6 三靶点抑制剂 【药品分享】普拉替尼胶囊——国内首个获批的高选择性 RET（转染重排）酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】右美托咪定舌下膜——新型 α₂肾上腺素受体激动剂舌下膜剂 【药品分享】卡匹色替片——全球首个获批上市的AKT抑制剂 【药品分享】库莫西利胶囊——全球首个CDK2/4/6抑制剂 【药品分享】赛贝曲司他片——全球首个HAE急性发作口服疗法 【药品分享】KYGEVVI（Doxecitine/Doxribtimine）——全球首款且唯一获批的TK2d针对性治疗药物 【药品分享】Forzinity（Elamipretide）注射剂——全球首个用于治疗Barth综合征的药物 【药品分享】Brinsupri（Brensocatib, 布伦索卡替布）片——全球首个获批上市的二肽基肽酶1（DPP-1）抑制剂 【药品分享】维立西呱片——全球首个心衰适应症的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂 【药品分享】盐酸哌罗匹隆片——非典型抗精神病药 【药品分享】盐酸托泊替康胶囊/注射用盐酸托泊替康——经典的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类抗肿瘤药 【药品分享】阿普昔腾坦片——全球首个获批用于难治性高血压的口服双重内皮素受体拮抗剂（ERA） 【药品分享】注射用盐酸依拉环素——全球首个氟环素类抗生素 【药品分享】奥洛格列净胶囊——国内首款抑制SGLT1与SGLT2的1类创新药 【药品分享】盐酸匹米替尼胶囊——国内首个、全球首个获批的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）系统性靶向药，高选择性CSF-1R抑制剂 【药品分享】布地奈德肠溶胶囊——全球首个、中国唯一获批用于原发性IgA肾病对因治疗的靶向药物 【药品分享】艾拉莫德片——中国原研、全球首个上市的小分子抗风湿药（csDMARD） 【药品分享】索托克拉片——新一代BCL2抑制剂 【药品分享】利奈昔巴特片——口服、选择性、可逆性回肠胆汁酸转运体（IBAT/ASBT）抑制剂 【药品分享】多替诺雷片——高选择性URAT1抑制剂 【药品分享】瑞普泊肽片——口服GLP‑1/GIP双靶点激动剂 【药品分享】硫酸索西美雷塞片——口服、强效的KRAS G12C共价抑制剂 【药品分享】罗伐昔替尼片——全球首创JAK/ROCK双靶点口服小分子抑制剂 【药品分享】埃诺格鲁肽注射液——全球首个获批上市的cAMP偏向型长效GLP-1受体激动剂 【药品分享】维培那肽注射液——长效GLP-1受体激动剂 【药品分享】普乐司兰钠注射液——全球首个靶向APOC3 mRNA的siRNA降脂药 【药品分享】玛仕度肽注射液——全球首个GCG/GLP-1双激动剂 【药品分享】瑞米布替尼片——全球首个获批用于CSU的口服靶向药 【药品分享】溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液——α₂受体激动剂与非选择性 β 受体阻滞剂组成的复方降眼压药 【药品分享】吡洛西利片——国内首个CDK2/4/6多靶点抑制剂 【药品分享】奥氟格列隆片（Orforglipron） ——中国首个、全球首批上市的口服小分子 GLP-1受体激动剂 【药品分享】Copper Histidine注射液（Zycubo）——全球首个、唯一用于治疗儿童门克斯病（Menkes disease）的铜替代注射剂 【药品分享】依来格列隆片（Elecoglipron）——口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂 【药品分享】阿利奈普仑（Aleniglipron）——口服小分子、非肽类、偏向性GLP-1受体激动剂 【药品分享】甲磺酸阿美替尼片——中国首个原研三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】甲磺酸达麦利替尼片——口服高选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】盐酸Acoramidis片——转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂 【药品分享】阿莫西林伏诺拉生胃漂浮片——3D打印胃漂浮片 【药品分享】盐酸伊可白滞素片——全球首创口服IL‑23受体拮抗剂 【药品分享】马来酸吡咯替尼片——中国首个自研的HER1/HER2/HER4不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】本维莫德乳膏——全球首创芳香烃受体（AhR）调节剂（TAMA）类皮肤病外用药 【药品分享】盐酸莫托咪酯注射液——化药1类静脉麻醉新药 【药品分享】注射用罗哌卡因微晶——长效缓释局部麻醉药 【药品分享】盐酸伊立替康脂质体注射液——一款针对吉西他滨治疗失败的转移性胰腺癌的二线标准脂质体化疗药 【药品分享】甲磺酸氟马替尼片——Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂 【药品分享】注射用阿加糖酶β——国内获批的首个用于治疗法布雷病的药物 【药品分享】甲苯磺酸尼拉帕利胶囊——高选择性PARP1/2抑制剂 【药品分享】帕米帕利胶囊——强效、选择性PARP1/2抑制剂 【药品分享】苯环喹溴铵鼻喷雾剂——选择性M胆碱能受体拮抗剂 【药品分享】注射用拉罗尼酶浓溶液——MPS Ⅰ型的特异性酶替代治疗药物 【药品分享】海博麦布片——国产自主原研的胆固醇吸收抑制剂 【药品分享】盐酸可洛派韦胶囊——直接抗病毒药物（DAA）→ NS5A抑制剂 【药品分享】克拉考特酮乳膏——外用、非甾体、选择性雄激素受体（AR）抑制剂 【药品分享】非卢替尼片——全球首个用于多发性硬化的口服BTK抑制剂 【药品分享】Brenipatide注射液——GLP-1R/GIPR双受体激动剂（继替尔泊肽之后的第二款） 【药品分享】罗赛促红素α注射液——国产首个长效重组促红细胞生成素（EPO）创新药 【药品分享】贝组替凡片——全球首个口服小分子HIF-2α抑制剂 【药品分享】那米司特片——口服选择性PDE4B抑制剂 【药品分享】富马酸立康可泮胶囊——一款针对罕见病PNH的口服补体B因子抑制剂 【药品分享】醋酸索乐匹尼布片——高选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂 【药品分享】甲磺酸艾多替尼片——全球首款专为肺癌脑转移设计的第三代EGFR-TKI 【药品分享】安瑞克芬注射液——全球首个获批镇痛适应症的高选择性外周κ-阿片受体（KOR）激动剂 【药品分享】Difelikefalin注射液——全球首个获批的外周选择性κ-阿片受体（KOR）激动剂 【药品分享】Obefazimod——口服、靶向 CBC、特异性增强miR-124的首创小分子 【药品分享】拉尼兰诺片——口服泛PPAR激动剂 【药品分享】舒洛地特注射液——抗血栓药、血管保护剂 【药品分享】贝普若韦生注射液——反义寡核苷酸（ASO）类乙肝新药 【药品分享】氨酚右敏口服溶液（奥肯能®）——中国内地唯一获批的氨酚右敏口服溶液 【药品分享】佩玛贝特片——新型过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ双重激动剂 (PPARα/δ) 【药品分享】盐酸依匹斯汀乳膏——外用第二代非镇静抗组胺抗过敏药膏 【药品分享】注射用双羟萘酸帕瑞肽微球——一款用于治疗肢端肥大症的第二代长效生长抑素类似物（SRL）微球制剂 【药品分享】埃拉菲布拉诺片——治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的口服靶向新药 【药品分享】泽卢克布仑钠注射液——新一代皮下注射型C5补体抑制剂 【药品分享】依达拉奉右莰醇注射用浓溶液——一款复方神经保护类注射剂 【药品分享】醋酸戈那瑞林注射液——促性腺激素释放激素（GnRH）类药物 【药品分享】甲磺酸贝舒地尔片——全球首个选择性ROCK2激酶抑制剂 【药品分享】伊托法替布软膏——外用JAK抑制剂（JAK1/JAK3） 【药品分享】注射用华卟啉钠——新型肿瘤光动力治疗（PDT）专用光敏剂 【药品分享】优替德隆胶囊——口服埃博霉素类微管抑制剂 【药品分享】艾普美妥司他片——EZH1/2双靶创新药 【药品分享】精氨酸艾曲莫德片——新型选择性鞘氨醇1-磷酸受体（S1P₁）调节剂 【药品分享】磷酸芦可替尼乳膏——全球/国内首款、唯一获批用于非节段型白癜风复色的外用JAK1/JAK2选择性抑制剂 【药品分享】盐酸右哌甲酯缓释胶囊——治疗6岁及以上注意缺陷多动障碍（ADHD）的一线药物 【药品分享】抗菌肽PL-3301口腔凝胶——中国首创的抗菌肽类抗口腔真菌感染药物 【药品分享】Zasocitinib (TAK-279) 胶囊——新一代高选择性口服 TYK2 抑制剂 【药品分享】注射用Abelacimab——一款全人源IgG1单克隆抗体，靶向凝血因子XI（FXI） 【药品分享】Duvakitug注射液——首创性人源化IgG1-λ2单克隆抗体，靶向TL1A（TNFSF15） 【药品分享】醋酸氟轻松/氢醌/维A酸乳膏——治疗中重度黄褐斑疗效明确的外用复方 【药品分享】富马酸伏诺拉生氯化钠注射液——钾离子竞争性酸阻滞剂（P‑CAB）||东阳光药业研发的2.2,2.4类改良新型新药 【药品分享】盐酸阿曲生坦片——诺华研发的高选择性内皮素 A（ETA）受体拮抗剂||中国首个获批用于IgA 肾病的非免疫性口服靶向药 【药品分享】RGT-274-CR胶囊——上海齐鲁锐格医药研发的口服小分子GLP-1受体激动剂 【药品分享】酒石酸西尼必利片——高选择性5-HT₄受体激动剂类胃肠动力药 【药品分享】石杉碱甲控释片——采用双相控释/渗透泵技术的2.2类改良型新药 【药品分享】塞伐艾替尼片——口服、可逆、选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】Admilparant片——口服小分子LPA₁受体拮抗剂 【药品分享】瑞拉可兰胶囊——全球首个选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂 【药品分享】盐酸依特卡肽注射液——全球首个、国内唯一获批的静脉注射型拟钙剂 【药品分享】Avacincaptad pegol玻璃体内注射液——全球首批用于AMD继发地图样萎缩（GA）的靶向药物 【药品分享】盐酸达利雷生片——新一代非管制、非苯二氮䓬类抗失眠药物 【药品分享】甲磺酸瑞索利塞片——高选择性PI3Kα小分子靶向抑制剂 || 全球首个获批用于特定卵巢癌的靶向新药 【药品分享】富马酸西他沙星注射液——新型喹诺酮类抗菌药物 【药品分享】Icotrokinra——全球首个获批的口服 IL-23 受体（IL-23R）选择性拮抗多肽 【药品分享】氘可来昔替尼片（Deucravacitinib）——全球首个口服、选择性 TYK2 变构抑制剂 【药品分享】柯美奇拜单抗注射液——鼻用糖皮质激素治疗后症状控制不佳的成人中重度季节性过敏性鼻炎患者的福音 【药品分享】吉诺昔替尼——口服小分子JAK1/TYK2双重抑制剂 【药品分享】洛替拉纳（Lotilaner）——GABA 门控氯离子通道非竞争性拮抗剂 || 兼具兽医驱虫与人用眼科两大用途 【药品分享】CagriSema——由卡格列肽（cagrilintide）2.4 mg与司美格鲁肽（semaglutide）2.4 mg组成的强效减重复方药 【药品分享】苹果酸卡博替尼——口服、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】迪高替尼（Delgocitinib）——一款外用泛JAK抑制剂 【药品分享】拉氟莫司(Laflunimus)——口服免疫抑制剂 || 兼具免疫抑制与抗炎双重活性 【药品分享】伏昔尼布片——全球首个IDH1/IDH2双重突变抑制剂靶向药 【药品分享】盐酸奥昔布宁片——M受体抗胆碱药 【药品分享】贝泽昔替尼片——国内首款获批的高选择性JAK2单靶点抑制剂 【药品分享】苯甲酸安达艾替尼胶囊——新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂（EGFR-TKI） 【药品分享】伏欣奇拜单抗注射液——全人源抗IL‑1β单克隆抗体 || 用于急性痛风性关节炎的1类创新生物药 【药品分享】利多卡因丁卡因乳膏 【药品分享】伐米奇拜单抗注射液——玻璃体内注射用抗IL-6人源化单抗 【药品分享】依赛弗酶α注射液（Efzimfotase alfa 注射液）——第二代重组组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）酶替代疗法 【药品分享】格达托利西布（Gedatolisib）——first‑in-class 泛 PI3K/mTORC1/2 双重抑制剂 【药品分享】伯瑞替尼肠溶胶囊——中国原研、高选择性c-MET小分子抑制剂 || 首个获批MET扩增NSCLC单药治疗的靶向药 【药品分享】力胜克拉片——中国首个申报上市的原研Bcl-2抑制剂、全球第二款Bcl-2抑制剂 【药品分享】BGM0504注射液——GLP-1/GIP 双受体激动剂 【药品分享】塞利尼索片——全球首个口服选择性核输出蛋白XPO1抑制剂 【药品分享】Seltorexant薄膜包衣片——选择性食欲素2受体（OX2R）高选择性拮抗剂 【药品分享】盐酸埃克替尼片——国内首个自主研发的一代EGFR-TKI 【药品分享】盐酸伊普可泮胶囊——全球首个口服补体B因子抑制剂 【药品分享】恩考芬尼胶囊——靶向BRAF V600突变的口服激酶抑制剂 【药品分享】Enpatoran——口服、选择性TLR7/8小分子抑制剂 【药品分享】硝酸异康唑阴道片——抗真菌外用药物 【药品分享】Zorevunersen注射液——全球独家ASO上调蛋白表达技术 【药品分享】妥拉美替尼胶囊——全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的MEK抑制剂 【药品分享】盐酸替那帕诺片——全球首创NHE3抑制剂类新型降磷药物 【药品分享】注射用莱古比星——新型蒽环类抗肿瘤药 【药品分享】优替德隆胶囊——口服埃博霉素类微管抑制剂 【药品分享】伊那利塞片——中国首个PIK3CA突变乳腺癌精准靶向药 【药品分享】呋喹替尼胶囊——中国首个自主研发VEGFR-TKI || VEGFR靶点靶向抗癌药 【药品分享】琥珀酸瑞波西利片——CDK4/6抑制剂 【药品分享】盐酸替那帕诺片——全球首个且唯一获批的肠道磷吸收抑制剂 【药品分享】芬布替尼片——口服、可逆、可透过血脑屏障的BTK抑制剂 【药品分享】炔丙基半胱氨酸胶囊——全球首个进入临床的硫化氢（H₂S）供体I类创新药 【药品分享】Balcinrenone达格列净胶囊——选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）+SGLT-2抑制剂 【药品分享】诺拉西班（Nolasiban）分散片——选择性口服催产素受体拮抗剂 || 早产二线/辅助治疗药物 【药品分享】塞多明基注射液——国内首款裸质粒基因治疗药物 【药品分享】鲁兹诺雷钠片——国产首个高选择性URAT1抑制剂 【药品分享】玛伐凯泰胶囊——全球首创、中国唯一获批的心肌肌球蛋白抑制剂 【药品分享】依托芬那酯凝胶——外用非甾体抗炎镇痛药 【药品分享】聚卡波非钙片——国际指南首选容积性缓泻剂 【药品分享】Mezigdomide胶囊——新一代IMiDs/cereblon E3泛素连接酶调节 【药品分享】洛布替尼片——全球首款共价+非共价双机制第四代 BTK 靶向药 【药品分享】奥莱泊肽注射液——PEG修饰长效GLP‑1单靶点激动剂 【药品分享】安瑞曲替尼胶囊 ——国内第二款国产二代NTRK广谱抗癌药 【药品分享】麦格司他胶囊——抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的罕见病口服靶向药 【药品分享】乌帕替尼片（Upadacitinib）——选择性JAK1抑制剂 【药品分享】Dordaviprone胶囊——全球首款、目前唯一获批用于 H3 K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）的靶向药 【药品分享】屈昔多巴胶囊——去甲肾上腺素前体药物  || 帕金森、多系统萎缩、神经源性体位低血压一线对症用药 【药品分享】康特替尼颗粒——第二代ALK多靶点激酶抑制剂 【药品分享】盐酸兰诺可泮片——国产首个获批上市的补体因子B（CFB）抑制剂 【药品分享】Elinzanetant软胶囊——全球首款NK1/NK3双重神经激肽受体拮抗剂 【药品分享】Fosmanogepix注射液——全球首创（First-in-class）Gwt1抑制剂类抗真菌前药 【药品分享】Zorevunersen注射液——反义寡核苷酸药物 【药品分享】宗艾替尼片——高选择性不可逆HER2（ERBB2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 【药品分享】甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊——高选择性PARP抑制剂 【药品分享】Bexicaserin口服溶液——选择性5-HT2C受体激动剂口服液体制剂 【药品分享】醋酸伏诺拉生注射用浓溶液——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB） 【药品分享】甲苯磺酸依仑司群片——新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD） 【药品分享】硫酸瑞美吉泮口崩片——CGRP 受体拮抗剂（降钙素基因相关肽）|| 偏头痛靶向特效药 【药品分享】阿托吉泮片——全球首款口服长效CGRP靶点预防偏头痛药物 【药品分享】乌布吉泮片——CGRP受体拮抗剂 || 第二代口服偏头痛急性期药物 【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂——高选择性CGRP受体拮抗剂  || 全球唯一获批鼻喷CGRP吉泮类急性期药物 【药品分享】培来加南喷雾剂——全球首款上市加南类多肽抗菌药（FIC） 【药品分享】艾沙利酮片——高选择性非甾体醛固酮受体拮抗剂（MRA）  || 全球首个上市的非甾体选择性MR拮抗剂 【药品分享】布美他尼鼻喷雾剂——全球首款、唯一鼻内给药袢利尿剂 【药品分享】注射用盐酸依拉环素——新型全合成氟环素类（四环素衍生物）静脉抗生素 【药品分享】舒瑞基奥仑赛注射液——全球首款实体瘤自体CLDN18.2靶向CAR-T细胞新药 【药品分享】盐酸环喷托酯滴眼液——儿童验光首选短效睫状肌麻痹剂之一 【药品分享】盐酸赛庚啶口服溶液——抗过敏抗组胺药 【药品分享】Rinzimetostat (ORIC-944)——口服选择性 EED别构型PRC2表观遗传抑制剂 【药品分享】Empasiprubart注射用浓溶液——全球首创靶向补体C2人源化IgG1清扫型单克隆抗体 【药品分享】阿更葡糖钠注射液——全球第二款、中国首款自主研发的环糊精类靶向肌松逆转剂 【药品分享】盐酸罗哌卡因缓释溶液——国产自主长效局麻缓释制剂 || 填补国内切口原位长效镇痛空白 【药品分享】Telisotuzumab Adizutecan 注射用粉末——抗c-Met抗体偶联药物（ADC） 【药品分享】L606 (曲前列尼尔脂质体吸入混悬液)——靶向肺动脉高压 【药品分享】佩米替尼片——选择性FGFR1/2/3酪氨酸激酶抑制剂 【药品分享】唑尼沙胺胶囊——磺酰胺类结构 || 广谱抗癫痫药，偏头痛预防 【药品分享】琥珀酸安维吖啶片——双靶点胆碱酯酶抑制剂 【药品分享】布莱昔替尼片（Bleximenib）——口服高选择性Menin-KMT2A相互作用抑制剂 【药品分享】利厄替尼片——第三代EGFR-TKI靶向药 【药品分享】注射用苯磺酸瑞马唑仑——苯二氮䓬类短效静脉镇静/麻醉药 【药品分享】瑞维鲁胺片——国产全新二代雄激素受体抑制剂 【药品分享】塞普替尼胶囊——全球首款高选择性RET靶向药  || 国内唯一拥有12岁以上儿童甲状腺肿瘤完整临床证据的RET抑制剂 【药品分享】注射用和厚朴酚脂质体冻干粉——全球首创小分子脂质体靶向制剂 【药品分享】注射用顺铂聚合物胶束——前沿纳米化疗创新赛道  || 改良型新药-纳米靶向注射制剂 【药品分享】奥普雷顿片——国内首个获批的口服OX2R选择性激动剂 【药品分享】琥珀酸思普可泮片——口服选择性补体B因子（CFB/FB）小分子抑制剂  || 全球首个每日一次口服FB抑制剂 【药品分享】苹果酸法米替尼胶囊——多靶点TKI创新药  || 国内唯一获批用于宫颈癌的口服抗血管TKI 【药品分享】盐酸伊普可泮胶囊 【药品分享】枸橼酸伊沙佐米胶囊——第二代、全球首个口服可逆性蛋白酶体抑制剂 【药品分享】注射用西罗莫司（白蛋白结合型）——mTOR 激酶抑制剂  || 白蛋白纳米粒递送系统 【药品分享】Bleximenib片——Menin抑制剂（KMT2A/Menin 相互作用抑制剂） 【药品分享】Eloralintide注射液——选择性长效胰淀素（Amylin）受体激动剂（AMY1R激动剂） 【药品分享】阿柏西普眼内注射溶液——重组人源VEGF融合蛋白的治疗用生物制品 【药品分享】艾托莫德片——高选择性S1PR1（鞘氨醇‑1‑磷酸受体1）小分子激动剂 【药品分享】GBI268注射液——复方局部镇痛注射剂 【药品分享】Edecesertib片——IRAK‑4小分子激酶抑制剂 【药品分享】阿布昔替尼片——高选择性JAK‑1小分子抑制剂 【药品分享】盐酸阿思尼布片——全球首个且目前唯一基于ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）创新机制的靶向药物 【药品分享】Venglustat——葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS/UGCG）抑制剂 【药品分享】塞瑞替尼胶囊——第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI） 【药品分享】泊那替尼片——第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）|| 唯一能够有效抑制BCR‑ABL T315I耐药突变的TKI 【药品分享】盐酸阿那格雷胶囊——PDE3抑制剂 【药品分享】奥雷巴替尼片——国内首个获批可有效抑制T315I突变的三代BCR-ABL抑制剂 【药品分享】比克恩丙诺片——HIV‑1感染单片复方抗病毒药 【药品分享】甲磺酸奥希替尼片——第三代EGFR靶向药 【药品分享】醋酸戈舍瑞林缓释植入剂——促性腺激素释放激素激动剂缓释皮下植入制剂 【药品分享】拉考沙胺缓释胶囊——钠通道调节剂 【药品分享】纳曲酮利培酮植入剂——新的缓释植入剂型 【药品分享】普那布林注射用浓溶液——GEF‑H1（ARHGEF2）激动剂 【药品分享】Petrelintide注射液——长效胰淀素（Amylin）受体激动剂 【药品分享】酒石酸凡瑞格拉替尼片——1类高选择性FGFR口服小分子创新药 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。