1型糖尿病的本质、连续疾病谱与疾病修正治疗
——现状、展望与启示
【内容提要】 1型糖尿病（T1D）是以遗传易感背景下免疫耐受丧失、胰岛β细胞进行性免疫性损伤为核心的器官特异性自身免疫病，其发展遵循从胰岛自身抗体阳性（1期）、糖代谢异常（2期）到临床糖尿病（3期）的连续疾病谱。本文梳理：T1D的本质、T1D是否为连续疾病谱、内分泌代谢领域连续性疾病谱的共性特征、胰岛素之外的疾病修正药物及其机制、未来最有前景的治疗方向，以及百年治疗史带来的启示。证据显示，以替利珠单抗为代表的T细胞靶向治疗、Janus激酶抑制剂和抗肿瘤坏死因子α药物等信号通路调节治疗、β细胞保护药物、抗原特异性免疫治疗和调节性T细胞治疗，正在把T1D管理从“代谢替代”推向“疾病修正”；干细胞来源胰岛联合免疫保护与基因编辑，则展示出功能性治愈的潜力。T1D未来的治疗体系将是基于病程分期、免疫表型和β细胞储备的“分期—分型—分层”精准联合策略。
引言
胰岛素发现至今已逾百年。1921—1922年胰岛素被提取并迅速用于临床，使1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）从一种致死性疾病转变为可以长期管理的慢性病；然而，胰岛素替代只能纠正代谢紊乱，却无法阻断持续存在的自身免疫进程，患者仍需终身注射，并面对低血糖、血糖波动、微血管与大血管并发症以及沉重的治疗负担[1,3,4]。
随着对T1D免疫发病机制认识的深入，“疾病修正治疗”（disease-modifying therapy，DMT）的思路逐渐清晰：与单纯控制血糖不同，它强调通过免疫干预和β细胞保护改变疾病的自然病程——对1期、2期患者重在延缓甚至阻止临床发病，对新发3期患者重在保留残余C肽、延长部分缓解期，对长病程3期患者则依靠细胞替代或功能重建改善胰岛功能[1,7,8]。2022年抗CD3单克隆抗体替利珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2026年其适应证两度扩展，成为这一范式转变的标志性事件[20-23]。
【替利珠单抗（Teplizumab）是近年 1 型糖尿病（T1D）领域极具里程碑意义的疾病修饰疗法。2022 年 11 月，FDA 首次批准该药，用于延缓 2 期 1 型糖尿病的 8 岁及以上成人与儿童进展至 3 期临床显性糖尿病，实现了从单纯发病后控糖到疾病 “治未病” 的突破。该药物适用人群并非胰岛功能已严重衰竭的确诊患者，而是自身抗体阳性、糖代谢已经异常但暂无明显症状的高危 2 期 T1D 人群，核心价值在于推迟临床糖尿病的发生。
替利珠单抗属于抗 CD3 单克隆抗体，作用机制为免疫重置：靶向 T 细胞表面 CD3 复合物，通过调节 T 细胞受体信号，让攻击胰岛 β 细胞的自身反应性 T 细胞被清除或失去活性，同时诱导调节性 T 细胞、重建机体免疫耐受。不同于传统免疫抑制剂对免疫系统的全面抑制，它追求选择性的免疫调节，仅需 14 天短期静脉给药，便可获得长期的疾病延缓效应，这也是其用于发病前干预、无需长期持续用药的关键。
2026 年 4 月 FDA 对替利珠单抗的适应证完成首次年龄扩展，将适用年龄下限由 8 岁下调至 1 岁及以上幼儿。1 型糖尿病自身免疫损伤常在儿童早期就已经启动，更早开展干预，能够更好地保留胰岛 β 细胞储备，最大化长期获益，也让在临床症状出现之前阻断自身免疫进程的思路落地，不再仅仅只是推迟确诊时间。。
2026 年该药适应证迎来再次拓展，从单纯延缓 2 期 T1D 进展，延伸至治疗新诊断 3 期 T1D 患者，可在确诊后短期内、患者仍保留残余 β 细胞功能时使用，保护残存胰岛功能、延缓 C 肽下降，减少外源性胰岛素的使用需求，成为 T1D 诊疗范式转变的标志性事件。传统模式是确诊后终身胰岛素替代、被动防控并发症；新诊疗思路则可在确诊前或刚确诊阶段开展免疫干预，主动保护 β 细胞，延长糖尿病蜜月期，降低治疗负担。与此同时，给药方案同步优化，新增皮下剂型或更简便疗程，并结合自身抗体、C 肽、遗传风险评分等生物标志物筛选获益人群，推动该疗法从专科中心的试验手段，转变为临床可用的标准治疗方案。】
1 重新认识1型糖尿病的本质1.1 从“胰岛素缺乏”到“免疫—β细胞”疾病
把T1D简单定义为“胰岛素缺乏”，只描述了临床表型，并未触及疾病本质。ADA《2026年糖尿病诊疗标准》仍将T1D定义为“自身免疫性β细胞破坏，通常最终导致绝对胰岛素缺乏”，并指出约5%～10%的T1D患者在病程早期胰岛自身抗体阴性[5]；我国《糖尿病分型诊断中国专家共识》的临床实践同样强调，T1D是自身免疫介导、以胰岛β细胞损伤为核心的疾病类型[6]。
据此，可以把T1D理解为一条清晰的因果链：遗传易感性（如HLA-DR3-DQ2、DR4-DQ8单倍型）与环境触发因素（如病毒感染、饮食因素）共同作用，导致机体对胰岛自身抗原的免疫耐受丧失；自身反应性T细胞等免疫网络异常活化，对胰岛β细胞发起免疫攻击；β细胞在炎症因子、内质网应激、氧化应激和高糖环境中发生损伤与凋亡，功能性β细胞量进行性下降，最终胰岛素分泌绝对不足，出现临床高血糖（图1）[1,5]。
图11型糖尿病的发病机制：免疫失耐受与β细胞主动参与的“免疫系统—β细胞”恶性循环1.2 β细胞不是完全被动的“受害者”
近年来一个重要的认识转变是：β细胞并非被动挨打的靶细胞。在炎症因子、内质网应激、氧化应激和高糖刺激下，β细胞会增强MHC-Ⅰ类分子抗原呈递和趋化因子表达，主动招募并放大免疫攻击，使“免疫攻击”与“β细胞脆弱性”相互强化，形成双向恶性循环[1]。分子遗传学研究进一步支持这一观点：T1D易感基因PTPN2、BACH2调控人β细胞中JAK/STAT与MAPK通路的交互对话，而PTPN2抑制会加重TNF-α诱导的β细胞功能障碍与死亡[9,10]。β细胞自身的抗原呈递能力、应激反应水平、凋亡阈值和遗传易感背景，都会影响疾病进展速度，也影响患者对治疗的反应[1]。
因此，用一句话概括：T1D的本质不是“高血糖病”，也不只是“缺胰岛素病”，而是一种以自身免疫失耐受和β细胞进行性功能丧失为核心的慢性、异质性疾病；高血糖和绝对胰岛素缺乏只是这一过程较晚期的结果。这一区分具有直接的治疗学意义——若把本质理解为“缺胰岛素”，治疗终点自然是终身补胰岛素；若把本质理解为“进行性的免疫—β细胞疾病”，才会逻辑地延伸出风险筛查、免疫耐受诱导、β细胞保护、细胞替代与再生等完全不同的治疗方向[7,8]。
2 1型糖尿病是连续性疾病谱2.1 三期自然病程：临床诊断日并非疾病起点
T1D是内分泌领域“连续性疾病谱”概念最典型的范例之一。JDRF（Juvenile Diabetes Research Foundation， 青少年糖尿病研究基金会）、内分泌学会和ADA联合发布的分期科学声明，按自然病程将症状前T1D划分为连续的1～3期[2]；秦威城等综述沿用了这一分期框架[1]：1期表现为2种及以上胰岛自身抗体持续阳性，但血糖正常、无症状；2期自身抗体持续阳性并已出现糖代谢异常，但仍无典型临床症状；3期进入临床糖尿病阶段，出现典型高血糖症状并依赖外源性胰岛素维持生存。各期要点见表1。
表1 1型糖尿病的自然病程分期要点
分期
免疫学标志
糖代谢状态
临床表现
干预目标与意义
1期 （免疫启动期）
≥2种胰岛自身抗体（GADAb、IA-2Ab、IAA、ZnT8Ab等）持续阳性
血糖正常
无症状
自身免疫已经启动；定期监测随访，可探索低风险免疫耐受诱导
2期 （糖代谢异常期）
胰岛自身抗体持续阳性
糖耐量异常/血糖升高，尚未达到糖尿病诊断标准
仍无典型症状
β细胞储备持续下降；替利珠单抗可延缓进展至3期
3期 （临床糖尿病期）
自身免疫背景（少数患者抗体阴性）
达到糖尿病诊断标准的持续性高血糖
多饮、多尿、体重下降等，可酮症起病，依赖胰岛素
新发者力争保留残余C肽；长病程者考虑细胞替代/功能重建
注：GADAb为谷氨酸脱羧酶抗体；IA-2Ab为蛋白酪氨酸磷酸酶抗体；IAA为胰岛素自身抗体；ZnT8Ab为锌转运体8抗体。ISPAD 2024共识进一步将3期细分为3a期（达到生化诊断标准但尚无症状）与3b期（有典型症状），并把长病程T1D称为4期；分期是人为设置的诊疗截点，各期之间并无绝对生物学界限[2,12,13]。
ISPAD（ International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ， 国际儿童青少年糖尿病学会） 2024年共识在儿童青少年人群中延续并细化了该体系，强调对自身抗体阳性者进行筛查与定期监测，并系统评估了延缓3期发病、保留3期β细胞功能的各类干预试验[12]；2024年发布的3期前监测共识指导意见，则对抗体阳性人群的血糖、C肽随访节奏给出了具体建议[13]。这意味着，从自身抗体血清转换、第一时相胰岛素分泌异常、餐后血糖异常、显性高血糖，到残余C肽进一步下降，本质上是一条连续轨迹（图2）[2,12]。
图2 1型糖尿病的连续疾病谱：β细胞量、血糖与分期轨迹
2.2 生物学过程连续，而进展速度异质
“连续疾病谱”不能被理解为每个人都以相同速度匀速进展。相邻阶段之间糖代谢表现可以波动，β细胞下降速度存在显著个体差异，受诊断年龄、自身抗体数量与滴度、遗传背景等因素影响[12]。准确的表述是：生物学过程连续，但发展速度异质；临床分期是为诊断和治疗方便而人为设置的截点。由此带来一个关键的观念变化——3期不是T1D的开始，而只是T1D第一次变得“临床可见”。
正是这种连续性，使“发病前治疗”成为可能。针对2期高危亲属的随机对照研究显示，替利珠单抗单个14天疗程可使进展至3期T1D的中位时间由24.4个月延长至48.4个月，即推迟临床发病约2年，部分受试者刺激C肽得以维持甚至改善[11]；β细胞储备尚存时，免疫调节更容易转化为临床获益，这构成了T1D二级预防的实证基础。
3 内分泌代谢领域的连续性疾病谱及其本质特征3.1 代表性的连续性疾病谱
以“亚临床异常—代偿—失代偿—临床疾病”为特征的连续性疾病谱，在内分泌代谢领域并非T1D独有，而是一组疾病共同的底层结构（表2）。2型糖尿病（T2DM）遵循“正常糖耐量→空腹血糖受损/糖耐量减低→糖尿病→β细胞进一步衰竭”的过程，是胰岛素抵抗进行性加重、β细胞由代偿走向失代偿的连续过程，ADA诊疗标准同样将其描述为进行性疾病[5,16]；桥本甲状腺炎经历“甲状腺自身抗体阳性而功能正常→亚临床甲状腺功能减退→临床甲状腺功能减退”，与T1D同属器官特异性自身免疫病[16]。
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是另一典型：2024年欧洲肝病学会（EASL）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）和欧洲肥胖研究学会（EASO）联合指南明确指出，MASLD的疾病谱包括单纯肝脂肪变、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化乃至MASH相关肝细胞癌[17]。此外，骨量正常→骨量减少→骨质疏松→脆性骨折，血脂边缘升高→高脂血症→动脉粥样斑块→动脉粥样硬化性心血管病，以及醛固酮轻度升高的亚临床原发性醛固酮增多症→伴高血压、低血钾的临床型，都体现了损伤累积、由量变到质变的连续过程[16]。
表2 内分泌代谢领域代表性连续性疾病谱
疾病
连续谱演进
核心驱动机制
与T1D的共性
2型糖尿病
正常糖耐量→糖调节受损→糖尿病→β细胞衰竭
胰岛素抵抗叠加β细胞代偿到失代偿
跨过诊断阈值而非突然发生，早期可干预
桥本甲状腺炎
TPOAb/TgAb阳性（甲功正常）→亚临床甲减→临床甲减
甲状腺组织进行性自身免疫破坏
同为器官特异性自身免疫，存在长前驱期
MASLD
单纯脂肪变→MASH→肝纤维化→肝硬化→部分肝细胞癌
胰岛素抵抗、脂毒性、慢性炎症
指南明确称之为连续谱（spectrum）
原发性骨质疏松症
骨量正常→骨量减少→骨质疏松→脆性骨折
骨量进行性丢失、骨微结构破坏
连续变量（骨密度T值）叠加诊断阈值
血脂异常与动脉粥样硬化
边缘升高→高脂血症→斑块形成→ASCVD
脂质沉积与血管损伤持续累积
量变到质变，存在明确干预窗
原发性醛固酮增多症
血压正常的亚临床型→高血压临床型→低血钾
醛固酮自主分泌进行性增加
亚临床型概念，功能异常先于症状
糖尿病整体分型谱
T1D→高滴度LADA→低滴度LADA→T2D
自身免疫强度与胰岛功能连续过渡
破解T1D与T2D之间的“灰区”
注：LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；ASCVD为动脉粥样硬化性心血管病；TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb为甲状腺球蛋白抗体。
3.2 糖尿病自身的连续疾病谱：从T1D、LADA到T2D
在糖尿病分型内部，周智广团队于2003年提出并持续验证了“糖尿病连续疾病谱学说”：从T1D、高滴度LADA、低滴度LADA到T2D，各类型在总体上呈现为一个连续的疾病谱，并得到胰岛功能、免疫状态、炎症水平、代谢特征和遗传背景等多维度证据的支持[14,15]。该学说从机制上解释了糖尿病的临床异质性，破解了T1D与T2D之间“灰区”的分型困惑，也提示分型诊断应从单一临床表型走向多指标、多维度的病因学分型[6,15]。
维度
T1D 端（左）
渐变过程
T2D 端（右）
胰岛功能
几乎完全破坏
部分保留→逐渐衰退
相对正常（早期）
免疫状态
多种强阳性自身抗体
抗体滴度逐渐降低
通常阴性
炎症水平
特异性自身免疫炎症活跃
炎症程度递减
以代谢性炎症为主
代谢特征
以胰岛素绝对缺乏为主
缺乏 + 抵抗并存
以胰岛素抵抗为主
遗传背景
高风险基因型（如 HLA-DR3/DR4）
风险基因逐渐减少
代谢性风险基因为主
3.3 连续性疾病谱的六个本质特征
综合上述疾病，可以提炼出连续性疾病谱的六个本质特征（图3）。
第一，病理机制先于临床诊断而存在。临床诊断只是连续生物学变量跨过某一人为设定的阈值，而非疾病真正的起点；T1D中自身抗体的出现远早于高血糖，即是明证[2,14]。
第二，普遍存在“代偿—失代偿”过程。器官最初依靠功能储备维持正常，当储备消耗到一定程度才出现生化异常和症状，如β细胞代偿性高分泌、甲状腺功能储备下降等[16]。
第三，连续变量背后存在人为分期。血糖、HbA1c、C肽、骨密度、肝纤维化程度等本是连续变量，医学需要设定界值来决定何时诊断、何时治疗[2,17]。
第四，阶段越早，可保护、可逆的储备越多。这是早期干预的生物学基础，也是“干预窗口”概念的来源[11]。
第五，进展速度高度异质。不同个体可快速、缓慢、阶段性停滞甚至短期逆转，不能把疾病谱理解为单向匀速直线[12,15]。
第六，最佳治疗随阶段而改变。早期以预防和疾病修正为主，中期以保护残余器官功能为主，晚期则需要功能替代或细胞/器官重建——治疗对象不再只是一个诊断名称，而是“患者此刻位于疾病自然史的哪个位置”[1]。
图3 连续性疾病谱的通用概念模型：代偿—失代偿、诊断阈值、干预窗与进展异质性4 胰岛素之外：1型糖尿病的疾病修正药物治疗及机制
讨论“非胰岛素治疗”时，首先应区分两类性质完全不同的措施：一类是疾病修正治疗（DMT），旨在改变自身免疫进程和β细胞下降的自然病程；另一类是辅助降糖治疗，主要改善血糖、体重或胰高血糖素，通常未被证明能阻断自身免疫[1,4]。本节以DMT为主线，按作用环节分述。4.1 T细胞靶向及广谱免疫重塑疗法
替利珠单抗（teplizumab）是目前临床转化最成熟的T细胞靶向药物，为人源化抗CD3单克隆抗体（CD3 复合体表达在 T 细胞表面，是成熟 T 细胞的标志性分子）。其作用并非长期清除T细胞，而是通过对CD3-T细胞受体复合物的部分激动信号改变T细胞反应状态，诱导自身反应性CD8⁺T细胞向耗竭样或调节性表型转化，并促进调节性T细胞（Treg）扩增，从而特异性降低针对β细胞的免疫攻击强度；研究显示其可诱导抗原特异性T细胞库的持续改变[1,18]。
【CD3 不是单一蛋白，是由 γ、δ、ε、ζ 链组成的膜蛋白复合体，和 TCR（T 细胞受体）在细胞膜上紧密结合，形成 TCR-CD3 复合物。TCR 负责识别抗原（MHC 提呈的抗原肽），CD3 负责把抗原识别信号传入细胞内部（转导活化信号）。所有成熟 T 细胞表面都有 CD3；B 细胞、NK 细胞不表达 CD3，这也是流式用 CD3 标记 T 细胞的原理。】
【替利珠单抗的作用机制可以用"调教免疫系统"而非"摧毁免疫系统"来理解。传统免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）像是"无差别轰炸"——把整个免疫系统一起压下去，虽然能阻止对胰岛β细胞的攻击，但代价是患者更容易感染甚至患癌。替利珠单抗则更像一位"精准的心理咨询师"：它不杀死T细胞，而是给它们"做思想工作"，改变其行为模式。
这种"调教"体现在三个关键动作上。一是给"攻击部队"按下疲劳键：在1型糖尿病中，CD8⁺ T细胞是攻击胰岛β细胞的"杀手部队"，替利珠单抗通过CD3受体发送一种"部分激活"信号，如同给它们播放"白噪音"，使其进入"累瘫了"的耗竭样表型——细胞还活着，但失去攻击能力，就像电量耗尽的机器人，站在战场上却举不起武器。二是培养"维和部队"：它同时促使调节性T细胞（Treg）增多，这些免疫系统的"维和警察"负责阻止其他免疫细胞乱攻击自身组织，相当于既解除了"叛军"武装，又增派力量维持秩序，形成长期免疫耐受。三是这份改变具有抗原特异性，专门针对攻击β细胞的那些T细胞，如同建立了一份"精准黑名单"，而抗病毒、抗细菌的其他T细胞基本不受影响。
之所以说是"持续改变"，是因为药物代谢完毕后效果仍可维持数年。原因有两点：一是免疫记忆重塑，它改变了T细胞库（repertoire）的构成，让"好战分子"被"温和派"取代；二是表观遗传修饰，部分激活信号会在T细胞的基因表达上留下长期印记，即使药物已经离开，这种"温和状态"依然得以延续。
一个更形象的总结是：把1型糖尿病患者的免疫系统比作一套"误把自家房子当敌人轰炸的防空系统"，传统免疫抑制是关闭整个防空系统（连真正的敌机也防不住了），而替利珠单抗是重新校准雷达——只让针对"自家房子"（β细胞）的导弹失效，同时保留对病毒细菌等真正病原体的防御能力。这正是它能在延缓糖尿病发病的同时、不显著增加严重感染风险的原因：它实现的是"免疫重置"，而非"免疫摧毁"。】
临床证据方面，在2期高危亲属中，单疗程14天给药使临床发病中位时间推迟约2年[11]；在新发3期儿童和青少年中，替利珠单抗可减缓刺激C肽下降，但对HbA1c、目标血糖范围时间和胰岛素用量的改善不明显，提示进入显性糖尿病阶段后，免疫攻击、β细胞应激与代谢负荷并存，单一免疫干预难以迅速带来稳定的血糖终点改善[19]。监管层面，FDA于2022年11月首次批准替利珠单抗用于8岁及以上2期T1D以延缓3期发病[21]；2026年4月基于PETITE-T1D研究将2期适应证扩展至1岁及以上儿童[23]，2026年6月又加速批准其用于8～17岁近期诊断的3期患者以延缓内源性胰岛素分泌下降[20,22]。这标志着T1D治疗正式由“代谢替代”转向“疾病修正”。
替利珠单抗的疗效存在明显个体差异。潜伏性EB病毒感染状态、中性粒细胞富集的基因表达特征、胰岛素原/C肽比值以及早期胰岛素分泌变化，均可能影响治疗反应，为筛选获益人群提供了生物标志物线索[24-27]。其临床落地还依赖完善的胰岛自身抗体筛查体系——多数2期患者没有典型症状，缺少筛查就无法找到适合干预的人群[1]。
其他T细胞靶向药物仍处于临床研究阶段：阿巴西普（CTLA-4-Ig）通过阻断CD28-B7共刺激通路抑制T细胞完全活化，在1期高危亲属中可延缓进展但证据强度有限[29]；阿法赛特选择性作用于效应记忆T细胞，在新发患者中显示持续的临床与免疫学效应[28]；抗胸腺细胞球蛋白（ATG）通过广谱T细胞清除与免疫重塑短期降低效应T细胞负荷，2025年MELD-ATG适应性剂量探索研究确定了最低有效低剂量，但细胞因子释放、血清病和Treg减少等安全性问题仍限制其广泛应用[30,31]。
4.2 细胞因子及信号通路调节疗法
细胞因子网络及其下游JAK-STAT等信号通路位于多条炎症轴的交汇点，具有“一点调节、多轴起效”的特点[1]。JAK1/2抑制剂鲁索替尼在STAT1功能获得性突变合并T1D的个案中实现C肽恢复和胰岛素停用，为“通路驱动型”T1D提供了概念验证[32]；巴瑞替尼（Baricitinib，是一种口服小分子靶向药物，属于 JAK抑制剂（Janus激酶抑制剂），原本用于治疗类风湿关节炎等自身免疫病和特应性皮炎。在1型糖尿病（T1D）的语境中，它代表了"老药新用"的免疫干预策略）的Ⅱ期随机对照试验显示，新发T1D患者治疗48周后刺激C肽得以保留、胰岛素需求降低[33]。抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）治疗显示出较稳定的获益信号：TNF-α既促进抗原呈递、炎症细胞募集和效应T细胞活化，又与γ-干扰素、IL-1β协同诱导β细胞应激与凋亡，依那西普小样本研究和戈利木单抗Ⅱ期试验均提示新发患者C肽下降可被部分延缓[34-36]。（依那西普（Etanercept） 和 戈利木单抗（Golimumab） 都是 TNF-α（肿瘤坏死因子α）抑制剂，属于抗炎生物制剂，原本用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫病，近年被"老药新用"探索于1型糖尿病（T1D）的免疫干预。）
特征
依那西普
戈利木单抗
分子类型
受体融合蛋白（可溶性受体）
单克隆抗体
作用方式
结合并中和 TNF-α
特异性中和 TNF-α
证据等级
小样本探索性研究
Ⅱ 期 RCT（证据较强）
给药频率
每周 1-2 次皮下注射
每月 1 次皮下注射
然而，并非阻断任何炎症通路都能带来同等获益。IL-12/23 p40抑制剂乌司奴单抗主要终点未明确达到，仅见C肽保护趋势和Th17.1细胞减少[37]；IL-6受体阻断剂托珠单抗未能减缓β细胞功能丧失[38]；低剂量IL-2可安全扩增Treg，但单药C肽保护有限，更适合作为联合治疗的组分[39]。抗IL-21单抗联合GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，则把免疫调节与β细胞功能支持结合起来，在成人新发T1D中明显减缓C肽下降，是“免疫治疗+β细胞支持”协同策略的重要概念验证[40]；酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作用于更上游的细胞因子/PDGF受体应激通路，可提供短期C肽保护，但停药后效应减弱[41]。代表性研究汇总于表3。
表3细胞因子及信号通路调节疗法在1型糖尿病中的代表性临床研究及关键终点
名称
靶点
研究设计
人群/样本量
治疗/随访
主要终点及达成
主要结果
安全性
鲁索替尼[32]
JAK1/2抑制剂
病例报告
STAT1功能获得性突变合并T1D，n=1
个案随访
不适用
C肽恢复，停用胰岛素
单例资料，安全性有限
巴瑞替尼[33]
JAK1/2抑制剂
Ⅱ期随机双盲对照试验
新发T1D，n=91
治疗48周，随访48周
C肽保留；达到探索性疗效终点，显示阳性信号
C肽下降减缓，胰岛素需求降低
总体耐受性良好
依那西普[35]
TNF-α拮抗剂
小样本随机对照研究
3～18岁新发T1D，n=18
治疗24周，随访24周
C肽 AUC；达到
C肽、HbA1c及胰岛素用量改善
总体耐受性较好
戈利木单抗[36]
TNF-α拮抗剂
Ⅱ期随机双盲对照试验
6～21岁新发T1D，n=84
治疗52周，随访52周
C肽 AUC；达到
C肽保留更好，胰岛素用量减少
总体可接受
乌司奴单抗[37]
IL-12/23 p40抑制剂
Ⅱ期随机对照试验
12～18岁新发T1D，n=72
治疗44周，随访52周
C肽 AUC；未明确达到
C肽呈保护趋势，Th17.1细胞减少
总体耐受性较好
托珠单抗[38]
IL-6受体阻断剂
多中心随机双盲对照试验
新发T1D，n=135
治疗24周，随访52周
C肽 mAUC；未达到
未减缓β细胞功能丧失
总体耐受性良好，输注反应较多
低剂量IL-2[39]
IL-2
Ⅰ/Ⅱ期随机双盲剂量探索研究
7～14岁新发T1D，n=29
治疗12个月，随访12个月
安全性/Treg扩增；达到药效学目标
Treg可控扩增，C肽获益有限
安全性良好
抗IL-21单抗+利拉鲁肽[40]
抗IL-21抗体+GLP-1受体激动剂
Ⅱ期随机双盲多臂试验
成人新发T1D，n=308
治疗54周，随访80周
C肽 AUC；达到
C肽下降减缓，胰岛素用量减少
可接受，胃肠道反应较常见
伊马替尼[41]
酪氨酸激酶抑制剂
Ⅱ期随机双盲对照试验
新发T1D，n=67
治疗26周，随访12～24个月
C肽 AUC；短期达到
短期C肽保护，停药后效应减弱
不良反应较多，需监测血液学和肝功能
注：C肽 AUC为C肽释放曲线下面积；C肽 mAUC为平均曲线下面积，C肽终点多基于混合餐耐量试验刺激C肽；Th为辅助性T细胞；Treg为调节性T细胞。病例报告和小样本探索性研究证据等级有限，不能与随机对照试验等同解读。
4.3 β细胞保护药物与间充质干细胞
在免疫调节之外，直接保护残余β细胞是DMT不可忽视的一环。钙通道阻滞剂维拉帕米可阻断β细胞L型钙通道、减轻钙超载介导的内质网应激与凋亡，在近期发病成人T1D中减缓C肽下降，其优势在于安全性较好、可及性高，适合作为联合治疗的组件[42]。非诺贝特虽在动物模型中显示潜力，但随机临床试验未能转化出明确的C肽保护获益，提示不能把动物结果简单外推到人体[43]。脐带间充质干细胞可通过免疫调节和抗炎效应，在近期发病T1D中减缓C肽下降，代表了细胞层面β细胞保护的方向[44]。
4.4 β细胞替代与再生：胰岛移植和干细胞来源胰岛
当β细胞储备明显不足时，单纯免疫调节难以恢复胰岛素分泌，细胞替代的地位随之上升。胰岛移植是目前最接近生理状态的β细胞替代疗法，主要用于强化胰岛素治疗失败、反复严重低血糖或低血糖感知受损的患者。CIT07、CIT06和TRIMECO等3期研究表明，胰岛移植可显著改善严重低血糖、血糖波动和生活质量；对已接受肾移植、本需长期免疫抑制者，追加胰岛移植的增量免疫风险相对可控[45-48]。2023年6月，FDA批准同种异体胰岛细胞产品Lantidra（donislecel-jujn）用于强化管理后仍反复发生严重低血糖的成人T1D，成为首个获批的T1D细胞治疗；其短板是供体有限、费用高且多数患者仍需长期免疫抑制[49]。
干细胞来源胰岛有望从根本上缓解供体短缺。我国团队报道，1例T1D患者接受自体化学诱导多能干细胞（CiPSC）来源胰岛移植后持续脱离胰岛素、血糖控制良好[50,51]；异体多能干细胞来源的胰腺内胚层细胞植入人体后可继续成熟，并分泌具有葡萄糖反应性的C肽[52]；包封的干细胞来源β细胞可在部分基线C肽阴性患者中产生可检测的餐后C肽[53]。2025年报告的zimislecel（VX-880）1/2期研究中，12例接受足量细胞、随访至少12个月的受试者全部检出C肽，其中10例在第365天实现胰岛素独立，且无严重低血糖发作、HbA1c达标，但仍需全身免疫抑制[54]。同年发表的基因编辑“低免疫原性”异体胰岛研究，在不使用全身免疫抑制药的情况下移植后仍检出葡萄糖反应性C肽，12周内未发现针对移植物的明显免疫反应，2026年随访至14个月时移植物仍存活并有功能，为“现货型”免疫逃逸细胞提供了概念验证（目前仅单例、短随访）[55,62]。此外，细胞纯度、成熟度、批次一致性、致瘤风险、封装装置的氧供与纤维化等，仍是必须跨越的转化门槛[1]。
4.5 抗原特异性免疫治疗
抗原特异性免疫治疗通过给予胰岛素、胰岛素原肽、谷氨酸脱羧酶（GAD）等自身抗原，“重新教育”免疫系统建立抗原特异性耐受，理论上可在不造成广泛免疫抑制的前提下削弱自身免疫攻击，是最接近“治本”的方向之一。皮内注射混合β细胞肽或单一胰岛素原肽，可在携带HLA-DR4等位基因的新发患者中增强Treg功能，并与刺激C肽相对稳定、胰岛素用量减少相关[56,57]；GAD-alum（GAD-alum 是将重组人GAD65蛋白吸附在氢氧化铝佐剂（alum）上制成的疫苗样制剂）经腹股沟淋巴结内注射并联合维生素D，在整体人群中效果不明显，但在预先定义的HLA DR3-DQ2亚群中显著延缓C肽下降、延长部分缓解期，凸显精准分层的重要性[58]。外部免疫事件会干扰疗效：含强佐剂的H1N1流感疫苗若与GAD-alum注射间隔过近，可能削弱其特异性免疫应答[59]。一级预防方面，POInT试验对遗传高危婴儿每日给予大剂量口服胰岛素，虽未在整体人群阻止自身抗体产生，但在特定胰岛素基因型（CC型）亚群中降低了糖代谢异常或糖尿病风险，提示基因—药物交互作用决定干预效果[60]。
4.6 调节性T细胞（Treg）疗法
Treg疗法通过补充或扩增具有免疫抑制功能的Treg，弥补T1D已有的免疫调节不足。一项多中心Ⅱ期随机双盲安慰剂对照试验中，自体外周血来源、体外多克隆扩增的Treg单次静脉输注用于儿童青少年新发T1D，52周和104周随访总体耐受性良好、无治疗相关严重不良事件，但未明显改变混合餐刺激C肽的下降轨迹，对HbA1c和胰岛素用量也无实质性改善[61]。这提示单次、多克隆Treg输注尚不足以形成明确的疾病修正效应，下一代方向是抗原特异性Treg、CAR-Treg、优化体内存活时间，并与其他机制药物联合[1,61]。
4.7 需要辨析的“辅助降糖药”
另有一类药物可改善T1D的血糖管理，但不属于DMT。普兰林肽（pramlintide）模拟β细胞共同分泌的胰淀素，减慢胃排空、抑制餐后胰高血糖素并增加饱腹感，已在美国获批作为成人T1D胰岛素的辅助治疗，但HbA1c改善幅度有限；二甲双胍、GLP-1受体激动剂在T1D中有探索性应用；SGLT2抑制剂虽可改善部分血糖指标，却会增加糖尿病酮症酸中毒风险[5]。因此，“能降血糖的非胰岛素药”与“能改变T1D自然病程的药”是两个不同概念，评价DMT的核心指标是刺激C肽的保留而非单纯血糖。
表4 1型糖尿病主要疾病修正疗法的证据等级及临床定位
治疗类别
代表方案
证据等级
适用人群/阶段
主要优势
主要局限
转化价值
T细胞靶向疗法
替利珠单抗
高
2期；部分新发3期
延缓发病，保留C肽
疗效异质性，成本高，免疫原性
最高，已临床应用
广谱T细胞清除/免疫重塑
ATG
中
新发3期；特定年龄/免疫表型
快速降低效应T细胞负荷
非抗原特异性，安全性限制
有潜力，需优化剂量
细胞因子/信号通路调节
JAK抑制剂、抗TNF-α
中
新发3期，仍有残余β细胞者
抑制炎症，保护β细胞
长期安全性和疗效待验证
中高
β细胞保护药物
维拉帕米、GLP-1RA联合方案
中
新发3期
可及性较好，适合联合
单药效应有限
中高
胰岛移植
同种异体胰岛移植
高
长病程3期，严重低血糖者
改善低血糖和生活质量
供体短缺，需免疫抑制
高，但人群较窄
干细胞来源胰岛细胞替代
多能干细胞来源胰岛样细胞
低至中
β细胞功能严重不足者
细胞来源可扩展，有治愈潜力
安全性、免疫保护和成本挑战
高潜力，早期转化
抗原特异性免疫治疗
胰岛素、GAD、胰岛素原肽
中低
1期、2期或特定HLA人群
精准诱导免疫耐受
疗效不稳定，依赖分层
有潜力
Treg疗法
自体扩增Treg、低剂量IL-2
中低
新发；联合治疗支持
增强免疫耐受
单药疗效有限，制备复杂
更适合作为联合组件
注：ATG为抗胸腺细胞球蛋白；GAD为谷氨酸脱羧酶；证据等级综合考虑随机对照试验、随访时间、临床终点及监管转化情况；转化价值同时受疗效、安全性、可及性和成本影响。
图4 基于病程分期的1型糖尿病疾病修正治疗策略地图
5 未来最有前景的治疗方向
回答“未来最有前景的疗法”，需要区分两个时间尺度：近期最可能改变临床实践的，是早期筛查联合替利珠单抗所代表的精准免疫治疗；长期最可能实现功能性治愈的，则是可规模化的干细胞来源胰岛联合免疫保护与免疫逃逸技术[1,54,55]。5.1 干细胞来源胰岛联合免疫保护与基因编辑
长病程T1D存在两个根本问题：β细胞已经缺失；即使补入新的β细胞，原有自身免疫和同种异体免疫仍可能将其清除。单纯免疫治疗只能解决β细胞大量死亡之前的问题，单纯细胞替代只解决了问题的一部分。真正接近功能性治愈的技术必须同时做到：可规模化制造成熟的葡萄糖反应性β细胞、避免同种异体排斥和自身免疫复发、且不需要长期全身免疫抑制[54,55]。zimislecel证明了干细胞来源胰岛可以恢复内源性胰岛素分泌并实现胰岛素独立[54]；基因编辑低免疫原性胰岛（敲低HLA-Ⅰ/Ⅱ、上调CD47等）在无免疫抑制条件下短期存活，14个月随访仍保持功能，为“现货型、无免疫抑制”细胞治疗打开了通路[55,62]；我国CiPSC来源胰岛则提供了自体路线的可行性证据[50,51]。若以“未来十年最具颠覆性潜力的方向”论，可规模化干细胞来源胰岛加免疫逃逸/局部免疫保护的组合最值得关注。
5.2 “分期—分型—分层”的精准联合治疗
单一靶点难以完全改变复杂的自身免疫进程，未来的核心不是寻找一种“更强的免疫抑制药”，而是基于患者精准分层的机制性联合：对1期以低风险耐受诱导和随访为主；2期优先替利珠单抗等延缓发病；新发3期联合T细胞靶向、JAK/TNF-α通路调节与β细胞保护，同时覆盖“外部免疫攻击”和“β细胞内部应激”；β细胞衰竭阶段则行细胞替代，并配合抗排斥、抗自身免疫复发、免疫隔离或局部免疫调节[1]。遗传风险、胰岛自身抗体谱、C肽储备、胰岛素原/C肽比值、免疫细胞表型和β细胞应激指标，将被纳入同一评估框架，回答“还有多少β细胞、当前主导机制是什么、最需要解决攻击还是缺失”三个问题[1,27]。
5.3 筛查前移与预防性干预
疾病修正药物的价值以“能找到高危人群”为前提。基于胰岛自身抗体和遗传标志物的人群筛查，可在1期、2期亚临床阶段识别高危者，把T1D管理从“确诊后治疗”转向“发病前预防”[2,12,13]；口服胰岛素等抗原特异性一级预防在特定基因型亚群中的信号，则预示着基于遗传学的精准预防有望成为现实[60]。在我国场景下，高危人群筛查、抗体检测标准化、C肽评估流程、自然病程队列、多中心临床试验和支付体系，需要同步建设，否则药物即使获批也难以进入常规诊疗[1]。
5.4 仍需跨越的障碍
其一，安全性：T1D患者多为儿童、青少年和年轻成人，感染、血液学异常、血脂异常及长期免疫风险必须经得起时间检验；其二，持久性：需回答治疗维持多久、停药后疗效能否延续；其三，可及性与成本：替利珠单抗费用较高，细胞治疗的制备、质控和免疫抑制成本不菲；其四，终点设计：除C肽外，应同时报告严重低血糖、治疗负担、生活质量和并发症等患者关心的结局[1,33,54]。理性看待“治愈”叙事，是这一领域健康发展的前提。
6 百年治疗史的思考与启发
T1D的百年治疗史，是一部医学对“疾病本质”不断重新定义的历史，大致可分为五个阶段（图5）。第一阶段解决“活下来”：1921—1922年胰岛素的发现与快速临床应用，是现代医学最重要的突破之一[63]。第二阶段解决“怎样活得更久、更少并发症”：1993年DCCT证明强化血糖管理使初发视网膜病变风险下降约76%、视网膜病变进展下降约54%，并显著降低肾病和神经病变风险（代价是当时技术条件下严重低血糖增加）[64]；其后DCCT/EDIC随访揭示了早期良好血糖控制的长期获益，即“代谢记忆”[65]。第三阶段解决“怎样让胰岛素更接近生理分泌”：重组人胰岛素、速效与长效类似物、连续血糖监测、胰岛素泵和自动胰岛素输注系统把治疗推进到闭环调控时代[3]。第四阶段追问“为什么一定要等β细胞大量死亡后才治疗”：T1D分期与替利珠单抗使医学开始在症状出现之前治疗疾病[11,20-23]。第五阶段则尝试“重建一个能感知葡萄糖、自动分泌胰岛素的生物系统”：从Edmonton方案到Lantidra，再到干细胞来源胰岛和免疫逃逸细胞[49,54,55]。
图5 1型糖尿病治疗百年里程碑双轨时间线
6.1 最大的进步往往来自对疾病的重新定义
胰岛素解决激素缺失，DCCT解决高血糖毒性，CGM与闭环系统解决实时控制，免疫治疗开始解决自身免疫，干细胞开始解决β细胞缺失——每一次疾病模型的更新，都打开一个全新的治疗空间，而不是把同一种治疗做得更强[63]。
6.2 诊断时点不等于疾病起点，筛查本身就是治疗技术
接受T1D是连续疾病谱，就必须接受一个推论：未来T1D临床工作的核心之一，可能从“发现高血糖”前移为“发现自身免疫”。没有自身抗体筛查，就找不到最适合DMT的1期、2期人群；筛查体系、检验平台和家族高危随访是药物发挥价值的制度前提[1,12]。
6.3 保护残余β细胞同样有价值，疗效终点需要多元化
“没有完全停用胰岛素”不等于治疗失败。残余C肽越多，通常意味着生理调节能力仍在，严重低血糖和慢性并发症风险越低。未来的疗效评价不应只有“是否停用胰岛素”一个终点，而应同时纳入C肽轨迹、严重低血糖、HbA1c、治疗负担和生活质量[1,46]。6.4 治疗时间可能比药物强度更重要
在2期仍保留大量β细胞时，温和的免疫重塑即可产生明显价值；当绝大多数功能性β细胞已经消失，再强的免疫治疗也无法凭空创造β细胞[11,19]。“早诊早治、关口前移”是连续疾病谱给T1D治疗最重要的启示，也与其他慢性病人群的防治规律相通。
6.5 不存在通治所有患者的“神药”，精准医学是必然趋势
1期、2期、新发3期和长病程3期在生物学上已不是同一个治疗问题；遗传背景、潜伏病毒感染、免疫细胞表型和β细胞应激状态共同决定疗效差异[25-27]。未来没有适用于所有患者的通用方案，只有基于个体特征的分期、分型、分层最优组合。
6.6 药物只是冰山一角，体系升级与“治愈”的再定义
DMT的落地依赖高危筛查、标准化检测、长期随访、支付保障和本土自然病程数据等系统支撑，医学创新不只是药物研发，更是诊疗体系的整体升级[1]。同时，“治愈”需要被严格定义：真正可推广的T1D功能性治愈，至少应同时满足长期稳定的葡萄糖反应性胰岛素分泌、不发生严重低血糖、显著减少或摆脱外源性胰岛素、无需长期全身免疫抑制、长期安全、可规模化制造且可负担[54,55]。以此标准衡量，普遍治愈仍有距离，但过去五年的进展已比此前数十年更接近这一目标。
7 结语
T1D的本质，是遗传易感背景下免疫失耐受与β细胞进行性功能丧失相互放大的慢性自身免疫病；它沿连续的疾病谱展开，临床糖尿病只是冰山水面之上的部分。替利珠单抗把干预关口前移到症状出现之前，JAK抑制剂、抗TNF-α药物、联合免疫代谢方案、抗原特异性耐受、Treg治疗和β细胞保护药物拓宽了新发患者的选择，胰岛移植与干细胞来源胰岛则使功能重建走向临床。面向未来，最值得期待的不是单一“神药”，而是“筛查识别—分期分型—精准免疫干预—β细胞保护—必要时免疫逃逸细胞替代”的全链条体系。对疾病本质认识的每一次深化，都在重新定义这种百年疾病的治疗边界——这或许是T1D故事给整个慢病领域最深刻的启示。
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