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科普版本： CK医学科普 l 2025 1型糖尿病治疗二十年革新：从胰岛素注射到功能性治愈的突破 临床进展 l 2025 1 型糖尿病治疗：研究现状和未来 编译/解读：陈康 CK注：相对于2型糖尿病，1型糖尿病的发病和病理生理相对均一，自身免疫是重要原因，虽然有环境的成分，但其作用通常是诱发机体的自身免疫过程，而且这种作用可能是单一打击过程；而2型糖尿病的发病整体上更为复杂，环境和人的生活方式意志会高度影响其发病和病理生理过程，多因素体现的更为显著。因此从治疗上，如果在自身免疫干预和细胞替代两个层面突破，1型糖尿病的预防和治疗可能更具突破价值。而这两个层面的突破就在当下，这得益于免疫学和干细胞领域的进展。 引言：1 型糖尿病治疗的百年进展与新时代 一个多世纪前胰岛素的发现，让 1 型糖尿病患者能够存活并正常生活，彻底革新了医学领域。自那以后，胰岛素治疗取得了显著进步，包括人胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素泵以及自动化胰岛素输注（Automated Insulin Delivery, AID）系统（又称闭环系统）的研发。血糖监测技术（如持续葡萄糖监测）的创新，也大幅改善了代谢控制水平。 然而，尽管取得了这些进展，10 岁前确诊 1 型糖尿病的患者，其预期寿命仍低于 10 岁后确诊的患者以及非 1 型糖尿病人群。而且，所有 1 型糖尿病患者发生糖尿病相关并发症的风险依然显著较高。 1974 年，胰岛细胞抗体的发现证实了 1 型糖尿病的自身免疫特性；50 年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款用于延缓临床 1 型糖尿病发病的疾病修饰疗法。在疾病早期无症状阶段对其进行干预，开启了 1 型糖尿病治疗的新时代 —— 将 1型糖尿病作为一种免疫介导性疾病进行治疗。通过干预疾病进程，免疫疗法有望通过补充并优先于传统胰岛素治疗，重塑 1型糖尿病诊疗的未来。 另一项重要突破是，干细胞疗法作为胰岛移植替代方案用于替换产胰岛素细胞的概念得到了成功验证。这种方法为 1 型糖尿病的最终治愈带来了新希望：通过内源性 β 细胞控制血糖，无需外源性胰岛素，且可能无需长期服用大量药物。 第三大重要进展是 AID 系统和新一代胰岛素的研发。AID 系统显著改善了糖尿病患者的临床结局和生活质量；与前几代产品相比，具有更优特性的新一代胰岛素制剂在推进糖尿病治疗方面发挥着关键作用。这些胰岛素旨在模拟生理性胰岛素作用，支持个体化糖尿病管理。超快速起效胰岛素、超长效（每周一次）胰岛素以及新型葡萄糖反应性胰岛素等创新产品，有望在安全性、有效性和使用便捷性方面实现提升。 本文将深入探讨这三大突破性进展，每一项进展都有望改变 1 型糖尿病的治疗格局。 第一部分：预防和延缓 β 细胞功能丧失 临床 1 型糖尿病的发病以胰岛 β 细胞功能进行性下降为特征，这种功能衰退在开始胰岛素治疗后仍会持续，主要由 β 细胞的免疫介导性主动破坏引起。对于处于早期无症状阶段的患者，免疫调节疗法可延缓甚至预防临床发病；对于新确诊临床疾病的患者，免疫疗法联合胰岛素治疗有助于保留残余 β 细胞功能、减缓疾病进展并改善代谢结局（详见专题 1）。 专题 1：处方医生的关键考量 概述 过去 5 年，1型糖尿病治疗取得了显著进展，包括筛查与诊断、疾病修饰疗法、干细胞 β 细胞替代治疗、新型胰岛素制剂与输注技术以及辅助治疗方面的突破。健康公平与新型治疗的交汇点在于：确保所有糖尿病患者，无论种族、收入或保险状况，都能获得这些创新治疗。 筛查 对于 1 型糖尿病高风险健康人群（如 1 型糖尿病患者亲属），推荐进行胰岛自身抗体筛查。目前已有胰岛自身抗体的认证检测方法、国际共识指南以及早期 1 型糖尿病筛查与监测的标准化方案，筛查范围正逐渐扩大到普通人群中的儿童。 疾病修饰疗法 替利珠单抗已获美国 FDA 批准，用于延缓美国境内 8 岁及以上晚期（2 期）早期 1 型糖尿病患者的临床发病；在德国、法国、比利时、西班牙和英国，可通过同情用药方案获取该药物。 β 细胞替代治疗 目前仅有少数 β 细胞替代治疗方案可供选择，包括用于特定适应证的同种异体移植和基于干细胞的细胞疗法，且仅在部分研究中心的临床试验中开展。 新一代胰岛素 过去 20 年，胰岛素创新聚焦于加快吸收和起效速度、延长作用时间以及增强葡萄糖反应性：超快速起效胰岛素可改善餐后血糖控制，并提升在 AID 系统中的性能；长效每周一次基础胰岛素可减少每日注射负担，提高治疗依从性。 辅助治疗 辅助治疗有助于改善代谢控制和预防并发症，但关于其风险 - 获益比的关键问题限制了其监管批准。胰淀素类似物普兰林肽是目前唯一获美国 FDA 批准用于 1 型糖尿病的辅助治疗药物，尽管其具有减重和抑制胰高血糖素的作用，但由于注射负担和低血糖风险，在 1 型糖尿病治疗中的应用并不广泛。SGLT2 抑制剂与糖尿病酮症酸中毒风险显著增加相关。 AID 系统 AID 系统可降低 1型糖尿病患者的 HbA1c 水平，增加血糖在目标范围内的时间。研究表明，从确诊时开始使用 AID 系统，并在孕期配合充分的培训和临床支持，该系统安全有效。下一代 AID 系统有望实现设备小型化、延长佩戴时间、增强连接性和提高精度，从而减轻 1 型糖尿病患者的治疗负担。 1 型糖尿病自身免疫的诊断 研发 1 型糖尿病疾病修饰疗法的关键前提，是能够通过检测胰岛自身抗体，在疾病早期无症状阶段对其进行诊断。1 型糖尿病的早期阶段分为两个，每个阶段进展为临床糖尿病的速率不同（图 1）。1 期：存在至少两种胰岛自身抗体且血糖正常，占无症状糖尿病患者的 80%-90%。2 期：胰岛自身抗体阳性且伴有血糖异常。3 期：出现高血糖并进入临床糖尿病阶段。 通过结合血糖变量、IA-2 自身抗体滴度、体重指数（BMI）或 C 肽等指标计算评分，可进一步分层并精确预测疾病进展速率。 图 1：1 型糖尿病的分期 1 期和 2 期为胰岛自身免疫的无症状期，通过血糖标准区分；3 期为临床疾病发病期。3 期糖尿病患者通常出现糖尿病相关症状，需接受胰岛素治疗。在无症状糖尿病患者中，约 85% 为 1 期，15% 为 2 期。正常血糖和高血糖的定义采用标准血糖标准：高血糖：空腹血糖≥126mg/dL（7.0mmol/L）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 小时血糖≥200mg/dL（11.1mmol/L）、HbA1c≥6.5%（≥48mmol/mol），或有高血糖症状者随机血糖≥200mg/dL（11.1mmol/L）；血糖异常：空腹血糖受损（100-125mg/dL，5.6-6.9mmol/L）、OGTT 2 小时血糖受损（140-199mg/dL，7.8-11.0mmol/L）、OGTT 中间时间点（30 分钟、60 分钟、90 分钟）血糖≥200mg/dL（11.1mmol/L）、HbA1c 5.7%-6.4%（39-47mmol/mol），或 HbA1c 升高≥10%。 通过胰岛自身抗体早期检测 1 型糖尿病的方法，已在 1 型糖尿病患者亲属中广泛应用，目前美国糖尿病协会指南也推荐采用该方法。过去 10 年，全球筛查范围已扩大到普通人群中的儿童。尽管早期检测具有临床益处（如显著降低糖尿病酮症酸中毒发生率、减轻临床糖尿病发病时的严重程度，即症状更少、高血糖程度更低），但其最显著的益处在于为治疗创造了条件。 目前，早期 1 型糖尿病筛查主要由科研资金支持。为确保治疗得到合理、公平且规范的实施，结构化筛查必须纳入标准临床实践，并获得国际指南和标准化筛查方案的支持。 1 型糖尿病自身免疫的治疗 替利珠单抗（Teplizumab）延缓临床 1 型糖尿病发病 替利珠单抗是一种人源化抗 CD3 单克隆抗体，采用 14 天每日静脉输注的单疗程给药方案。目前，以色列、沙特阿拉伯、英国和美国已批准其用于延缓 8 岁及以上 2 期 1 型糖尿病患者的临床发病；在法国、德国、意大利、西班牙和英国，该药物也可通过同情用药方案用于相同适应证。 替利珠单抗靶向 CD3 分子（T 细胞受体复合物的组成部分，对 CD4 + 和 CD8+T 细胞活化至关重要），而 CD4 + 和 CD8+T 细胞在胰腺 β 细胞破坏中起关键作用。治疗会诱导短暂性淋巴细胞减少，在 14 天输注期间开始出现，治疗期间部分缓解，通常在 6 周内恢复正常。 在对替利珠单抗治疗有应答的患者中，可观察到耗竭型 CD8+T 细胞（PD-1+KLRG1+CD57-）以及失能型 CD8 + 和 CD4+T 细胞的数量增加。此外，替利珠单抗可下调 CD8+T 细胞上 IL-7 受体的表达，从而抑制其生长和增殖。尽管给药疗程较短，但替利珠单抗的长期免疫调节作用表明，它可能促进机体对 1 型糖尿病自身抗原产生功能性耐受。 替利珠单抗可将临床 1 型糖尿病的发病时间中位数延迟 24 个月。2019 年的一项研究显示，在 2 年的随访期内，替利珠单抗组临床糖尿病的年发生率为 15%，而安慰剂组为 36%（表 1）。试验结束后的后续随访发现，发病延迟时间中位数延长至 32 个月。 表 1：旨在预防或延缓胰岛自身抗体产生、β 细胞功能丧失或临床 1 型糖尿病的主要随机安慰剂对照临床试验总结 注：括号内为试验名称（如适用）。AGT = 异常葡萄糖耐量；ATG = 抗胸腺细胞球蛋白；GAD-alum = 明矾佐剂 GAD；GCSF = 粒细胞集落刺激因子；HbA1c = 糖化血红蛋白；HR =风险比；IAA = 胰岛素自身抗体；IE = 国际单位；IV = 静脉内；JAK=Janus 激酶；NA = 不适用；SC = 皮下。* 因新冠疫情限制无法接受第二次 12 天输注的受试者，在第 52 周访视时接受第二次输注。 替利珠单抗的不良反应包括短暂性淋巴细胞减少、皮疹、头痛、胃肠道症状、暂时性肝转氨酶升高、恶心以及轻度细胞因子释放综合征。一项针对 5 项研究（涉及 561 名受试者）的安全性系统评价显示，该药物与胃肠道系统（比值比 OR=1.6）、皮肤系统（OR=6.3）和血液系统（OR=19.0）不良事件风险增加相关。 替利珠单抗在临床 1 型糖尿病发病后保留 β 细胞功能 尽管替利珠单抗用于 3 期 1 型糖尿病的适应证目前仍在评估中，尚未获得批准，但其在保留胰岛素分泌方面已显示出潜力（表 1）。2023 年开展的PROTECT 试验中，8-17 岁的儿童患者接受了两个 12天的输注疗程，疗程间隔 12 个月。78 周后，接受替利珠单抗治疗的受试者在标准混合膳食刺激下的 C 肽水平高于安慰剂组。 早期的 Protégé 试验纳入了儿童和成人患者，虽未达到其主要复合终点（1 年时胰岛素剂量和糖化血红蛋白 HbA1c 水平的显著差异），但在预先设定的次要终点（2 年时标准混合膳食刺激下的 C 肽丢失减少）方面，替利珠单抗治疗组表现更优。事后分析发现，基线 C 肽水平较高、胰岛素使用量较低、HbA1c 水平较低、年龄较小且确诊时间较短的亚组患者，从替利珠单抗治疗中获益更显著，这表明在儿科人群中早期治疗的疗效更佳。 阿巴西普（Abatacept）用于疾病修饰 阿巴西普是一种 CTLA-4 免疫球蛋白，通过 CD80-CD86 通路抑制 T 细胞共刺激信号传导，已在无症状阶段的儿童和青少年患者中开展评估。对于 1 期 1 型糖尿病儿童和青少年患者，1年的阿巴西普治疗虽未显著延缓其进展至 2 期或 3 期（风险比 HR=0.70；95% 置信区间 CI 0.45-1.09），但能保留胰岛素分泌并调节免疫细胞亚群。 研究还表明，在临床 1 型糖尿病发病后立即使用阿巴西普，可保留 C 肽水平，这提示其在延缓疾病进展方面的潜力值得进一步研究。 其他免疫疗法 目前已有多种策略用于研究 1 型糖尿病临床确诊后 β 细胞功能的保留，这些疗法针对不同的免疫通路和机制，包括：B 细胞和 T 细胞耗竭（如抗胸腺细胞球蛋白 ATG、阿来法塞 alefacept、伊马替尼 imatinib、利妥昔单抗 rituximab）；细胞因子调节（如乌司奴单抗 ustekinumab、抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法依那西普 etanercept 和戈利木单抗 golimumab）；细胞因子信号抑制（如 Janus 激酶（JAK）抑制剂巴瑞替尼 baricitinib）（表 1）。 与替利珠单抗相比，部分上述疗法不仅能保留残余 β 细胞功能，还能减少胰岛素需求量、改善血糖控制，且无显著不良事件（表 1）。不同疗法的疗效持续时间和给药方式存在差异，例如 JAK 抑制剂具有口服给药的优势，而其他疗法则需静脉、皮下或肌内注射（表 1）。 一项最新试验评估了低剂量 ATG 的疗效和安全性，结果显示，低于此前认为有效剂量的 ATG 即可保留 β 细胞功能，且在5 岁及以上儿童中具有良好的安全性。 包括非免疫调节剂在内的序贯疗法或联合疗法，可能会增强疗效的强度和持续时间，值得进一步研究。尽管这些疗法已获批用于其他适应证，但尚未获得 1 型糖尿病治疗的监管批准，多数情况下，关键的监管批准研究仍在进行中。 基于抗原的疗法 胰岛素、谷氨酸脱羧酶（GAD65）、胰岛瘤相关抗原 2（IA-2）和锌转运体 8 是 1 型糖尿病中 T 细胞和 B 细胞靶向的关键自身抗原。胰岛素及其前体和相关肽已作为基于抗原的免疫疗法进行试验。研究发现，皮下或鼻内给药的胰岛素无预防作用。 两项 2 期试验评估了每日口服 7.5mg 胰岛素对存在多种自身抗体的儿童的疗效，均未显示出延缓临床糖尿病发病的显著效果；但亚组分析显示，在胰岛素分泌受损、携带 HLA DR4-DQ8 单倍型或胰岛素 / IA-2 自身抗体水平较高的患者中，疾病进展有所延缓。 多项临床试验评估了通过皮下或淋巴内给药的 GAD65 基疗法，总体上未显示出保留胰岛素分泌的疗效。事后亚组分析提示，携带 HLA DR3-DQ2 单倍型的受试者可能获益，目前针对该人群的试验正在进行中（表 2）。 表 2：正在进行的预防和延缓 β 细胞功能丧失的临床试验 注：ATG = 抗胸腺细胞球蛋白；AUC = 曲线下面积；IV = 静脉内；IL = 淋巴内；IM = 肌内；IVGTT = 静脉葡萄糖耐量试验；JAK=Janus激酶；rh = 重组人；SC = 皮下。 非免疫调节剂 多种旨在直接保护 β 细胞或应对环境因素的方法已显示出令人鼓舞的结果。维拉帕米（Verapamil）：维拉帕米是一种常用于治疗高血压和心动过速的钙通道阻滞剂，可降低对胰岛 β 细胞有毒性的硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达。两项试验（一项针对成人，一项针对儿童，均为 3 期 1 型糖尿病患者）显示，与安慰剂相比，维拉帕米可减缓混合膳食刺激下 C 肽反应的下降速度。 辅助治疗 多项试验研究了新确诊 3 期 1 型糖尿病的辅助治疗方案，如二甲双胍（metformin）或胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂。抗IL-21 联合利拉鲁肽（liraglutide）治疗 1 年后可保留 C 肽，但停药后胰岛素分泌丢失程度大于安慰剂组；沙格列汀（saxagliptin）联合维生素 D 可保留成人起病 1 型糖尿病患者的胰腺 β 细胞功能；同样，利拉鲁肽在成人起病 1 型糖尿病患者确诊后第一年可改善残余 β 细胞功能并减少胰岛素需求量。 抗病毒疗法 病毒感染与胰岛自身免疫相关，且在 1 型糖尿病患者的胰岛中可检测到病毒痕迹。研究显示，病毒清除剂普来可那立（pleconaril）联合广谱抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）治疗，在短期内比安慰剂更有效地保留 β 细胞功能（表 1），但这种益处在 2 年和 3 年后消失。 正在进行的试验 目前多项临床试验正在评估一系列新型治疗方法（表 2），包括：编码人胰岛素原前体并结合 TGF-β1 和 IL-10 的质粒疗法；利妥昔单抗联合阿巴西普的序贯疗法；维拉帕米、戈利木单抗、ATG、阿巴西普联合鼻内胰岛素的联合疗法；新型 JAK 抑制剂（如阿布洛替尼 abrocitinib、利特昔替尼 ritlecitinib）；阻断 CD40-CD40L 共刺激通路的新型抗 CD40L 抗体（弗雷沙利单抗 frexalimab）；双抗 TNF 和抗 OX40L 纳米抗体；重组 GAD65；纳米颗粒；利拉鲁肽；多胺生物合成抑制剂 DFMO。 此外，一项将替利珠单抗适应证扩展至 1-8 岁儿童的试验也在进行中。 预防自身免疫和 1 型糖尿病 了解 1 型糖尿病的病因有助于实现胰岛自身免疫的一级预防 —— 胰岛自身免疫通常在 1 岁时就已启动。胰岛自身免疫具有较强的遗传关联性，通过多基因风险评分可识别出患病风险显著增加（超过 10%）的婴儿，从而为预防试验提供条件。 在欧洲，全球自身免疫性糖尿病预防平台（GPPAD）已建立起此类试验的基础设施。研究人员会为具有遗传易感性的儿童家庭提供咨询，并邀请其参与临床试验。GPPAD 近期完成了首项评估口服胰岛素疗法能否降低胰岛自身抗体和 1 型糖尿病发生率的临床试验；GPPAD-SINT1A 试验（NCT04769037）正在探索补充婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）益生菌能否通过减轻炎症和菌群失调来降低胰岛自身抗体发生率；目前，正在进行中的 GPPAD-AVAnT1A 试验（NCT06452654）已启动受试者招募（表 2）。 监管挑战 美国 FDA 等监管机构对 1 型糖尿病治疗药物的批准，要求提供药物延缓临床疾病发病或减少胰岛素需求量、降低HbA1c 水平的疗效证据。然而，自然史研究、干预试验和移植研究一致表明，混合膳食刺激下的 C 肽水平越高，血糖控制越好、低血糖发作越少、长期并发症风险越低。这些发现凸显了保留 β 细胞功能的重要性，即使未观察到胰岛素需求量的直接减少。 若监管机构认可 C 肽作为有效的替代终点，将大幅加快 1 型糖尿病疾病修饰疗法的研发和批准进程。 另一项挑战是，需证明在临床 1 型糖尿病发病后能保留 β 细胞功能和胰岛素分泌的疗法，在疾病早期阶段也能预防或延缓胰岛素依赖。目前的主要瓶颈是 2 期患者的识别和招募 —— 招募周期长导致成本过高，使得制药企业不愿开展此类研究。 欧洲 Pre-T1D 注册研究（致力于监测 1 型糖尿病早期患者）等项目的工作有望改善这一现状。另一种可行方案是，直接将 3 期（临床疾病）患者的试验结果应用于 2 期患者，无需开展新的验证试验。若 2 期 1 型糖尿病被视为疾病的早期阶段（特征为从血糖异常进展至高血糖），则该方案具有可行性。基于这一理念，在试验中同时纳入 2 期和 3 期 1 型糖尿病患者可能具有重要价值，而同时批准疗法用于两个阶段，将显著推动旨在预防胰岛素依赖的序贯疗法和联合疗法的研发。 免疫干预的局限性和关键考量 目前已开展的临床试验存在一个局限性：多数试验的受试者样本量较小，许多观察到的效应尚未在更大规模队列的独立结局试验中得到验证。此外，部分观察到的差异幅度较小，且在治疗结束后无法持续，这提示可能需要持续给药才能维持疗效。因此，难以就这些干预措施的长期疗效和安全性得出可靠结论。 未来，明确免疫调节疗法需达到何种疗效才能被认为具有临床意义、且优于单纯胰岛素替代治疗，至关重要。此外，还需重新考虑是否应优先开展预防性干预（在疾病临床症状出现前启动），尤其是当这些干预能显著延缓胰岛素治疗需求时。 第二部分：通过 β 细胞替代疗法治愈糖尿病 得益于发育生物学、干细胞生物学、基因组编辑领域的科学进展（基于多年来在供体胰岛移植和胰腺移植方面的经验），1 型糖尿病 β 细胞替代治疗领域正处于快速发展阶段。对于干细胞来源的胰岛，一旦克服技术挑战，最大的挑战或许是让临床内分泌科医生将其视为 1 型糖尿病未来的主流治疗方案，而非小众疗法（专题 1）。 胰腺移植与肾脏移植同期进行（SPK） 对于 1 型糖尿病相关慢性肾病患者，胰腺移植与肾脏移植同期进行（SPK）是标准治疗方案。尽管该手术存在围手术期并发症风险（如胰腺血管血栓形成），但注册数据显示，其胰岛素独立率和患者存活率均较高。 由于全胰腺移植常能实现胰岛素独立，且受者本身需接受免疫抑制治疗，同时相比单纯肾脏移植，SPK 能改善患者生存率，因此 SPK 仍是肾脏移植患者的标准治疗方案。 胰岛移植 25 年前，加拿大艾伯塔省埃德蒙顿的 7 名胰岛移植受者连续实现胰岛素独立，标志着胰岛移植取得重大突破。随后的国际多中心研究支持了这一结果，但各中心的结果存在差异，表明胰岛分离的高质量至关重要。 胰岛移植在治疗难治性严重低血糖（伴低血糖无意识）方面效果显著，这一成功凸显了内源性葡萄糖感知和胰岛素分泌在避免低血糖中的重要性。主要中心开展的对照试验和受者随访显示，胰岛移植可实现较高的胰岛素独立率，且移植物功能可长期维持。 然而，随着时间推移，胰岛移植的诸多局限性逐渐显现：β 细胞替代效果有限，移植物功能易因同种免疫、自身免疫或药物毒性而丧失，导致胰岛素独立状态难以长期维持；免疫抑制治疗的不良反应（如钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性）；供体器官短缺。 此外，尽管协作胰岛移植小组已开展关键试验，但美国 FDA 的监管障碍仍是美国胰岛移植技术发展的主要阻碍。2023 年 6 月，美国 FDA 向 CellTrans 公司颁发了生物制剂许可，但尚未对胰岛移植数量产生重大影响。 尽管如此，由于胰岛移植在治疗低血糖方面的有效性，以及其在不适合SPK 的患者中与肾脏移植联合应用的价值，许多中心仍在开展胰岛移植。近期研究显示，肾脏移植后进行胰岛移植的患者，其长期结局优于单纯肾脏移植患者；对于无肾脏移植需求的患者，胰岛移植可降低死亡率及包含死亡在内的复合不良结局发生率。 干细胞来源 β 细胞的分化 研究人员已开发出多种方法（图 2），通过添加分化因子的一系列步骤，将多能干细胞分化为 β 样细胞。这些干细胞既可以来源于胚胎干细胞系，也可以通过成熟细胞去分化形成诱导多能干细胞（iPSCs）。 图 2：胚胎干细胞或诱导多能干细胞来源 β 细胞的生产与移植流程 注：ESCs = 胚胎干细胞；FACS = 荧光激活细胞分选仪；IPSCs = 诱导多能干细胞。 干细胞最初为具有增殖能力的未分化细胞，在一系列生长因子和分化因子的作用下，经历 7 个明确的分化阶段。前 4 个阶段产生具有增殖能力的细胞，随着分化进展，细胞的增殖能力逐渐减弱。 临床试验Viacyte VC-01 试验：将胚胎干细胞来源的 β 细胞前体封装在大尺寸胶囊装置中皮下植入，由于装置生物材料引发异物反应且营养物质扩散不足以维持细胞存活，移植物未能存活并发挥功能。当对装置进行改良以允许血管进入后，细胞得以存活，可检测到 C 肽水平，且对血糖控制和胰岛素需求量产生影响。Vertex-880 试验：Vertex-880（美国马萨诸塞州波士顿 Vertex 制药公司）在 2025 年 1/2 期试验中取得成功。这种现成可用的胚胎干细胞来源产品，由分化成熟的有丝分裂后 β 细胞组成，通过门静脉输注，并采用常规免疫抑制措施防止同种免疫和自身免疫攻击。移植后 90-180 天，细胞可达到完全的 C 肽分泌能力。在接受全剂量治疗的 12 名受试者中，10 名（83%）在 365 天时实现胰岛素独立。试验中发生 2 例死亡，但均与手术或细胞无关。目前 3 期试验（NCT04786262）已启动。自体诱导多能干细胞来源 β 细胞移植：另一项具有里程碑意义的事件是，一名既往接受过肝脏移植（因此已在接受免疫抑制治疗）的 1 型糖尿病患者，通过自体诱导多能干细胞来源的 β 细胞移植实现了糖尿病逆转。截至撰写本文时，另有 2 名 1 型糖尿病患者接受了此类移植。该研究中，诱导多能干细胞通过小分子化学重编程（而非基因方法）将细胞去分化获得，细胞被移植到腹壁前侧的腹直肌鞘内（表 3）。 表 3：β 细胞替代治疗相关试验 这些研究表明，当前技术已能生产出可逆转 1 型糖尿病的干细胞来源 β 细胞（图 2）。近期已有综述探讨了干细胞来源胰岛进入临床实践面临的部分挑战。 安全性 人们仍担忧分化程度较低的有丝分裂细胞可能在移植受者体内形成肿瘤。为降低这种风险，可采取以下措施：缩短培养时间以减少染色体核型异常，并对异常情况进行监测；将细胞分离为分化后期的细胞群；植入 “自杀开关”（如胸苷激酶），必要时可在移植后激活。 另一种方法是通过封装技术包裹移植细胞。在 Vertex 264 1 期临床试验中，细胞被移植到专用封装装置内，但该试验未达到主要终点。 免疫抑制需求来源于单一胚胎干细胞系的细胞，需同时防范同种免疫和自身免疫攻击；来源于受者自身诱导多能干细胞的 β 细胞，仅需防范自身免疫攻击。 采用免疫抑制的胚胎干细胞来源移植，其应用可能仅限于严重低血糖或高血糖患者，或因其他原因（如肾脏移植）已在接受免疫抑制治疗的患者。 目前有两种主要方法用于减少免疫抑制需求： 1.封装技术：将细胞封装在装置中，阻止免疫细胞与移植细胞直接接触。这一方法面临生物工程挑战，需要高氧环境支持。 2.基因编辑生成低免疫原性细胞：利用 CRISPR 等基因组编辑工具，敲除移植细胞中免疫系统识别异物细胞所需的基因，或过表达可减少免疫攻击的基因。靶向基因包括 HLA I 类基因（直接敲除或通过编辑 HLA I 类二聚体轻链 β-2 微球蛋白实现）。此外，还可采取其他措施，如降低 MHC II 类分子表达、保护细胞免受自然杀伤细胞攻击以及抵抗细胞因子损伤。 减少免疫抑制的一大挑战是，缺乏用于测试对已存在的记忆性自身免疫应答保护作用的模型，而对同种免疫保护作用的测试可在灵长类动物中进行。美国华盛顿州西雅图 Sana 生物技术公司报告了首例接受供体来源胰岛移植患者的 1 个月数据 —— 通过敲除 β-2 微球蛋白和II 类反式激活因子（以降低 MHC II 类分子表达），并过表达 CD47（以减少自然杀伤细胞攻击），采用此前在灵长类动物中验证的方案。该患者 6 个月的随访结果显示，在未接受任何免疫抑制治疗的情况下，仍能检测到少量持续的 C 肽分泌。 生产规模化 要为大量 1 型糖尿病患者提供治疗，需大幅扩大细胞生产规模并进行其他改进（如可能缩短体外培养步骤以降低成本、提高效率）。据估计，每人约需 10 亿个胰腺祖细胞，但若使用更成熟的细胞，所需数量可能减少。 目前，大规模细胞培养面临的问题尚未解决。约 5 年前，细胞仍在传统的二维培养体系中生长，需要大量培养瓶；如今，悬浮培养体系已投入使用，可培养更多细胞，且移植潜力更优。 目前，细胞生产的成本估计为每人数十万美元，但这一成本有望降低—— 现成可用的胚胎干细胞来源产品，其生产成本低于个体化诱导多能干细胞来源产品。 第三部分：通过创新疗法改善代谢控制 新一代胰岛素 超快速 / 快速起效胰岛素 具有更快起效和失效速度（模拟生理性胰岛素作用）的胰岛素是临床迫切需求的产品，其优势包括：加速餐后血糖清除、减少漏注餐时胰岛素后的血糖波动、降低低血糖风险、减少体重增加。超快速起效门冬胰岛素（faster-acting insulin aspart）：相比常规门冬胰岛素，起效和失效速度更快，能更好地控制餐后血糖峰值，且餐后 2-5 小时的低血糖风险更低。一项为期 26 周的临床试验显示，在 1 型糖尿病儿童和青少年中，餐时和餐后使用超快速起效门冬胰岛素联合德谷胰岛素（insulin degludec），可实现有效的血糖控制，且无安全性担忧。超快速起效赖脯胰岛素（ultrarapid-acting insulin lispro）：在儿童患者中显示出良好的安全性，且非劣于常规赖脯胰岛素，两组 HbA1c 水平无显著差异。这一结果与此前的临床试验一致 —— 快速起效胰岛素在改善餐后血糖的同时，不会影响整体血糖管理或安全性。其他在研超快速胰岛素类似物：如      BioChaperone 赖脯胰岛素（法国里昂 Adocia 公司）和 AT247（英国剑桥 Arecor 公司）正在成人糖尿病患者中进行测试，另有多种新型制剂处于动物实验阶段。 吸入型胰岛素 Afrezza（美国康涅狄格州丹伯里 MannKind 公司）是一种人胰岛素吸入粉剂，由于通过肺部快速吸收，是起效最快的外源性胰岛素，可避免皮下注射的延迟效应。该药物已获美国 FDA 批准用于成人糖尿病患者，研究显示其能改善餐后血糖。在儿童中的初步研究显示出良好前景，目前针对儿童人群的美国 FDA 批准临床试验正在进行中。 每周一次基础胰岛素类似物伊柯胰岛素（insulin icodec）：一种超长效每周一次基础胰岛素，半衰期约 8 天，药代动力学曲线平稳、峰谷波动小、降糖疗效稳定。一项纳入 582 名 1 型糖尿病成人患者的随机开放标签研究显示，治疗 26 周时，伊柯胰岛素非劣于每日一次德谷胰岛素；治疗 52 周时，伊柯胰岛素疗效更优，但临床显著低血糖事件发生率更高。Fc 融合基础胰岛素（insulin Fc，又称依西妥拉肽 alfa insulin efsitora alfa）：在一项纳入 266 名 1 型糖尿病成人患者的研究中，其血糖控制效果和低血糖风险均非劣于德谷胰岛素。 葡萄糖反应性胰岛素（GRIs） 葡萄糖反应性胰岛素（又称 “智能胰岛素”）旨在根据血糖浓度自动调节其活性，目前有多种在研给药方法。其核心设计理念是：在高血糖时，胰岛素从体内 GRI 储存库中释放；血糖恢复正常后，胰岛素释放停止。未来的 GRI 有望开发出快速起效和长效制剂，分别用于改善餐后和空腹血糖控制。目前，多种 GRI 制剂的研究仍在进行中，尚未有产品获批用于糖尿病临床治疗。 辅助治疗 辅助治疗可降低 HbA1c 水平，并应对与肥胖、胰岛素抵抗和胰高血糖素抑制受损相关的不良结局，包括胰淀素类似物普兰林肽（pramlintide）、二甲双胍、GLP-1 受体激动剂以及钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂和 SGLT1/SGLT2 双重抑制剂。普兰林肽（pramlintide）：目前唯一获美国 FDA 批准用于 1 型糖尿病的辅助治疗药物，可减少胰高血糖素分泌、延缓胃排空、促进饱腹感。但其疗效温和（HbA1c 平均降低 0.2%-0.4%，体重平均减少 0.5-1kg），且因存在严重低血糖风险和注射负担，临床应用受限。二甲双胍（metformin）：可改善 1 型糖尿病患者的胰岛素敏感性和心血管结局。GLP-1 受体激动剂：可减轻体重、减少胰岛素用量，并轻度改善血糖控制。SGLT 抑制剂：可显著降低 HbA1c（0.4%-0.5%）、减少胰岛素用量和体重，且不增加低血糖风险，但会升高糖尿病酮症酸中毒风险。索格列净（sotagliflozin）：一种 SGLT1/SGLT2 双重抑制剂，是欧洲唯一批准用于 1 型糖尿病成人患者（BMI≥27kg/m²）的辅助治疗药物。在血糖控制不佳的 18-30 岁成人患者中，索格列净联合胰岛素治疗 12 周，可改善 HbA1c 水平、餐后血糖、血糖控制达标率和体重。 自动化胰岛素输注（AID）系统 技术革新极大地改变了糖尿病管理模式，推动了疾病治疗的进步。血糖监测和营养管理是 1 型糖尿病诊疗的核心支柱，对血糖控制和并发症预防至关重要。 持续葡萄糖监测（CGM）可提供血糖趋势数据，为胰岛素治疗方案调整提供依据，并反映饮食、运动、压力等生活方式因素对血糖的影响。AID 系统通过根据实时血糖浓度持续调整胰岛素剂量，实现胰岛素输注的自动化，旨在改善血糖控制、减轻人工管理负担，并使血糖维持在临床推荐范围内（图 3A）。新一代 AID 系统由配备胰岛素输注算法的智能胰岛素泵和持续葡萄糖监测接口组成。 图 3：AID 系统与基于 CGM 的血糖目标 （A）AID 系统及其连接组件 胰岛素剂量由胰岛素输注算法根据 CGM 数值计算得出，再通过胰岛素输注泵（有线或贴片式泵）输注。双激素系统（处于研究阶段，图中未显示）除胰岛素外，还输注胰高血糖素等其他激素。混合闭环 AID 系统需手动输入进餐碳水化合物含量并输注餐时胰岛素。CGM 和胰岛素输注数据上传至云服务器进行数据分析，糖尿病患者的家长、照护者和临床医生可访问这些数据。 （B）每日血糖在目标范围、低于目标范围、高于目标范围及严格控制范围的时间百分比 注：AID = 自动化胰岛素输注；CGM = 持续葡萄糖监测。* 包含血糖 < 250mg/dL（13.9mmol/L）的数值百分比；†包含血糖 < 54mg/dL（3.0mmol/L）的数值百分比。 临床试验和真实世界数据显示，与标准治疗相比，AID 系统可有效降低 HbA1c 水平、减少血糖高于目标范围和低于目标范围的时间，使血糖在目标范围内的时间（Time in Range, TIR）平均增加 10-15 个百分点。 血糖严格控制范围时间（Time in Tight Range, TITR，定义为血糖 3.9-7.8mmol/L）是评估最佳血糖控制的新兴指标，尽管目前尚无统一的 TITR 目标，但通常认为 TITR>50% 是合理目标（图 3B）。 研究发现，在所有年龄组中，AID 系统在改善 TIR 和降低 HbA1c 的同时，并未增加（甚至在部分情况下减少了）低血糖风险。真实世界数据也与临床试验结果一致，显示不同年龄组的 HbA1c 水平均降低 0.3%-0.7%。在幼儿、妊娠期 1 型糖尿病女性等易感人群中，改善效果尤为显著。目前仅有一款 AID 系统获批用于妊娠期，研究显示其可提高血糖在 3.5-7.8mmol/L 目标范围内的时间，且不增加低血糖风险。 AID 系统的挑战 尽管 AID 系统具有显著优势，但仍存在多项挑战影响其有效性和广泛应用：生理适应性挑战：系统难以适应个体胰岛素需求量的快速变化，无法区分压力、疾病或体力活动导致的胰岛素需求差异。不过，整合其他可穿戴设备的信号可能有助于系统更合理地调整胰岛素输注。安全监测不足：胰岛素输注失败等事件可通过持续酮体监测检测，早期预警可提高安全性。胰岛素作用延迟：胰岛素作用存在延迟，且不同个体、不同胰岛素类似物之间存在差异，这限制了 AID 系统对血糖升高的快速响应能力。因此，即使提前告知进餐，血糖仍可能在胰岛素起效前升高，且 AID 系统通常难以将餐后血糖维持在理想范围内。超快速胰岛素联用效果有限：在混合闭环 AID 系统中联用超快速胰岛素的研究，未持续显示出 TIR 的显著改善，这提示需要研发新型超快速起效胰岛素。 AID 系统的新进展 目前，研究人员正在探索以下方向：替代胰岛素输注途径：如腹腔内胰岛素输注，以及在 AID 系统中添加餐前吸入型胰岛素（Afrezza）。多激素 AID 系统：联合使用胰岛素与胰高血糖素或普兰林肽（通过单独输注或复方制剂形式）。AID 联合辅助治疗：如      AID 联合 GLP-1 受体激动剂、SGLT2 抑制剂，以改善餐后高血糖。全自动化 AID 系统：与混合 AID 系统不同，全自动化系统无需告知进餐或手动输注餐时胰岛素，是解决餐时胰岛素漏注问题的终极方案。目前，配备进餐检测算法的在研全自动化 AID 系统已取得显著进展。部分数据表明，向系统提供膳食宏量营养素信息有助于改善餐后血糖，理解这一关系对于研发个体化胰岛素剂量算法至关重要。 第四部分 筛查、疾病修饰疗法和糖尿病技术的可及性 服务不足社区或低收入群体在胰岛自身抗体筛查、疾病修饰疗法和糖尿病技术获取方面面临最大挑战，主要原因包括医疗基础设施薄弱、认知不足和保险覆盖不全。在欧洲，由于全民医疗体系的存在，医疗服务的可及性通常更公平。 替利珠单抗及类似疾病修饰疗法的可及性，在很大程度上取决于其成本以及公共或私人医疗保险是否覆盖。若需个人承担费用，可负担性将成为低收入地区人群（尤其是在缺乏全面医疗保障的国家）获取治疗的主要障碍。此外，存在语言障碍的人群在参与筛查和接受治疗决策方面也面临困难。 为改善这一状况，需采取以下措施：确保诊断检测和干预措施均纳入广泛的保险覆盖范围；解决健康的社会决定因素（如语言障碍、对医疗系统的信任度）—— 这些因素对移民和低收入群体的影响尤为显著。 需注意的是，筛查和治疗均需个人或家庭自主选择。 未来展望 未来 1 型糖尿病诊疗的工作重点应包括：研发更具长效性的个体化免疫疗法，以及针对互补通路的联合疗法。对早期 1 型糖尿病或 3 期 1 型糖尿病患者的试验亚组分析显示，不同遗传和表型亚组的疗效存在差异。实现这一目标的重要一步是，通过跨试验的个体化应答分析得出可靠结论，并识别可预测治疗应答的生物标志物。推动干细胞疗法的广泛应用。尽管干细胞疗法已在少数患者中显示出显著效果，但其能否成为广泛应用的疗法，取决于能否安全构建可同时避免同种免疫和自身免疫攻击的细胞，以及能否开发出满足全球细胞治疗需求且价格可负担的生产方法。优化胰岛素治疗。胰岛素治疗仍将是大多数患者治疗方案的重要组成部分，未来的进展将依赖于 AID 系统、双激素 / 三激素疗法的研发，以及新型葡萄糖反应性胰岛素的研发和测试 —— 这些创新都将优化和提升 AID 系统的性能。