This trial is to compare the risk/benefit profile over six-month follow-up of two induction immunosuppressive regimens based on one or seven low-dose perioperative RATG infusions on top of the same induction therapy with basiliximab and steroid (progressively tapered post-transplant) and maintenance therapy with calcineurin inhibitors and mycophenolate mofetil/mycophenolic acid in 75 recipients (25 Patients and 50 Reference-Patients) of a single or dual first kidney transplant from an ideal or marginal donor at a single Renal Transplant Center.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

Mario Negri Institute For Pharmacological Research

NCT06066840 / Recruiting临床4期IIT

Vedolizumab, Anti-CD25 Antibody Combined With Rapid Reduction of Glucocorticoids as Treatment of Grade 3-4 Steroid-resistant Acute Graft-versus-host Disease With Lower Gastrointestinal Involvement

Acute graft-versus-host disease (aGVHD) is the most common life-threatening complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The investigators try to observe the efficacy and safety of application of vedolizumab, anti-CD25 monoclonal antibody and rapid reduction of glucocorticoids in the treatment of grade 3-4 steroid-refractory aGVHD(SR-aGVHD) with lower gastrointestinal involvement.

开始日期2022-08-01

申办/合作机构

The First Affiliated Hospital of Soochow University

[+3]

NCT05139004 / Recruiting临床1期IIT

Phase I Study of Escalating Doses of 90Y-DOTA-Anti-CD25 Monoclonal Antibody Added to the Conditioning Regimen of Fludarabine, Melphalan, and Organ Sparing Total Marrow and Lymphoid Irradiation (TMLI) as Conditioning for Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients With High-Risk Acute Leukemia or Myelodysplastic Syndrome

This phase I trial is to find out the best dose, possible benefits and/or side effects of 90Y-DOTA-anti-CD25 basiliximab given together with fludarabine, melphalan, and total marrow and lymphoid irradiation (TMLI) in treating patients with high-risk acute leukemia or myelodysplastic syndrome. 90Y-DOTA-anti-CD25 basiliximab is a monoclonal antibody, called basiliximab, linked to a radioactive agent called 90Y-DOTA. Basiliximab attaches to CD25 positive cancer cells in a targeted way and delivers 90Y-DOTA to kill them. Fludarabine and melphalan are common chemotherapy drugs used to prepare the bone marrow to receive transplanted cells. TMLI is a different type of targeted radiation therapy used to prepare the bone marrow to receive transplanted cells. Giving 90Y-DOTA-anti-CD25 basiliximab together with fludarabine, melphalan, and TMLI may help prepare the bone marrow to receive the transplanted cells for improved transplant outcomes in patients with acute leukemia or myelodysplastic syndrome.

开始日期2022-07-19

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与巴利昔单抗相关的临床结果

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100 项与巴利昔单抗相关的转化医学

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100 项与巴利昔单抗相关的专利（医药）

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1,727

项与巴利昔单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·Carbohydrate polymers

Folate decorated chitosan-chondroitin sulfate nanoparticles loaded hydrogel for targeting macrophages against rheumatoid arthritis

Article

作者: Siddiqui, Bazla ; ur Rehman, Asim ; Gul, Rabia ; Chaudhery, Iqra ; Shah, Kifayat Ullah ; Ahmed, Naveed

Inflammatory cell infiltration, particularly macrophages, plays a major contribution to the pathogenesis of Rheumatoid Arthritis (RA). Exploiting the overexpression of folate receptors (FR-β) on these recruited macrophages has gained significant attraction for ligand-targeted delivery. Leflunomide (LEF), being an immunomodulatory agent is considered the cornerstone of the therapy, however, its oral efficacy is impeded by low solubility and escalating adverse effects profile. Therefore, in the present work, we developed Folate-conjugated chitosan-chondroitin sulfate nanoparticles encapsulating LEF for selective targeting at inflammatory sites in RA. For this purpose, the folate group was first conjugated with the chitosan polymer. After which, Folate Leflunomide Nanoparticles (FA-LEF-NPs) were synthesized through the ionotropic gelation method by employing FA-CHI and CHS. The polymers CHI and CHS were also presented with innate anti-inflammatory and anti-rheumatic attributes that were helpful in provision of synergistic effects to the formulation. These nanoparticles were further fabricated into a hydrogel, employing almond oil (A.O) as a permeation enhancer. The in vivo studies justified the preferential accumulation of FA-conjugated nanoparticles at inflamed joints more than any other organ in comparison to the free LEF and LEF-NPs formulation. The FA-LEF-NPs loaded hydrogel also ascertained a minimal adverse effect profile with an improvement of inflammatory cytokines expression.

2024-02-19·Signal transduction and targeted therapy

A novel alternative for pyrogen detection based on a transgenic cell line.

Article

作者: Qing He ; Chuan-Fei Yu ; Gang Wu ; Kai-Qin Wang ; Yong-Bo Ni ; Xiao Guo ; Zhi-Hao Fu ; Lan Wang ; De-Jiang Tan ; Hua Gao ; Can Wang ; Gang Chen ; Xu-Hong Chen ; Bo Chen ; Jun-Zhi Wang

Pyrogen, often as a contaminant, is a key indicator affecting the safety of almost all parenteral drugs (including biologicals, chemicals, traditional Chinese medicines and medical devices). It has become a goal to completely replace the in vivo rabbit pyrogen test by using the in vitro pyrogen test based on the promoted 'reduction, replacement and refinement' principle, which has been highly considered by regulatory agencies from different countries. We used NF-κB, a central signalling molecule mediating inflammatory responses, as a pyrogenic marker and the monocyte line THP-1 transfected with a luciferase reporter gene regulated by NF-κB as an in vitro model to detect pyrogens by measuring the intensity of a fluorescence signal. Here, we show that this test can quantitatively and sensitively detect endotoxin (lipopolysaccharide from different strains) and nonendotoxin (lipoteichoic acid, zymosan, peptidoglycan, lectin and glucan), has good stability in terms of NF-κB activity and cell phenotypes at 39 cell passages and can be applied to detect pyrogens in biologicals (group A & C meningococcal polysaccharide vaccine; basiliximab; rabies vaccine (Vero cells) for human use, freeze-dried; Japanese encephalitis vaccine (Vero cells), inactivated; insulin aspart injection; human albumin; recombinant human erythropoietin injection (CHO Cell)). The within-laboratory reproducibility of the test in three independent laboratories was 85%, 80% and 80% and the interlaboratory reproducibility among laboratories was 83.3%, 95.6% and 86.7%. The sensitivity (true positive rate) and specificity (true negative rate) of the test were 89.9% and 90.9%, respectively. In summary, the test provides a novel alternative for pyrogen detection.

2024-02-09·Bioengineering (Basel, Switzerland)

In Vitro and In Vivo Evaluation of Chitosan/HPMC/Insulin Hydrogel for Wound Healing Applications.

Article

作者: Flávia Cristina Zanchetta ; Pieter De Wever ; Joseane Morari ; Rita Caiado Gaspar ; Thaís Paulino do Prado ; Tess De Maeseneer ; Ruth Cardinaels ; Eliana Pereira Araújo ; Maria Helena Melo Lima ; Pedro Fardim

Treatment of chronic wounds is challenging, and the development of different formulations based on insulin has shown efficacy due to their ability to regulate oxidative stress and inflammatory reactions. The formulation of insulin with polysaccharides in biohybrid hydrogel systems has the advantage of synergistically combining the bioactivity of the protein with the biocompatibility and hydrogel properties of polysaccharides. In this study, a hydrogel formulation containing insulin, chitosan, and hydroxypropyl methyl cellulose (Chi/HPMC/Ins) was prepared and characterized by FTIR, thermogravimetric, and gel point analyses. The in vitro cell viability and cell migration potential of the Chi/HPMC/Ins hydrogel were evaluated in human keratinocyte cells (HaCat) by MTT and wound scratch assay. The hydrogel was applied to excisional full-thickness wounds in diabetic mice for twenty days for in vivo studies. Cell viability studies indicated no cytotoxicity of the Chi/HPMC/Ins hydrogel. Moreover, the Chi/HPMC/Ins hydrogel promoted faster gap closure in the scratch assay. In vivo, the wounds treated with the Chi/HPMC/Ins hydrogel resulted in faster wound closure, formation of a more organized granulation tissue, and hair follicle regeneration. These results suggest that Chi/HPMC/Ins hydrogels might promote wound healing in vitro and in vivo and could be a new potential dressing for wound healing.

项与巴利昔单抗相关的新闻（医药）

2024-04-07

·佰傲谷BioValley

IL-2/IL-2R研究简史

1976年发现的IL-2，在整个免疫治疗史上，有着不可替代的位置。Rosenberg称之为第一个人类肿瘤有效的免疫治疗方法。IL-2/IL-2R受体里程碑研究 1976年 NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴细胞产生条件培养基培养骨髓细胞，其中90%的T细胞长达9个月的生存维持。在此之前，原代T细胞无法体外培养，是免疫学发展的巨大瓶颈性技术问题。这个未被纯化的成分称之为T细胞生长因子（TCGF）。条件培养基培养骨髓细胞（文献1）1980年NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，通过离子交换色谱和凝胶分离，从条件培养基中分离浓缩了TCGF，并且得出了大致的分子量约15KD。纯化IL-2电泳（文献2）1983年日本癌症研究基金会肿瘤研究中心，Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了测序工作。人们可以完整的了解这个T细胞生长因子的基因和氨基酸序列等基础信息。但是为什么第一个被克隆的细胞因子成为IL-2而不是IL-1呢？原因是，当初有科学家认为，有另外一个细胞因子刺激了IL-2的产生，那个未知的因子应该是1。IL-2序列（文献3）IL-2受体的发现和克隆 1984年Nature发表了三篇IL-2受体α克隆的文章（文献4，5，6），分别来自于Immunex 公司（2002年Amgen收购），NCI，和日本京都大学。 1986年NIH国立儿童健康与人类发育研究所在Science发表文章（文献7），发现了IL-2另外一个受体p70，1986和1987年还有多篇文章报道IL-2 p70受体。1990年日本东北大学医学院，1991京都大学分别发表文章发现IL-2Rγ（文献8，9）。至此，IL-2受体α，β，γ被发现。之后IL-2和受体的结合，被Stanford的科学家解析。IL-2-IL-2Rα，β，γ复合物结构（文献10）IL-2/IL-2R药物开发重组IL-21983年IL-2基因被克隆，是IL-2药物开发的里程碑式基础研究，1983年和1984年多个实验室进行了IL-2的大肠杆菌表达。 IL-2临床试验统计（文献16）1984年11月，一个33岁黑色素瘤转移的病人接受重组IL-2治疗，肿瘤消退，此后病人无疾病生存29年。1985年Rosenberg在肝癌转移小鼠模型注射重组IL-2，获得很好的治疗效果（文献11）。1985年Rosenberg等在新英格兰医学杂志报道，使用IL-2和LAK细胞进行了25个癌症转移病人的临床研究。Rosenberg 2014年发文评述IL-2是第一个人类肿瘤有效的免疫治疗方法（文献13）。 1991年诺华与linigen联合研发的重组IL-2药物 Proleukin（Aldesleukin，阿地白介素）被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤。但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，且同时刺激Treg活化，限制了临床使用。新型IL-2开发（PEG化，偏向性IL-2） IL-2R有α（CD25），β（CD122），γ（CD132），其中，α为低亲和力受体，且下游无信号传导，β和γ组成中等亲和力的受体，下游可以通过JAK传导信号，在α参与的情况下，亲和力增强为高亲和力受体。IL-2受体（文献17）从1990s开始，很多的科研单位和企业开始，通过突变改变IL-2和不同受体亚单位亲和力，以增加活力，降低毒性。2000年Bayer 设计了BAY50-4798，选择性结合IL-2Raβγ，减少和IL-2βγ的结合，减少IL-2Rβγ+ NK细胞介导的毒性。但是最终临床治疗和传统IL-2比较，没有改善。BAY50-4798结构及作用（文献14）NKTR-214NKTR-214是由美国Nektar公司开发的一种针对CD122 (IL-2Rβ)抗原的偏向型激动剂,其通过靶向作用于CD8+效应T细胞以刺激肿瘤杀伤T细胞的增殖,从而利用患者自身免疫系统对抗癌症。NKTR-214通过对首个肿瘤免疫药物aldesleukin进行聚乙二醇(PEG)修饰,有效克服了其严重的毒副作用并延长起效时间。THOR-707Synthorx公司（赛诺菲25亿美金收购）产品，通过向宿主细胞转入非天然氨基酸，在该位点实现定点PEG偶联，和IL-2Rα低亲和力，但是和IL-2Rβγ有接近天然的亲和力，选择性激活CD8+T细胞，不激活Treg。NCT04009681，A Study Evaluating Safety and TherapeuticActivity of THOR-707 in Adult Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors(THOR-707-101)，Phase1/2SHR-1916 12月25日恒瑞偏向性IL-2，SHR-1916获批临床。SHR-1916是恒瑞医药自主研发的全新PEG修饰和位点突变的IL-2分子，可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8⁺T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。Immunocytokine（抗体-IL2偶联）通过靶向肿瘤抗原抗体将IL-2携带至肿瘤局部，是另外一种策略，可以增加半衰期，增强靶向性，降低毒性。hu14.18-IL2hu14.18-IL2（EMD273063），由EMD Serono研发，是一种抗GD2免疫因子，由抗GD2抗体14.18（抗体）和两分子的IL-2（免疫因子）融合而成的蛋白，主要用于治疗黑色素瘤。临床研究：NCT00590824，Pilothu14.18-IL2 in Resectable Recurrent Stage III or Stage IV Melanoma，phase2 在一些高复发风险的黑色素瘤患者中，使用IC治疗的患者出现了长时间的无瘤生存。 L19-IL2Philogen S.p.A.公司研发，L19靶向细胞外基质（ECM）纤维连接蛋白异构体B-FN的的结构域B（ED-B）。NCT02957019，A PhaseI/II Study of the Tumor-targeting Human L19-IL2 Monoclonal Antibody-cytokineFusion Protein in Combination With Rituximab in Relapsed or Refractory DiffuseLarge B-cell Lymphoma (DLBCL)NCT04362722，IntratumoralAdministration of Daromun in Non-melanoma Skin Cancer Patients (DUNCAN)，phase2Philogen S.p.A.还开发了F16IL2，有多个临床在开展，但是进度未更新。RO6874281RO6874281，来自于Roche，是IL-2突变体与靶向FAP的单抗融合而成的双特异性蛋白，其中靶向肿瘤胶质抗原FAP的单抗用于将蛋白相对准确地定位到肿瘤部位，IL-2突变体部分则偏向性地结合和调控肿瘤微环境中的T细胞表面的IL-2Rβγ二聚体，从而激活微环境中的抗肿瘤免疫效果。 NCT03875079（Metastatic Melanoma），NCT03063762（Metastatic Renal Cell Carcinoma），NCT02627274（联用Trastuzumab or Cetuximab），NCT03386721（实体瘤，联用Atezolizumab），NCT03193190（PDAC）IL-2R抗体阻断性抗体用于炎症性疾病，非阻断性抗体用于肿瘤免疫治疗。阻断性抗体Zinbryta(daclizumab)AbbVie，Inc.和Biogen适用为有多发性硬化症(MS)的复发型成年患者的治疗白介素-2受体阻断抗体7例严重不良反应，主要为脑炎和脑膜炎，这才紧急启动撤市程序。 IL-2R alpha嵌合体抗体Basiliximab/巴利昔单抗/舒莱Novartis预防首次肾移植术后的急性器官排斥国内注册号：S20171040非阻断性抗体RG6292非阻断性CD25抗体，选择性清除Treg。详细内容可阅读：Roche 新型CD25抗体选择性清除调节性T细胞，增强抗肿瘤免疫参考文献Morgan DA, Ruscetti FW, GalloRC: Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows.Science 1976, 193: 1007e1008J.W. Mier, R.C. Gallo,Purification and some characteristics of human T-cell growth factor fromphytohemagglutinin-stimulated lymphocyte-conditioned media, Proc.Natl. Acad.Sci. USA (1980)aniguchi T,et al: Structure andexpression of a cloned cDNA for human interleukin-2. Nature 1983, 302:305e310Cosman, D.et al, (1984).Cloning, sequence and expression of human interleukin-2 receptor. Nature 312,768–771.Leonard, W.J.,etal.(1984).Molecular cloning and expression of cDNAs for the human interleukin-2 receptor.Nature 311, 626–631.Nikaido, T., et al (1984).Molecular cloning of cDNA encoding human interleukin-2 receptor. Nature 311,631–635.Sharon, M., et al. (1986).Novel interleukin-2 receptor subunit detected by cross-linking underhigh-affinity conditions. Science 234, 859–863.Takeshita, T., et al. (1990).An associated molecule, p64, with high-affinity interleukin 2 receptor. Int.Immunol. 2, 477–480.Saito, Y.,et al. (1991).Biochemical evidence for a third chain of the interleukin-2 receptor. J. Biol.Chem. 266, 22186–22191.X. Wang, M. Rickert, K.C.Garcia, Structure of the quaternary complex of interleukin-2 with Its α, ß, andγc Receptors. Science (80-) 310 (2005) 1159 LP–1163Lafreniere R, Rosenberg SA.1985. Successful immunotherapy of murine experimental hepatic metastases withlymphokine activated killer cells and recombinant interleukin 2. Cancer Res45(8):3735–3741.Rosenberg SA, et al. 1985.Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activatedkiller cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer.N Engl J Med 313(23):1485–1492.Rosenberg SA. 2014. IL-2: thefirst effective immunotherapy for human cancer. J Immunol 192(12):5451–5458.Shanafelt AB, et al. 2000. AT-cell-selective interleukin 2 mutein exhibits potent antitumor activity and iswell tolerated in vivo. Nat Biotechnol 18(11):1197–1202.Carnemolla B, Borsi L, Balza Eet al (2002) Enhancement of the antitumor properties of interleukin-2 byits targeted delivery to the tumor blood vessel extracellular matrix. Blood99(5):1659– 1665Alexy Orozco Valencia，et al，Interleukin-2 as immunotherapeutic in the autoimmune diseases，International Immunopharmacology 81 (2020) 1062962Rosanne Spolski，et al，Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy，Nat Rev Immunol . 2018 Oct;18(10):648-659.本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

免疫疗法并购细胞疗法

2024-03-29

·药渡

利润暴涨5倍！三生国健重回巅峰

近日，三生国健发布最新年报，2023年，其总营收10.14亿元，同比增长22.84%；净利润2.95亿元，暴涨497.63%。在经历了三年的战略调整后，三生国健的发展终于又回到了正轨，不论是总营收还是净利润都回到了调整前的高度。此次王者归来，三生国健进行了战略收缩，将主要精力全部放在了自免管线上。轻装简行下，三生国健显得更加稳健，布局也更加合理，兼顾了短中长期的发展平衡，一切都在向好的方向前进。机遇与挑战并存对营收和利润大幅增长的原因，三生国健在年报中进行了剖析。营业收入增长的原因主要是核心产品益赛普加快了市场渗透，带来了销量的增长；在医生和患者认同度的提升以及药品可及性改善等多重因素促进下，赛普汀持续快速放量增长；取得与沈阳三生制药合作的抗体肿瘤及眼科管线授权收入部分款项。利润的大幅增长则是持续的工艺优化、内部精细化管理以及对部分研发费用进行资本化处理等几大方面的原因共同促进。2023年，三生国健研发投入资本化3188.58万元，虽然同比增长了95.05%，但相对于总利润来说占比很小，因此净利润增长的主要原因还是来源于药品的销售增长。分行业情况看，2023年全年，三生国健的医药制造收入8.42亿元，增长17.27%；CDMO业务增长6397.91万元，下降32.97%；授权许可收入9928.68万元。三生国健2023年营收组成来源：年报营收的主力依然是三款已上市的药品：益赛普（TNF-α抑制剂）、健尼哌（CD25单抗）、赛普汀（HER-2单抗）。益赛普是是中国风湿病领域第一个上市的肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂，也是中国首个上市的全人源抗体类药物。就是因为益赛普的存在，“药王”修美乐（阿达木单抗）在中国才会被长期压制，遗憾折戟。益赛普在2023年度实现国内销售收入5.7亿元，增长10.50%。但是益赛普在过去两年也遇到了集采的挑战，在广东牵头的区域联盟集采中，益赛普降价约60%中标。不过益赛普预充针剂型于2023年3月获批上市，成为国产重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白产品中的首个预充式剂型，为三生国健这一支柱产品拉回了部分业绩。赛普汀（伊尼妥单抗）虽然被赋予一个新名称，但实际上仍旧是曲妥珠单抗生物类似药。作为国产首款曲妥珠单抗生物类似药，赛普汀优势不是特别明显。不过随着赛普汀被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》作为晚期乳腺癌患者全程抗HER2治疗的基础药物之后，医生和患者认可度不断提高，2023年销售收入实现41.8%增长。健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，在国内已上市产品中主要的竞争产品为诺华的舒莱。就产品特性而言，健尼哌作为人源化抗CD25单抗，免疫原性更低且安全性更高，2023年度健尼哌实现了59.38%收入增长。这三款目前已商业化的产品，在前景上都有各自的短板。在国内，TNF-α抑制剂和曲妥珠单抗生物类似药已经越来越多，市场越来越拥挤，而且均已达到集采的条件，虽然目前生物药的国家集采还未最终定型，但始终是垂悬在三生国健头上的达克摩斯之剑；而健尼哌的市场规模不大，注定无法成为支柱。在激烈的竞争和极大的焦虑之下，三生国健毅然决然地剥离了抗肿瘤管线，一心专攻自免这个即将爆发的赛道。国内自免第一梯队2023年4月，三生国健发布公告宣布，为了进一步聚焦核心优势资产，优化产品管线，提升资金使用效率，降低临床开发风险，将其抗肿瘤项目602、609、705、眼科601A项目及丹生医药707项目独家授予给沈阳三生制药；将重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（304R）项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生制药，技术转让费为9930万元。剥离抗肿瘤管线之后，三生国健的研发管线中共开展14个自免项目（较去年同期增加8个临床新项目），其中包括4个临床III期项目，6个临床II期项目，2个临床I期项目，2个临床项目处于IND获批阶段。三生国健研发管线来源：2023年年报608（IL-17A单抗）608是三生国健自主研发的IL-17A靶点药物，针对斑块状银屑病。在中重度银屑病患者中开展的III期临床研究结果提示已经达到主要终点和关键的次要终点，其他各项次要疗效终点均显著优效于安慰剂组。目前针对中重度银屑病患者的适应症已提交上市申请；强直性脊柱炎II期临床已入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-17靶向药物共有18款，三生国健的608与智翔金泰的赛立奇单抗、UCB的比吉利珠单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗同处第一梯队。国内临床阶段的IL-17靶向药物来源：华创证券研报611（IL-4Rα单抗）611是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的IL-4Rα单抗，具有全新的氨基酸序列。对中重度特应性皮炎的患者II期临床研究数据分析结果显示：接受611 600mg+300mg Q2W和600mg+300mgQ4W给药后，EASI较基线改善75%和IGA 0/1且下降≥2分的疗效应答确切，起效迅速，疗效持续；611两个给药剂量组，在EASI-75和IGA0/1下降≥2分应答上均明显优于安慰剂，且有统计学意义。目前611已完成在中重度特应性皮炎患者的临床III期研究的所有受试者入组；完成COPD适应症II期的部分受试者入组。赛诺菲/再生元公司的度普利尤单抗是全球首款也是唯一上市的IL-4Rα单抗，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元），已经具备挑战自免“药王”的实力。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-4Rα单抗共有11款，康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前已有多项适应症处于临床III期，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉；康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。国内临床阶段的IL-4Rα单抗研发管线来源：华创证券研报610（IL-5单抗）610是抗IL-5人源化单抗，针对18岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗，具有全新的抗体可变区序列，目前尚无相同靶点抗体药物在国内上市。在已完成的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者中II期临床研究结果提示：610两个剂量组给药（100mg Q4W及300mg Q4W）在肺功能改善方面，均显示明显的优于安慰剂组。目前610已启动在重度嗜酸性粒细胞性哮喘的III期临床研究入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的靶向IL-5药物共有6款，三生国健的610有望在国产第一梯队上市。国内临床阶段的IL-5靶向药物来源：华创证券研报613（IL-1β抗体）613是一个全新的抗IL-1β抗体，目前国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市。在已完成的在中国急性痛风患者的II期临床研究结果显示：SSGJ-613在急性痛风性关节炎疼痛缓解和预防复发方面疗效确切，表现出良好的安全性和耐受性。目前613已完成在痛风性关节炎间歇期的II期临床研究入组；已完成在急性痛风性关节炎患者的临床III期所有受试者入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-1β单抗仅有3款，诺华的卡那奴单抗，金赛药业的金纳单抗与613均已处于临床III期。2023年，三生国健共取得7个临床批件，包括608的治疗放射学阴性中轴型脊柱炎和强制性脊柱炎、611的儿童和青少年特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、621的中国和美国COPD的临床批件。在自免药物国产化替代的浪潮下，加之此前与国际市场存在较大的市场落差的局面下，自免赛道正值爆发的前夕。自免市场有多大，在中国的前景如何，可详见不久前药渡关于荃信生物的分析《今日，荃信生物正式在港交所上市》（加链接,斜体,标蓝色）。结语从三生国健的在研管线中我们看到，布局的靶点与智翔金泰、荃信生物等专注自免的Biotech高度相似。这也就意味着，时间成为竞争的关键。但与这些新兴Biotech不同的是，三生国健已通过一些成熟产品实现正向循环。虽然躺在蜜罐里太久，初遇挑战时有些茫然无措，但三年调整期已过，我们看到了一个更加紧实的三生国健。在即将爆发的自免赛道上，三生国健必将占有较为重要的一席之地。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料三生国健年报、官网、公告等国泰君安、华创证券研报《三生国健：年内涨幅67%、全力押注自免赛道能否焕发第二春？》，药渡Daily，2023-10-172024FDA新药风云榜，获批拒绝结果汇总非阿片化长效改良来袭，镇痛新时代！MNC巨资追逐核药创新，国内企业加速抢滩点击“蓝字” 关注我们吧！

财报CSCO会议上市批准生物类似药

2024-02-05

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泼天的富贵何时轮到“RDC”？

在精准治疗理念愈发成为主流的当下，继ADC之后，万物皆可偶联的核心理念影响下，一系列应用让人目不暇接，如SMDC、PDC、VDC、AODC与RDC等创新技术路线更是被持续挖掘，并取得多项亮眼的临床收益。其中，由于多年以来放、化疗在传统癌症治疗领域的应用经验与相关产业发展，放射性核素靶向治疗（RDC）理所应当地成了继ADC之后，众多创新技术路线中最突出的存在，也被认为是未来最具潜力的癌症治疗方向之一，近年来迅速发展。厚积薄发RDC的崛起并非偶然回顾放射性药品被发现后的100余年里，诊断用途几乎占据了核药应用中超过90%的市场，直到2012年之后，更多关于核药基础研究进步之下，治疗用核药才逐渐出现，这也为后续RDC的崛起奠定了坚实的基础。2013年，拜耳的“多菲戈”成功获得FDA批准上市，成为历史上首个治疗用核药；2018年，诺华收购AAA之后获得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批准用于治疗过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，成为历史上首个RDC药物；2022年，诺华的Pluvicto(ILu-PSMA-617）在mCRPC患者中的获批，再次验证了RDC药物的可行性，是治疗用核药的又一个里程碑事件，并成功打破了PSMA靶点不可成药的魔咒；发展到现在，RDC在降低病患死亡风险、延长肿瘤患者生存时间与提升患者生存质量上效果显著，尤其是针对后期肿瘤患者骨转移等临床症状，几乎成为病患的唯一最优选择。同时，由于RDC的特殊结构与理化性质，也使得其成为目前唯一能实现诊疗一体化闭环的技术，最显著的代表即Pluvicto与Locametz。而另一方面，由于RDC与ADC同为偶联技术下的成果，一般情况下，大众总是喜欢将两者放在一起对比，但其实两者无论是结构、作用机制以及药物设计方面，其实都存在较大的差别：1.结构上，RDC相较ADC，在原有三大结构之下，还新增了螯合物（Chelator）机构，并且在配体、连接臂与有效载荷部分，两者都有着较为明显的区别：配体方面，由于RDC的放射特性，相较ADC，其往往需要更精准的导向和更快的代谢率；连接臂方面，不同于ADC需要与细胞接触，进入细胞产生效应，RDC不需要与细胞接触，其Linker在起效过程中不需要断裂，也不能断裂，导致其相对ADC有着更高的体内稳定性安全性。载荷方面，RDC核素的选择也有相对较为严格，原则上需要兼顾半衰期与有效辐射范围，理想半衰期应为30分钟至10天；而辐射范围则应尽可能选择“短程与高线性能量转移”的核素单位（例如α或β粒子）；至于新增的螯合物（Chelator），其多是双功能螯合物，一端能结合配体，一端能以螯合剂的形式结合核素，目前常用的螯合物有DOTA、TETA、NOTA、DAPA、TRAP与DFO等。图片来源：参考来源72.作用机制方面，ADC的有效载荷为小分子化疗药物，通常需要借助大分子导航进入肿瘤细胞内部，起到杀伤作用；而RDC的有效载荷为放射性核素，只需依靠射线照射杀伤肿瘤细胞（可以将其想象局限于肿瘤部位、肿瘤细胞的放疗设备），不需要进入肿瘤细胞内。3.药物设计方面，RDC难度明显低于ADC技术，理论上更容易实现产业化落地与规模化生产，并且由于RDC主要利用的是物理性质的肿瘤杀伤理念，原则上RDC药物更不容易产生耐药性。总结来看，RDC是一个极具特点的创新技术路线，在个别领域优势非常明显，既可以帮助临床医生更安全、更高效地进行诊断工作，也能针对部分晚期肿瘤进行更长期、更高质量的治疗，是肿瘤治疗领域中极具潜力的发展方向之一。热火朝天RDC新药接踵而至在上市RDC领域上，根据沙利文数据分析报告显示，截至2023年10月，全球共有11款RDC药物获批上市，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤，其中9款RDC新药为诊断用药，2款新药为治疗用途，均来自诺华，即Lutathera和Pluvicto，以绝对的优势占据龙头地位。图片来源：参考来源3目前两款治疗用RDC药物，上市销售情况良好，作为开创新疗法其目前所展现出的潜力也初步得到了市场认可，有望继续在未来完成持续放量。数据来源：诺华年报、公开数据整理另一款治疗用RDC药物Pluvicto，作为诺华第二款RDC，也成功延续了Lutathera的增长势头，2022年初上市即完成2.7亿美元的销量，2023年上半年共计销售4.5亿美元，增速远超Lutathera，爆发出比之更强的潜力。而在研RDC领域上，受诺华Lutathera和Pluvicto两款产品的成功影响，极大地激起了全球RDC药物的研发热情，尤其是治疗方向，已逐渐形成了风潮。据悉药智数据与公开数据整理显示，截至2023年12月，全球共有82款治疗用RDC新药处于临床阶段，其中非活跃（3—5年无相关进展）项目数达24个，活跃RDC项目数58个，其中针对SSTR/SSTR2、PSMA靶点布局较多，常用核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等。并且58个活跃RDC项目中，处于临床III期的新药有4款，处于临床II期间的活跃管线有12个，处于临床I-II阶段的有15个，处于临床I期的RDC管线有27个。数据来源：药智数据、公开数据整理（人工统计，错误请指正）药品项目状态研发机构靶点临床阶段碘[131l]-Omburtamab非积极Y-mAbs、赛生药业等B7-H3申请上市MMU-107非积极吉利德、ImmunomedicsMUC5AC临床Ⅲ期碘[131l]-Apamistamab积极Actinium、Fred HutchinsonCancer Research Center、mmedicaCD45临床Ⅲ期镥[177Lu]-依度曲肽-ITM-11积极lsotope Technologies Munich、远大医药、DuChemBioSSTR临床Ⅲ期镥[177Lu]-PNT2002积极Point、Scintomics、礼来PSMA临床Ⅲ期1311-BC8积极Fred Hutchinson Cancer Research CenterCD45临床II期Y90-MOAB-BW 250/183积极美国国家癌症研究所CEACAM1临床II期碘[131l]-利妥昔单抗积极Korea Cancer Center HospitalCD20临床II期1311-CLR 131积极Cellectar Biosciences-临床II期镥[177]-LilotomabSatetraxetan积极Nordic Nanovector、APIMCity of HopeCD37临床II期钇[90Y]-DOTA-巴利昔单抗积极City of HopeIL2RA临床II期镥[177Lu]-罗索帕妥单抗积极Telix、远大医药、BZL Biologics、Atlab PharmaPSMA临床II期铅[212Pb]-Dotamtate积极RadioMedix、Orano MedSSTR临床II期镥[177Lu]-吉瑞昔单抗积极Telix、远大医药、HeidelbergPharmaCA9临床II期177Lu-DOTA-EB-FAPI积极厦门大学附属第一医院FAP临床II期90Y-FF-21101积极富士胶片、Perseus Proteomics PDRadiopharma Inc.CDH3临床II期1311-TLX 101积极Telix、Therapeia、远大医药LAT1临床II期数据来源：药智数据、公开数据整理（人工统计，错误请指正）从数据上来看，RDC俨然已经成为全球肿瘤治疗管线中的重要组成部分，并且近年来似乎已经进入了快速发展阶段，不少临床管线已经进入了临床III期阶段，面对诺华为首的部分企业率先抢占了先发优势，而对比之下的，国内市场虽起步相对较晚，但由于放射药物本身特性，国内市场空间方面似乎并不惧怕海外新药冲击？拨云睹日国内RDC加速赶超首先，RDC所在的核药产业不同于其他药品领域，由于其半衰期较短，只有几天到几十天之内，过了这个时间未被使用就会失效。故相关运输基地通常都是与医院比邻，根据订单需求制作、立刻生产、立刻配送、立刻使用。国外的一些核药即使被引进入国内销售，原则上也必须借助国内现有的核医药生产和销售网络，更别说国产替代之后RDC行业。当下，国内核药领域玩家与创新药整体格局分布类似，同样可分为三种不同类型的企业：一者是中国同辐、东诚药业之类的老牌核药企业，长期战略布局，尤其在全国核药供应网络建设方面深耕多年，核药领域优势明显，但其主要仍以放射性诊断试剂为主；其次是以远大医药、恒瑞医药为主的创新型传统药企，这部分企业通常研发资本较厚，主要致力于治疗性核药的研发，RDC就是其中最主要部分；最后，则是资本力量推动下的，以辐联医药、核欣医药、晶核生物和药明博锐为首的核药biotech企业，其也是RDC领域管线中最多的部分。其中，就RDC领域而言，远大医药作为国内该领域毫无疑问的领头羊企业，其自2018年开始，通过坚持全球化布局的发展战略，远大医药联合Sirtex、Telix以及德国ITM，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，重点布局的放射性药物诊疗平台。目前其已拥有10款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，除布局177Lu，还涵盖68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc内的5种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌等。远大医药诊疗RDC产品管线类别适应症诊疗区别产品临床进度放射性核素偶联药物（RDC）前列腺癌治疗TLX591（177lu-rosapatumab）中国临床前；国外III期诊断TLX591-CDx(68Ga-PSMA-11)中国IIⅢ期；国外上市诊断TLX599-CDx(99mTc EDDA/HYNIC-iPSMA)中国临床前；国外III期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)治疗TLX250(177Lu-girentuximab)中国临床前；国外II期诊断TLX250-CDx (89Zr-girentuximab)中国I期，国外III期胃肠胰腺神经内分泌瘤（「GEP-NETs」）诊断TOCscan中国临床前，国外上市治疗ITM-11中国IND；国外Ⅲ期恶性肿瘤骨转移治疗产品治疗ITM-41中国临床前；国外I期胶质母细胞瘤治疗产品治疗TLX101 (131I-IPA)中国I期；国外II期；数据来源：远大医药官网、公开数据整理而创新核药biotech企业中，各企业间现阶段很难拉开较大差距，至少大部分企业尚处于融资阶段，管线大多也处于临床前期，其中比较有代表意义的有核欣医药，其6款针对不同靶点的RDC药物已经处于临床前研发阶段，预计在2025年可实现首个产品市场化；智核生物三款治疗向RDC药物目前也正处于IND阶段；晶核生物利用自有技术平台开发的「镥[177Lu]JH020002注射液」也取得了CDE的临床申请受理。智核生物三款治疗放射疗法管线图片来源：智核生物官网总结“院方资源”是竞争要点总体来看，诚然随着核药产业的上游生产与监管趋于成熟，RDC的顺势崛起为肿瘤治疗领域新开辟一条全新的赛道，并且相较PD-1、car-t、ADC等愈发拥挤与同质化的领域，RDC待开垦的广阔空间或许对于部分具备细分领域优势的企业而言，意义更是非凡，随着未来更多资本、科研力量集中于该领域，RDC或能凭借一己之力，重塑整个肿瘤治疗市场。但是，另一方面RDC领域同样也有着其特殊的增长桎梏，且不提行业上游原料药极度依赖进口，海外放射性同位素供货商业对新合作客户的表现出较低的倾向性（原料就这么多，优先考虑老客户的供给），国家放射性产业的强监管局限性。更关键的是，在临床应用上，受到半衰期管理和放射性牌照（3证）制约，RDC产品商业化的关键点反而在下游产业，能否拥有良好的医院资源成为了竞争关键点，而这一点恰好又正是大多数biotech目前所最欠缺的。那么，对于RDC企业来讲，要想出头，那RDC企业们就绝不能一味闭门造车，同步布局院方资源，为商业化做准备同样重要。RDC崛起之路实则任重而道远，切勿急功近利，时刻做到心中有希望、手中有力量，何愁“泼天的富贵轮不到RDC”？来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物多肽偶联药物

100 项与巴利昔单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03058	巴利昔单抗	L04AC02	DB00074

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
器官移植排斥	批准上市	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
肾移植排斥反应	批准上市	日本更多	Novartis Pharma AG 更多
葡萄膜炎	终止	美国更多	Cerimon Pharmaceuticals, Inc. 更多
溃疡性结肠炎	无进展	印度更多	Cerimon Pharmaceuticals, Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EHA2020	N/A	类固醇难治性移植物抗宿主病	230	Basiliximab	顧積觸顧構鹹膚繭鏇鑰(築鹽願選簾齋遞窪鏇構) = Patient receiving more than 4 doses of basiliximab treatment were associated with a higher risk of infection 鏇窪蓋構選築簾淵廠膚 (襯範憲遞醖窪構夢願糧 )	积极	2020-05-14
P054 (EBMT2021)	N/A	类固醇难治性移植物抗宿主病	-	Basiliximab	(醖獵鹽衊淵膚憲鬱膚淵) = 網夢醖觸蓋夢餘鑰壓夢窪壓襯範膚襯選願淵膚 (齋鏇壓齋夢積窪鏇襯衊 ) 更多	积极	2021-03-14
NCT00956293 (SENATOR, Pubmed \| J Biol Chem)	临床4期	-	207	CNI-based regimen with mycophenolic acid (MPA) and cyclosporine	(願製獵願選鹹網觸獵願) = 襯餘構積夢遞鏇糧網醖淵獵願蓋獵膚襯獵繭窪 (蓋簾選淵齋構憲築壓鏇 )	-	2019-01-01
				CNI-free regimen with MPA, everolimus (5-10 ng/mL) and basiliximab	(願製獵願選鹹網觸獵願) = 鑰夢壓餘鹹觸鬱鹽齋鹽淵獵願蓋獵膚襯獵繭窪 (蓋簾選淵齋構憲築壓鏇 )
EHA2023	N/A	慢性移植物抗宿主病二线	20	Basiliximab treatment	(構鑰艱鏇築築艱膚齋醖) = 淵艱獵襯齋鹽襯艱艱壓網醖顧醖齋範廠積糧襯 (糧網鹽積製夢膚膚壓製 ) 更多	-	2023-06-08
				BASILIXIMAB (Control group)	(構鑰艱鏇築築艱膚齋醖) = 範鏇選醖鑰觸鏇簾鬱餘網醖顧醖齋範廠積糧襯 (糧網鹽積製夢膚膚壓製 ) 更多
ESC2023	N/A	absolute lymphocyte count (ALC)	181	Basiliximab	(觸鑰網遞積製製觸蓋壓) = 醖顧築積衊糧夢鹽網鑰窪繭鑰襯淵範鑰積鹹鏇 (鹽鏇願鬱餘鹽鑰鹹觸簾 ) 更多	-	2023-05-22
				Thymoglobulin	(觸鑰網遞積製製觸蓋壓) = 憲淵鏇構糧網襯膚醖範窪繭鑰襯淵範鑰積鹹鏇 (鹽鏇願鬱餘鹽鑰鹹觸簾 ) 更多
NCT05385432 (Pubmed \| Transpl Int)	临床4期	-	218	Basiliximab	遞築壓範淵獵範衊齋淵(艱簾積築顧顧糧遞鏇願) = 觸淵積網糧簾鬱憲膚蓋獵網範襯願蓋衊製廠觸 (窪積襯廠窪餘鏇壓繭築 ) 更多	-	2019-08-01
				Rabbit anti-thymocyte globulin (rATG)	遞築壓範淵獵範衊齋淵(艱簾積築顧顧糧遞鏇願) = 觸蓋製糧廠鑰餘壓築網獵網範襯願蓋衊製廠觸 (窪積襯廠窪餘鏇壓繭築 ) 更多
ERA2023	N/A	非典型溶血性尿毒症综合征	-	Eculizumab	(積夢顧築獵顧鏇製蓋顧) = 鬱糧積齋顧網積醖製淵積顧艱構窪憲選膚醖製 (壓壓窪襯鑰觸鏇鹹顧襯 ) 更多	-	2023-06-15
				Basiliximab and methylprednisolone	(膚齋觸艱獵選繭艱遞夢) = 艱網蓋齋範膚鹹積網蓋鹽鏇窪願積齋鏇簾製鬱 (壓選壓淵積糧餘築襯遞 ) 更多
ERA2023	N/A	EBV 相关的移植后淋巴增殖性疾病	-	ATG	築糧糧鏇齋網淵選膚積(廠淵觸廠遞糧觸鑰構顧): OR = 1.3 (95% CI, 1.01 ~ 1.69)	-	2023-06-15
				Basiliximab
P331 (EBMT2018)	N/A	急性移植物抗宿主病	-	Basiliximab	(選膚鏇製觸願鑰範鬱鏇) = 艱鑰觸獵製築鏇鬱觸簾鏇餘鹹繭獵餘膚積餘齋 (願壓選窪遞範醖鬱壓憲 )	-	2018-11-19
				Inolimomab	(選膚鏇製觸願鑰範鬱鏇) = 範膚廠憲繭衊蓋鏇憲糧鏇餘鹹繭獵餘膚積餘齋 (願壓選窪遞範醖鬱壓憲 )
ASH2023	N/A	类固醇难治性移植物抗宿主病	60	Basiliximab and Infliximab	(製夢網鑰齋蓋網積壓遞) = 構製網齋願餘鹽蓋壓齋淵積膚憲膚壓鹽艱窪鏇 (壓壓鹹壓範範壓選繭衊 ) 更多	-	2023-12-11