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枸橼酸托法替布片（尚杰®）【药品说明书】 警告：严重感染、恶性肿瘤和血栓形成  严重感染：使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加（见注意事项，不良反应）。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。 如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。 报道的感染包括： ● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。 ● 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。 ● 细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。 在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。 使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染（见注意事项）。 恶性肿瘤：在使用托法替布治疗的患者中已观察到了淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到 EB 病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加（见注意事项）。 血栓形成：在在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。在一项正在进行的大型上市后安全性研究中观察到，具有至少一个心血管风险因素的 50 岁及以上的类风湿关节炎患者中接受托法替布10mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受托法替布5mg每天两次或TNF阻断剂治疗的患者。大多数这些事件为严重，部分导致死亡。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者（见注意事项）。 【通用名称】枸橼酸托法替布片 【商品名称】尚杰® / Xeljanz® 【英文名称】Tofacitinib Citrate Tablets 【汉语拼音】Juyuansuan Tuofatibu Pian 【成份】活性成份：枸橼酸托法替布。 化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐 化学结构式： 分子式：C16H20N6O•C6H8O7 分子量：504.5 【性状】本品为白色圆形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字样，另一面有“JKI5”字样，除去包衣后显白色至类白色。 【适应症】 托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 使用限制：不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。 【规格】 5mg（以托法替布计） 【用法用量】重要用药说明 ●请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 1000细胞/mm3或血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替布用药。 ●出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议中断给药(见注意事项，不良反应)。 ●如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布给药 (见注意事项)。 ●托法替布与食物同服或不同服均可。 针对类风湿关节炎的推荐剂量 表 1 列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制剂治疗的；中度或重度肾功能损伤（包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者）或中度肝功能损伤；以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。 表1：针对类风湿关节炎 1患者的托法替布推荐剂量 1托法替布在类风湿关节炎患者中可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 *不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。 【不良反应】以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述： •严重感染(见注意事项) •恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病(见注意事项) •血栓形成(见注意事项) •胃肠道穿孔(见注意事项) •超敏反应(见注意事项) •实验室检查异常(见注意事项) 临床试验经验 因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。 虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5mg，每天两次。托法替布10mg 每天两次不应用于类风湿关节炎。 下面的数据包括两项2期和五项3期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5mg，每天两次（292例患者）和10mg，每天两次（306例患者）；联合用药：托法替布5mg，每天两次（1044例患者）和 10mg，每天两次（1043例患者）与 DMARD类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3个月或第 6个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12个月的药物暴露情况在托法替布 5mg每天两次和托法替布10mg 每天两次之间进行比较。 长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（包括早期开发阶段的研究），然后被纳入了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。 最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。 双盲、安慰剂对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4%，安慰剂组为3%。 总体感染情况：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，5mg每天两次治疗组和10mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20%和22%，安慰剂组为18%。 随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为4%，3%和2%的患者）。 严重感染：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1例严重感染（0.5 次每100患者年），接受托法替布 5mg 或 10mg 每天两次的患者中报告了11例严重感染（1.7次每100患者年）。5mg 每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg 每天两次托法替布治疗组报告了 34例严重感染（2.7 次每100患者年），10mg 每天两次托法替布治疗组报告了33例 严重感染（2.7次每100患者年）。10mg 每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。 最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。 结核病：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了0例结核病，10mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了6例结核病（0.5次每100 患者年）。10mg 每天两次托法替布治疗组减去 5mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.5（0.1，0.9）次每100患者年。 还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为 10 个月（范围从 152 天至960 天）（见注意事项）。 机会性感染（不包括结核病）：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3次每 100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0（-0.5，0.5）次每 100 患者年。 诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为 8 个月（范围从 41 天至 698 天）（见注意事项）。 恶性肿瘤：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了0例恶性肿瘤（不包括 NMSC），5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者共报告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了 5 例恶性肿瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10mg 每天两次托法替布治疗组减去 5mg 每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0至12个月期间，出现于托法替布 10mg 每天两次治疗组的 1 例患者。 最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。 实验室检查异常 淋巴细胞减少症：在临床对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5mg 每天两次托法替布治疗组和10mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于 500细胞/mm3的患者为 0.04%。 经检测确认的淋巴细胞计数低于500细胞/mm3与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。 中性粒细胞减少症：在临床对照试验中，在前 3 个月的药物暴露期间，5mg 每天两次托法替布治疗组和10mg 每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的 ANC 下降至低于 1000 细胞/mm3的患者为 0.07%。 没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于500细胞/mm3。 中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。 在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。 肝酶升高：在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于3 倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少 DMARD 合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。 在对照、单药治疗试验中（0-3个月），安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg 每天两次托法替布治疗组中观察到的 ALT 或 AST 升高的发生率无显著差异。 在使用 DMARD 做背景治疗的对照试验中（0-3 个月），在安慰剂组、5mg 每天两次托法替布治疗组和 10mg 每天两次托法替布治疗组中分别观察 1.0%、1.3%和 1.2%的患者 ALT升高到 3 倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5mg 每天两次托法替布治疗组和 10mg 每天两次托法替布治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6%，0.5%和 0.4%。 10mg 每天两次托法替布治疗组报告了1例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为 2.5个月。该患者出现症状性 AST和 ALT值升高超过3倍ULN，并且胆红素升高超过2倍ULN，需要住院治疗和肝活检。 血脂升高：在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下： ●5mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 15%，10mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 19%。  ●5mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 10%，10mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 12%。  ●托法替布治疗组患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不变。 在对照临床试验中，升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。 在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。 血清肌酐升高：在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在 12 个 月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为＜0.1 mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达 2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的 50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。 其他不良反应：在联用或不联用 DMARD的情况下，5mg每天两次托法替布治疗组或10mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生率≥2%并比安慰剂组的报告比例至少高出 1%的不良反应，如表 2所示。 表 2：托法替布联用或不联用 DMARD（0-3 个月）治疗类风湿关节炎临床试验中的常见不良反应* N 代表来自七项临床试验的随机分组和接受治疗的患者。 * 接受任一托法替布剂量治疗的患者中≥2%患者报告且比安慰剂组报告的比例高出≥1%。 ** 用于类风湿关节炎治疗的托法替布推荐剂量为 5 mg，每天两次（见用法用量）。 发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括： 血液和淋巴系统异常：贫血 感染和侵染：憩室炎 代谢和营养异常：脱水 精神异常：失眠 神经系统异常：感觉异常 呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间质性肺病（仅限于类风湿关节 炎患者，并且某些是致命性的） 胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心 肝胆异常：肝脂肪变性 皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒 肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀 良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌 全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿 与接受5mg每天两次的患者相比，接受托法替布治疗10mg每天两次的患者中观察到剂量依赖性不良反应，包括以下各项：带状疱疹感染、严重感染和 NMSC。 上市后经验：在托法替布的批准后使用期间已发现以下不良反应。由于这些不良反应由规模不确定的人群自发报告，因此并不总能可靠地估算其频率或确定与药物暴露的因果关系。 免疫系统异常：药物性超敏反应（观察到如血管性水肿和荨麻疹等事件）。 【禁忌】无 【注意事项】严重感染：在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK 病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。 也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。 避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益： ●患有慢性或复发性感染 ●曾有结核病接触史 ●具有严重或机会性感染史 ●曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游 ●患有可能使其易于受感染的基础病症 使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。 也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。 感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。针对淋巴细胞减少症，建议根据【用法用量】项下淋巴细胞计数标准停药和进行监测。 结核病：开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。 在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。 应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。 在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。 病毒再激活：在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病：在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前 12 个月药物暴露期间，在接受托法替布联用或不联用 DMARD 治疗的 3328 例患者中，诊断出了 11 例实体癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用 DMARD 治疗的 809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为 0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。 2期B阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在 218 例使用托法替布治疗的患者中观察到 5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例环孢霉素治疗组患者中为 0 例。 在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮肤癌：在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。 血栓形成：在接受托法替布和其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。在一项正在进行的大型上市后安全性研究中观察到，具有至少一个心血管风险因素的 50 岁及以上的类风湿关节炎患者中接受托法替布 10 mg 每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受托法替布 5 mg 每天两次或 TNF 阻断剂治疗的患者。大多数这些事件为严重，部分导致死亡（见注意事项）。 托法替布 10 mg 每天两次不应用于类风湿关节炎。 立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。 应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。 胃肠道穿孔：在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但 JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药物（NSAID）背景治疗。 胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受NSAID的患者）应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。 超敏反应：在接受托法替布治疗的患者中已观察到可能反映药物性超敏反应的血管性水肿和荨麻疹等反应。部分为严重事件。如果发生严重超敏反应，应立即停用托法替布，同时评估可能的诱因或引起反应的原因（见不良反应）。 实验室检查异常 淋巴细胞异常：在 12 个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10%。淋巴细胞计数低于 500细胞/mm3时引起严重感染的发生率增加。 避免在淋巴细胞计数低（即低于500细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm3的患者中，不建议使用托法替布治疗。 在基线时以及之后每3个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。 中性粒细胞减少症：与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于2000细胞/mm3）的发生率增加有关。 避免在中性粒细胞计数低（即ANC低于1000细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。对于出现ANC持续处于500-1000细胞/mm3的患者，中断托法替布给药直至ANC大于或等于1000细胞/mm3。在出现ANC小于500细胞/mm3的患者中，不推荐使用托法替布治疗。 在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每 3 个月监测一次。基于 ANC结果建议的剂量调整参见用法用量。 贫血：避免在血红蛋白水平低（即低于 9 g/dL）的患者中开始托法替布治疗。在治疗时出现血红蛋白水平低于 8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，应该中断托法替布治疗。 在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白，此后每 3 个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。 肝酶升高：与安慰剂组相比，托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用 DMARD（主要是甲氨蝶呤）为背景治疗的研究项目中。 建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果。 血脂升高：托法替布治疗与血脂参数的升高呈剂量依赖性，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。一般在 6 周内观察到最大影响。LDL/HDL 胆固醇比值无临床相关变化。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。 应该在开始托法替布治疗约 4-8 周后进行血脂参数的评估。 根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。 疫苗接种：避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行。活疫苗接种和托法替布治疗开始之间的间隔应符合目前关于免疫抑制药物的疫苗接种指南。 一例患者在接种减毒活疫苗（Zostavax）16天后，开始托法替布（5mg，每天两次）治疗 2 天后发生了水痘带状疱疹病毒疫苗株感染。该患者未接触过水痘病毒，因为该患者在基线检查时没有既往水痘感染史和没有抗水痘抗体。患者在停用托法替布并使用标准剂量的抗病毒药物治疗后恢复。 在开始托法替布治疗之前，要依照现行的免疫指导原则进行免疫接种。 糖尿病患者用药：由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。 肾功能损伤 中度和重度损伤：与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高。因此在中度或重度肾功能损伤患者（包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者）中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤：轻度肾功能损伤患者不需要调整剂量。 肝功能损伤 重度损伤：尚未在重度肝功能损伤患者中研究托法替布；因此，不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。 中度损伤：与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布血药浓度更高（见药代动力学）。升高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险。因此，在中度肝功能损伤患者中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤：轻度肝功能损伤患者不需要调整托法替布的剂量。 乙型或丙型肝炎血清学：尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇 风险总结：妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险（见临床注意事项）。 尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2-4%和15-20%。 临床注意事项 疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险：已发表数据表明，在患类风湿关节炎的女性中，疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产（妊娠 37 周前分娩）、低出生体重儿（低于2500g）以及出生时相对于胎龄较小。 哺乳期 风险总结：尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应，如严重感染风险增加，应告知患者，不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少 18 小时内（约 6 个消除半衰期）进行母乳喂养。 生育力：对于具有生育能力的女性，应计划生育和避孕。 【儿童用药】托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。 【老年用药】在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中，总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上，包括 71 例 75 岁以上的患者。托法替布治疗组 65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎（见注意事项）。 【药物相互作用】表3列出了与托法替布合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预防或管理药物相互作用的说明。 表 3：与其他药物合并用药时影响托法替布的临床相关相互作用 【药物过量】没有针对托法替布过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。 在一项接受血液透析的终末期肾病（ESRD）受试者研究中，血浆托法替布浓度在血液透析期内下降更为快速，并且通过透析机清除量/进入透析机的血流总量计算的透析效率较高[平均值（标准差）=0.73（0.15）]。但由于托法替布主要经非肾脏途径清除，因此通过血液透析产生的总消除分数较低，从而限制了血液透析在治疗托法替布过量方面的价值。 【临床试验】托法替布临床开发项目包括两项剂量范围探索试验和五项验证性试验。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5mg，每天两次。托法替布10mg每天两次不应用于类风湿关节炎。 剂量范围试验：托法替布的剂量选定基于两项关键剂量范围试验。 其中一项剂量范围研究是在 507 例对单用 MTX 疗效不足的活动性类风湿关节炎患者展开的一项为期 6 个月的试验，在背景 MTX 治疗的基础上联合 6 种托法替布给药方案（20 mg，每天一次，1、3、5、10 或 15 mg，每天两次）或安慰剂。 研究中达到ACR20疗效反应的托法替布治疗组患者的结果如图1所示。在研究中，与使用其他托法替布剂量治疗的患者相比，安慰剂组和托法替布1mg组的较少一部分患者实现了ACR20疗效反应。然而，托法替布 3、5、10、15mg 每天两次或20mg每天一次给药治疗的患者中，反应疗效应答比例无显著差异。 图 1：剂量范围研究第 3 个月出现 ACR20 疗效反应的患者比例 *托法替布每天给药两次，单位：mg，例外情况是 20mg，为每天给药一次，单位：mg PBO 是安慰剂 验证性试验：研究 RA-I 是一项为期 12 个月的试验，其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗（不包括强效免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤或环孢菌素）的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药，或安慰剂给药。在第 3个月的访视中，所有无应答反应的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布5 或 10 mg，每天两次。在第 6 个月结束时，所有安慰剂组的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗。主要终点是在第 6 个月达到 ACR20 疗效反应、第3 个月时 HAQ-DI变化以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）比率小于2.6 的患者比例。 研究RA-II是一项在717例 MTX治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期12个月的试验。患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布5或10mg 给药，每天两次，阿达木单抗40mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰剂。安慰剂组患者按研究 I 的方式进行。主要终点是第 6 个月时达到 ACR20 疗效反应、第 3 个月时 HAQ-DI，第6 个月时DAS28-4（ESR）低于2.6 的患者比例。 研究 RA-III 是一项为期 2 年，在第1 年进行了一次计划性分析，其中 797 例 MTX 效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上加用托法替布 5 或 10 mg，每天两次，或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究 I 的方式推进。主要终点是第6 个月达到 ACR20 疗效反应、第6 个月 van der Heijde 改良的总 Sharp 评分（mTSS）与基线平均差、第 3 个月的HAQ-DI 以及第 6 个月 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。 研究 RA-IV 是一项为期 6 个月的试验，其中 399 例对至少一种批准上市的 TNF-阻断性 生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX治疗的基础上联合托法替布 5 或10 mg，每天两次，或安慰剂给药。在第 3 个月的访视中，所有随机接受安慰剂治疗的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或 10 mg，每天两次。主要终点是第 3 个月达到 ACR20 疗效反应、HAQ-DI以及 DAS28-4（ESR）低于 2.6 的患者比例。 临床应答率：研究 RA-III 和 RA-IV 中实现 ACR20、ACR50、ACR70 应答的托法替布治疗组患者百分比如表 4 所示。研究 RA-I 和 RA-II 的结果相似。在 RA-I 至 IV 试验中，患者使用托法替布 5mg 每天两次治疗，在联用/不联用背景 DMARD 治疗的情况下，第 3 个月和第 6 个月时，与安慰剂相比，具有更高的 ACR20、ACR50、ACR70 应答率。在 2 周内即观察到了高于安慰剂组的 ACR20 反应率。在为期 12 个月的试验中，在 6 个月和 12 个月时，托法替布治疗组患者的 ACR 反应率一致。 表 4：出现 ACR 疗效反应的患者比例 a N 是随机分组接受治疗的患者人数。 b NA：不适用，研究 IV 中因为安慰剂组的推进，导致没有 3 个月之后的安慰剂治疗的数据。 cMTX 反应不足，定义为存在的剩余疾病活动性足以满足入选标准。 d 至少一种肿瘤坏死因子阻断剂因为缺乏有效性和/或不能耐受而反应不足。 在研究RA-III中，第6个月时，与单独MTX 治疗相比，使用托法替布5mg每天两次加MTX治疗的患者实现疾病缓解的比例更大，指标为DAS28-4（ESR）小于2.6（表 5）。 表 5：DAS28-4（ESR）小于 2.6 的患者比例和剩余活动性关节数 研究 RA-III 的 ACR 反应标准组成要素的结果如表 6 所示。在研究 RA-I、II 和 IV 中观察到的托法替布结果类似。 表 6：第 3 个月时的 ACR 反应组成要素 a所示数据为第 3 个月时的平均值（标准差）。 b视觉模拟评分：0＝最好，100＝最差。 c健康评估问卷残疾指数：0＝最好，3＝最差；20 个问题；类别：穿衣和梳洗，起立，吃饭，走路，卫生，达到，抓握和活动。 按访视次数给出的研究 RA-III 中的 ACR20 反应的百分比如图 2 所示。在研究 RA-I、II 和 IV 中观察到的托法替布反应情况类似。 图 2：按访视次数给出的研究 RA-III 中的 ACR20 反应的百分比 放射影像反应：两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用。在研究 RA-III 中，关节结构性损伤的进展采用放射影像评估，并以第 6 和 12 个月时 mTSS 及其组成部分（即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。研究还对无放射影像进展（mTSS 变化小于或等于 0）的患者比例进行了评估。 在研究 RA-III 中，托法替布 5 mg 每天两次的剂量给药时，减轻了结构性损伤平均进展方面（没有统计学意义）。这些结果见表 7。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总体结果一致。 在安慰剂加MTX组中，74%的患者在第6个月时无放射影像进展，与之相比，托法替布5mg 每天两次加 MTX 组中有84%的患者放射影像无进展。 表 7：第 6 和 12 个月时的放射影像变化 身体功能缓解：通过 HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况。接受 5mg 每天两次托法替布的患者证明第 3 个月时，与安慰剂相比，身体功能自基线的改善程度较大。 研究RA-II中，第3个月时HAQ-DI自基线的改善与安慰剂组的平均差异（95% CI），在每天两次 5mg 托法替布治疗组患者中为-0.22（-0.35，-0.10）。研究 RA-I、III 和 IV中得到的结果相似。在 12 个月的试验中，第6和12个月时，托法替布治疗组患者中的HAQ-DI 结果一致。 其他健康相关结果：总体健康状况采用健康调查简表（SF-36）进行评估。在研究 RA-III 和 RA-IV 中，与安慰剂组相比，接受托法替布 5 mg 每天两次的患者在第 3 个月时的躯体健康总评（PCS）、精神健康总评（MCS）以及SF-36 的所有 8 个领域相对于基线均表现出较大的改善。 【药理毒理】药理作用：托法替布是一种Janus激酶（JAK）抑制剂。JAK属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK这一点对该信号转导通路进行调节，防止STAT磷酸化和激活。JAK 酶通过配对JAK（如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制 JAK1/JAK2、JAK1/JAK3 和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC50分别为 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。 毒理研究 遗传毒性：托法替布在细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的存在下，托法替布在人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布 Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠给予托法替布约为推荐剂量5mg每天两次17倍的暴露水平，和约为 10mg每天2次剂量的8.3倍（以口服10mg/kg/天剂量的AUC 计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。托法替布在等于推荐剂量5mg每天两次，和约为10mg 每天两次剂量的 0.5倍暴露水平（以口服 1mg/kg/天剂量的 AUC 计），未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替布在约 133 倍推荐剂量 5mg 每天两次)的暴露水平，和约为 10mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平（以口服 100mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。 在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约146 倍推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量10mg每天2次的 73倍（以大鼠口服剂量 100mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形，分别为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在约58倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量 10mg 每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服剂量 30 mg/kg/天 的 AUC 计）在大鼠中未观察到发育毒性。 在一项兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约13倍推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服剂量30mg/kg/ 天的AUC计）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期 再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为3倍于推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 1.5 倍（以妊娠兔口服剂量 10mg/kg/天的 AUC 计）时，未在兔中观察到发育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的围产期和产后研究中，在大约73倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量10mg 每天2次的 36倍（以大鼠口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约 17 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 8.3倍（以大鼠口服剂量为 10mg/kg /天的 AUC 计）的暴露水平，对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。 致癌性：在rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验中评价了托法替布的致癌性。托法替布约34倍推荐剂量5mg每天两次和约为最大推荐剂量10mg每天 2 次的 17倍（以口服 200mg/kg/天的剂量的 AUC 计）水平时，在小鼠中未见致癌性。 SD大鼠经口给药2年致癌性试验中，托法替布在大于或等于 30mg/kg/天的剂量下（暴露水平以推荐剂量 5mg 每天两次的 AUC 计约 42 倍，和约为剂量10mg 每天 2 次的 AUC 计约21 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。 猴39周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为推荐剂量 5mg 每天两次的 6 倍时，和 约为剂量 10mg 每天两次的 3 倍（以口服 5mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为 1 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为剂量 10mg 每天两次的 0.5 倍（以口服 1mg/kg 剂量每天两次的 AUC 计）未观察到淋巴瘤。 【药代动力学】托法替布口服给药后，在0.5-1小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为 3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在 24-48小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。 吸收：托法替布的绝对口服生物利用度为74%。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC没有变化，而Cmax降低了32%。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响（见用法用量）。 分布：静脉给药后的分布容积为87 L。托法替布的蛋白结合率约为40%。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与α1酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。 代谢和排泄：托法替布的清除机制为，约70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4介导，同时CYP2C19有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的65%以上，余下的35%归因于8个代谢产物，各占不到 8%的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。 患者人群中药代动力学特点：群体药代动力学表明，患者间的药代动力学特点相似。托法替布 AUC 的变异系数（%）在患不同疾病的患者间整体相似，范围为 22%至 34%（表 8）。 表8. 接受 5mg 每天两次剂量的患者人群中托法替布的暴露量 缩略语：AUC0-24,ss=稳态时 24 小时内血药浓度时间曲线下面积；CV=变异系数。 a. 药代动力学参数基于群体药代动力学分析估算。 特殊人群：考虑到患者之间的肾功能差异（即，肌酐清除率），根据年龄、体重、性别和种族，患者人群中作为群体药代一部分的协变量评价表明，没有临床相关性托法替布暴露量变化（图 3）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值（Cmax）较高而浓度谷值（Cmin）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。 托法替布的肾和肝功能损伤及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图3所示。 图 3：内因对托法替布药代动力学的影响 注：体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为 70kg、55 岁、男性和白种人；肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。 a剂量调整(见用法用量)。 在通过血液透析维持的ESRD受试者中，平均AUC较既往的健康受试者数据高出约40%，这与托法替布的肾脏清除率约占总清除率的 30%的情况相符。在通过血液透析维持的 ESRD患者中推荐剂量调整（见用法用量）。 药物相互作用 托法替布影响其他药物药代的可能性：体外研究表明，在 10mg 每天给药两次的剂量下，浓度相当于稳态 Cmax时，托法替布不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢 CYP 酶类（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4）的活性。这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实，该项研究显示，与托法替布合用时，咪达唑仑（一种高度敏感的 CYP3A4 底物）的药代动力学没有变化。 体外研究表明，在10mg每天给药两次的剂量下，浓度超过250倍稳态 Cmax时，托法替布不能显著性抑制主要的人体药物代谢尿苷 5'-二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）[UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和UGT2B7]的活性。 在类风湿关节炎患者中，托法替布的口服清除率不随时间变化，表明托法替布不会使类风湿关节炎患者中的 CYP 酶活性正常化。因此，与托法替布联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致 CYP底物的代谢出现临床相关性增加。 体外数据表明，在治疗浓度下，托法替布抑制转运体，如P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运体的可能性低。 托法替布给药后，合并用药的推荐药物如图4所示。 图 4．托法替布对其他药物药代动力学的影响 注：参考组是单独合并用药给药；OCT＝有机阳离子转运体； MATE＝多药和有毒化合物排泄 其他药物影响托法替布药代动力学的可能性：由于托法替布由CYP3A4 代谢，故而可能与抑制或诱导 CYP3A4 的药物发生相互作用。单独 CYP2C19 抑制剂或 P-糖蛋白抑制剂不太可能大幅改变托法替布的药代动力学（见图 5）。 图 5．其他药物对托法替布药代动力学的影响 注：参考组是托法替布单独用药 a (见用法用量，药物相互作用)。 【贮藏】 密封，不超过 30°C 保存。 【包装】 高密度聚乙烯瓶装。 14 片/瓶；28 片/瓶；30 片/瓶；60 片/瓶；180 片/瓶 【有效期】 36 个月 【生产企业】生产企业：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 地 址：Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany 国内联系地址：北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 8-13 层 电话：010-85167000 产品咨询热线：400 910 0055

作者：甘坛焕、唐玉青摘要■ 投资逻辑深度布局自免赛道，存量品种短期贡献稳定收入。公司深耕自免赛道超20年，已上市三款产品短期有望保障稳定收入和利润贡献：①益赛普2024Q1-3收入为4.8亿元(+6%)，近两年受集采影响均价有所下降，但以价换量预计影响有限；②赛普汀2024Q1-3收入2.6亿元(+54%)，短期仍有望实现稳步增长；③健尼哌2024Q1-3收入0.4亿元(+30%）。后续在研管线26-28年有望陆续进入商业化，现有销售团队、科室经验有望赋能后续新管线的商业化。在研四款核心管线均已进入临床后期，未来有望贡献峰值超55亿元。（1）IL-4Rα单抗（611）针对成人中重度AD（特应性皮炎）预计2025年底/2026年初递交NDA，2027年获批上市；CRSwNP及COPD适应症均已进入III期临床，三大适应症未来总销售峰值有望突破20亿元。（2）IL-1β单抗（613）急性痛风性关节炎已递交NDA，预计2026年获批上市，销售峰值有望超15亿元。（3）IL-17单抗（608）银屑病已递交NDA，预计2026H1获批上市，预计峰值可超10亿元。（4）IL-5单抗（610）嗜酸性粒细胞哮喘处临床III期，国产同靶点药物中进展最快，销售峰值预计可达约9亿元。早研管线赛道优质，有望成为新一代潜力靶点。626（BDCA2单抗）同靶点药物疗效优异，有望成为SLE/CLE新一代疗法。627（TL1A单抗）靶向未满足需求巨大的IBD蓝海市场，海外同靶点药物II期数据优异，有望成为新一代IBD潜力靶点。目前626和627均处于临床I期，若临床数据优异则有望进一步贡献业绩增量。风险提示研发及商业化不及预期风险、大股东持股集中及关联交易风险+目录目录一、 深度布局自免，多管线即将步入商业化收获期（一）深度布局自免行业，多管线即将步入商业化收获期（二）集采阵痛逐步出清，2023年收入重回增长通道，利润受到多方影响表观增速较高（三）存量品种保证短期稳定收入、利润贡献二、在研管线进度靠前，未来三年逐步进入收获期（一）611：IL-4R探索2型炎症反应蓝海市场，差异化布局有望在细分赛道弯道超车（二）613：国内顺位第二的IL-1β，竞争格局较好，止痛+抗炎双效协同开拓蓝海市场（三）608：靶向银屑病、强直性脊柱炎，产品力强且商业化优势明显（四）610：剑指近2000万重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，国产IL-5靶点研发进度第一三、早研管线赛道优质，有望成为新一代潜力靶点（一）626：BDCA2单抗，同靶点药物疗效优异，有望成为SLE/CLE新一代疗法（二）627：TL1A单抗，靶向为满足需求巨大的IBD蓝海市场四、肿瘤条线均已license out三生制药，上市后有望带来持续利润贡献五、风险提示正文一、深度布局自免，多管线即将步入商业化收获期（一）深度布局自免行业，多管线即将步入商业化收获期专注自免赛道，非核心管线剥离至母公司三生制药（持股比例80.88%）。2023-2025年，公司持续聚焦自免主业，剥离肿瘤及眼科管线授权给母公司三生制药。三生国健为三生制药下属控股子公司，三生制药合计控制公司80.88%的股份（截止2024年12月31日，三生制药通过间接持有富健药业有限公司100%的股权、沈阳三生100%的股权，直接持有Grand Path Holdings Limited 100%的股权合计控制公司80.88%的股权），为三生国健大股东。自2002年成立以来，公司积极在自免领域深耕。目前已有三款上市产品：益赛普（TNF-α抑制剂）、健尼哌（CD25单抗）和赛普汀（HER-2单抗）。首款产品益赛普于2005年率先在国内上市，早于同类原研产品，至今已在风湿免疫科积累了近20年经验。在研管线目前多处于临床III期/NDA阶段，将陆续贡献商业化增量，且相较于竞争对手，公司在销售团队、科室资源的积累有望持续赋能自免新管线的商业化。（二）集采阵痛逐步出清，2023年收入重回增长通道，利润受到多方影响表观增速较高营收受行业集采影响有所扰动，2023年重回增长通道，归母净利润自2020年触底后逐步回升。2025年前三季度实现收入11.16亿元（+18.8%），主要得益于与沈阳三生合作项目授权许可收入的增长和CDMO业务的增长。2020年以前公司收入高度依赖益赛普，当年该产品价格下调约50%，叠加疫情期间医院就诊量下降，导致销售收入同比减少44.37%，归母净利润为-2.17亿元，毛利率亦受到显著影响。2021年起，随着新产品健尼哌与赛普汀逐步放量，以及益赛普销售策略的积极调整，营收与利润状况开始好转。尽管2022年因市场竞争持续与就诊率低迷导致收入再度下滑，但公司通过降本增效举措，利润仍有小幅增长。2023年起，由于①2022年同期行业竞争加剧与患者就诊率下降形成的低基数；②益赛普水针剂型2023年初获批上市，带动市场覆盖进一步扩大；收入重回增长通道，归母净利润达2.95亿元，同比大幅提升。利润近两年受到多方影响，预计表观增速有所波动。2023年，因①22年同期利润基数偏低；②剥离部分肿瘤、眼科管线后研发费用有所下降；③益赛普地方集采后销售费用有所优化；归母净利润表观增速较高。2024年，受到参股公司Numab的分红款6242.47万美元，同年归母净利润达7.06亿元，较2023年同比增长139%。2025年：①三生制药就SSGJ-707双抗与Pfizer达成全球合作，获得首批付款14亿美元（12.5亿美元首付款+1.5亿美元中国地区选择权），公司将获得收益的30%，有望在25年计入报表；②10月公告将于2025年再度受到参股公司Numab分红款887.56万美元并计入2025年损益；预计2025年利润表观增速预计又将有大幅提升。近三年利润受到多方因素影响，表观增速较高，若剔除表观增速影响，整体经营表现相对稳健。费用控制整体良好，研发投入维持稳步增长。近几年销售费用率有所下降，管理费用基本维持稳定，主要得益于公司持续优化，2025年前三季度销售费用率仅12%，预计除持续优化销售团队外还有营业收入的提升影响。公司2018年起逐步加强研发费用投入，2021年研发费用达4.55亿元，近几年随着不同管线的临床进度，整体研发费用略有调整，但基本维持较高水平，研发费用率基本维持30%左右。（三）存量品种保证短期稳定收入、利润贡献（1）益赛普：国内首个TNF-α，深耕风湿/皮肤科室20余年，短期或受集采影响益赛普是中国首个上市的全人源抗体类药物，是中国风湿病领域第一个上市的肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂，也是中国风湿病领域第一个上市的生物制剂，并通过持续专业的学术教育改善了中国风湿病人的治疗方式，填补了中国风湿病领域无生物制剂可用的空白。益赛普的国内市场份额自2006年以来一直占据领先地位，随着市场参与者日益增多，公司产品为应对市场竞争于2020年10月起逐步执行下调后价格，2021年益赛普在TNF-α类药品的市场份额下降至29.5%；公司持续推进市场中度下沉策略，大力发展、培养中青年医师，加强益赛普基层科室覆盖，提升重点三四线城市风湿免疫生物制剂使用观念和市场成长。2024Q1-3益赛普销售额约4.8亿元（+5.9%）（注：公司2024年报起不再披露但产品销售数据），但考虑到2025年集采范围增加至20余个省市，尽管以价换量但预计2025年收入预计有一定扰动，目前大部分省市集采均已完成，2026年益赛普收入或有望保持稳定。（2）赛普汀：国产首个HER-2单抗创新药，预计收入稳健增长赛普汀于2020年6月获批上市，2020年12月底，赛普汀通过了医保谈判，首次被纳入《国家医保目录》。上市以来，已被纳入多项诊疗指南和专家共识：根据《中国临床肿瘤学会（COSO）乳腺癌诊疗指南》，伊尼妥单抗（赛普汀）作为晚期乳腺癌患者全程抗HER2治疗的基础药物。随着赛普汀在临床应用的增加，赛普汀的治疗价值被越来越多的医生和患者认可，产品认可度提高带来销售增量；医院准入工作持续推进，更多终端实现药品可及；同时由于疗效优秀，给患者带来持续获益，患者用药周期增加，上述因素带动赛普汀的销售收入同比大幅增加。2024Q1-3赛普汀销售额约2.6亿元（+53.5%），考虑到整体基数增加以及院内环境影响，预计2025年赛普汀收入持续稳健增长。（3）健尼哌：细分市场容量有限，销售收入持续增长健尼哌是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，在国内已上市产品中主要的竞争产品为诺华的舒莱。就产品特性而言，健尼哌作为人源化抗CD25单抗，免疫原性更低且安全性更高。在市场部等各部门的协同支持下，公司逐步加大健尼哌在临床应用方面的学术推广，以满足相关患者的临床用药需求，推进对全国各地医院的销售覆盖。但由于目前整体细分市场容量有限，2024Q1-3健尼哌收入0.4亿元（+30.2%），预计2025年仍有望实现快速增长。二、在研管线进度靠前，未来三年逐步进入收获期（一）611：IL-4R探索2型炎症反应蓝海市场，差异化布局有望在细分赛道弯道超车2型炎症反应是以Th2细胞、ILC2细胞及相关细胞因子为主所介导的炎症，具有对多种过敏原敏感，应答迅速，且分布于多种屏障组织等特点。2型炎症目前已被认为是多种疾病的免疫病理机制，这些疾病涉及皮肤、呼吸、消化等多个系统，包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、COPD、嗜酸性粒细胞性食管炎等。普遍认为IL4/IL-13是2型炎症反应的关键因子，而靶向IL-4R可以同时阻断IL4/IL-13。IL-4和IL-13通过两种潜在的异二聚体受体(I型和II型受体复合物)传递信号，这两种受体具有共同的受体亚基——IL-4受体α链（IL-4Rα）。IL-4Rα与γ链结合，形成用于IL-4信号传导的1型异二聚体，该受体主要在造血细胞（如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞）上表达。2型受体复合物由IL-4Rα与IL-13Rα1结合形成，IL-4或IL-13均可激活该复合物。2型异二聚体在非造血细胞中表达更为广泛，如角质形成细胞、毛囊、表皮皮脂腺、汗腺、上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。已上市IL-4R单抗全球销售额持续提升，且快速拓展适应症。目前全球范围共2款IL-4R获批上市，包括赛诺菲的度普利尤单抗和康诺亚的司普奇拜单抗，其中，度普利尤单抗2024年全球销售额超140亿美元（同比+22%），2025H1销售额超80亿美元（+21%），在高基数下仍处于快速放量阶段。度普利尤单抗首个适应症特应性皮炎于2017年在美国获批上市，此后陆续在全球范围内获批哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞型COPD等适应症，截至2025年9月底，全球范围已获批8项适应症。司普奇拜单抗于2024年9月在国内获批上市，截至2025年9月底已经获批包括AD在内的三项适应症。SSGJ-611主要靶向三大适应症：特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及COPD（1）特应性皮炎：国内约2000万中重度患者，市场空间巨大，IL-4R单抗目前为最优解特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。影响日常生活，患者就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。AD患者人数众多，全球约6~7亿患者、国内约6700万患者，其中中重度患者约30%，约2000万中重度患者，未满足需求巨大。近年来小分子和生物制剂逐步上市，AD治疗迈入新阶段。传统疗法（如糖皮质激素、TCI等）安全性不佳，近十年来生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现，目前新兴疗法上市产品不多，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点。JAK疗效好但存在安全性不佳（FDA为JAK抑制剂添加了黑框警告，存在致癌、心血管风险及感染风险），IL-13疗效不及IL-4R单抗，因此IL-4R目前为AD治疗的最优选择。（2）CRSwNP：IL-4R单抗率先开启生物制剂疗法，可拓展空间巨大慢性鼻窦炎（CRS）是一种常见的鼻腔及鼻窦持续性炎症性疾病，其病因与病理机制具有高度异质性，临床治疗反应普遍不佳且复发率高。CRS可分为两种主要亚型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），表现为鼻腔或鼻窦黏膜出现息肉样增生；以及不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎。患者常见症状包括鼻腔阻塞、分泌物增多、面部胀痛以及嗅觉下降或丧失，对生活质量造成明显影响。据统计，中国约有8%的人口受到慢性鼻窦炎的影响，其中CRSwNP约占全部病例的15%至25%。根据Frost & Sullivan，2019年中国CRSwNP患者人数约为1940万，与国内临床统计学数据基本吻合。目前国内仅2款生物制剂获批CRSwNP，可拓展空间巨大。在生物制剂上市之前，CRSwNP临床主要采用药物干预与外科手术相结合的策略。常用药物涵盖糖皮质激素、抗组胺药及白三烯调节剂等，但糖皮质激素长期使用可能引发全身性不良反应，需严格管控用药剂量。据2015年《Allergy》发表的一篇研究显示，约20%的患者在接受鼻内或全身性糖皮质激素和（或）鼻内镜手术后12个月内出现病情反复，传统疗法仍存在一定局限性。近几年生物制剂陆续获批治疗CRSwNP，目前国内仅康诺亚的司普奇拜单抗（IL-4R单抗，2024.12获批）及GSK的美泊利珠单抗（IL-5单抗，2024.12获批）获批上市，有望开启鼻窦炎生物制剂疗法时代，可拓展空间巨大。（3）COPD：患者人群超1亿，差异化布局国产进度第一有望实现弯道超车慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是以慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）和持续性气流阻塞为主要特征的常见病。COPD起病隐匿,缓慢渐进性进展,常有反复呼吸道感染及急性加重史,随着病情进展,急性加重愈渐频繁;常见合并症包括心脏病、骨质疏松。骨骼肌肉疾病、肺癌、抑郁和焦虑等；慢阻肺后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症,可合并慢性肺源性心脏病和右心衰竭，构成重大疾病负担。据统计，慢阻肺是我国2021年第3大死亡原因，仅次于中风和缺血性心脏病。我国2019年COPD患者约1亿人，仍呈持续上升态势，患者人群庞大，疾病负担重。慢阻肺主要通过药物进行治疗，以预防及控制慢性炎症并减轻临床症状。同时亦可通过康复、氧疗及手术进行治疗。长期治疗药物包括皮质类固醇（如吸入皮质类固醇(ICS)及全身性皮质类固醇）、长效支气管扩张剂（LABA及LAMA）及抗炎药物（如PDE4抑制剂）。现有治疗方案临床应用存在较高比例控制不佳。国内大型真实世界研究结果显示，对我国慢阻肺病患者进行为期1年的常规治疗和管理后，有30.8%的患者仍存在≥1次急性加重，多达42%-55%患者仍存在持续性呼吸困难、胸闷和喘息症状；在包含ICS的治疗方案中（ICS或ICS/LABA联用），有62.1%的患者在随访期间出现至少一次急性加重；而在三联治疗方案中，仍有23%的患者在随访期间出现至少一次急性加重，临床亟需寻求更为优化治疗方案，以及更为创新的治疗手段。创新药物临床价值已获全球权威指南认可。2025版慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）全球创议（GOLD）于2024年11月发布，针对近两年获批上市用于治疗慢阻肺创新药物，新版指南中多处更新了恩司芬群（ensifentrine）和度普利尤单抗相关信息。指南明确推荐，对于已使用二联长效支气管舒张剂的慢阻肺病患者，如仍有呼吸困难，可考虑加用恩司芬群（ensifentrine）。对于已使用LABA+LAMA+ICS仍有急性加重的慢阻肺病患者，如血嗜酸性粒细胞≥300个/μL且有慢性支气管炎症状，考虑加用度普利尤单抗。IL-4R单抗疗效逐步获得认可。SSGJ-611差异化抢先布局COPD适应症，目前已经进入临床III期，为国内进度最快企业，有望成为国内首个获批COPD的IL-4R单抗，实现细分适应症弯道超车。整体临床进度顺位第六，在COPD细分适应症上国内领先，有望实现弯道超车。截至2025Q3末：①611成人AD适应症临床III期终点已经达到，有望于2025年底/2026年初递交NDA，2027年获批上市；青少年中重度AD III期临床入组中，儿童中重度AD II期入组中，联合TCS治疗中重度AD III期入组已经完成；②CRSwNP临床III期已完成入组，目前正在随访中；③COPD适应症III期持续入组中。（二）613：国内顺位第二的IL-1β，竞争格局较好，止痛+抗炎双效协同开拓蓝海市场2019年我国痛风患者约1620万人，粗患病率约1.14%，且发病率呈现逐年上升态势。痛风是由尿酸钠晶体（monosodium urate，MSU）沉积在关节和非关节结构引起的一种常见疾病，可表现为剧烈疼痛的急性关节炎反复发作以及痛风石形成，严重者可致关节畸形、肾功能不全等重要脏器损害。根据2022年发表的针对1990-2019年我国痛风患者的meta分析研究，2019年我国痛风患者约1620万人，粗患病率约1.14%，且发病率呈现逐年上升趋势。急性痛风性关节炎是痛风典型的首发症状，起病急、疼痛难忍，患者诊疗意愿强烈。根据欧洲抗风湿病联盟，可将痛风的病程分为临床前期（无症状高尿酸血症和无症状MSU晶体沉积）和临床期（即痛风期，分为痛风性关节炎发作期及发作间期、慢性痛风石病变期）。痛风的典型首发症状是急性痛风性关节炎（即痛风急性发作，Acute Gout，AG），起病急骤，疼痛进行性加剧，12h左右达高峰，疼痛呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受；关节及周围软组织出现明显的红肿热痛，多于数天或2周内自然缓解。缓解后会进入无痛无症状期（发作间歇期），而后若尿酸控制不佳又可能进入急性发作期，多数患者在初次发作后1~2年内复发，随着病情进展，发作频率逐渐增加，发作持续时间延长。约60%的患者1年内会出现第二次发作。根据《Gout and Hyperuricemia》，约60%的患者在第一年内出现第二次发作。美国一项研究显示，近一年有痛风复发的110例患者中，近15%一年内有1-2次痛风急性发作，63%有3-6次急性发作，22%有6次以上急性发作。可见痛风急性发作往往较为反复，且大部分年均发作频率较高。目前治疗痛风性关节炎仍以传统疗法为主。传统的抗炎镇痛药物包括秋水仙碱、NSAIDs和糖皮质激素。各指南对于低剂量秋水仙碱及NSAIDs作为一线用药达成共识。但上述药物的不良反应，比如最常见的秋水仙碱、NSAIDs的肝肾毒性、胃肠道反应，糖皮质激素引起的骨质疏松、高血压、糖尿病等限制了临床应用，尤其是对合并冠心病、胃溃疡、肾衰竭等的痛风患者更是不能满足临床需求。国内外指南中均提出了对于痛风频繁发作且对秋水仙碱、NSAIDs和激素治疗有禁忌证或者效果不佳的患者，可使用IL-1抑制剂。目前认为IL-1在痛风发病机制中起到重要作用，有望成为新一代靶向疗法。目前普遍认为急性痛风性关节炎的发病机制为：MSU晶体激活NLRP3炎症体介导的炎症通路，导致促炎细胞因子IL-1的释放并启动炎症反应。IL-1β作为先天免疫应答的有效介质，是痛风性关节炎急性发作时的关键促炎因子。针对IL-1的抑制剂在痛风性关节炎的治疗中或有着显著的疗效。目前全球范围有多款IL-1相关产品上市，但仅2款IL-1β单抗获批急性痛风性关节炎适应症，SSGJ-613已IL-1于递交NDA，有望成为全球第三款、国内第二款获批针对急性痛风性关节炎的IL-1β单抗。II期临床数据显示，与阳性对照组得宝松相比，疼痛缓解程度基本类似，随着时间延长，200mg SSGJ-613组疼痛改善持续下降更为明显，613还可显著降低急性痛风发作率（300mg-611组14.4% vs 激素组51.6%），且同时具备较好的疗效和安全性。（三）608：靶向银屑病、强直性脊柱炎，产品力强且商业化优势明显银屑病是一种由遗传背景与环境因素相互作用引发的系统性免疫疾病，具有慢性、易复发等特征，其典型皮肤损害为边界清晰的鳞屑性红斑或斑块，可局部或广泛分布，并常伴发多种系统性疾病，如常合并心血管疾病、糖尿病、高血压及代谢综合征等，严重影响患者的日常生活。流行病学数据显示，我国银屑病的患病率从1984年的0.123%上升至2008年的0.47%，患病率呈现持续上升态势。2022年我国银屑病患者约670万人，其中斑块状银屑病占比约80-90%，中重度比例约20%-30%。普遍认为IL-23/Th17免疫轴为关键发病机制，IL-17/IL-23参与其中。尽管银屑病的具体病因尚未完全明确，但目前认为遗传、免疫及环境因素共同参与其发病过程。遗传易感性是主要风险因素，其中IL-23/Th17免疫轴被视作关键发病机制。在该通路中，T细胞、树突细胞、中性粒细胞及角质形成细胞等通过释放TNF-α、IFN-γ、IL-17和IL-22等细胞因子，引发典型病理改变，包括中性粒细胞浸润及新生血管形成。活化的树突细胞分泌IL-12与IL-23，进而促使Th1、Th17及Th22细胞活化并释放更多炎症因子，形成自我放大的炎症循环。特别是IL-23可促进Th17细胞产生IL-17，而IL-17A在银屑病发生中作用最为显著。TNF-α则能增强多种炎症介质的表达，并放大IL-17的效应；IFN-γ可促进IL-23/Th17反应，而IL-15与IL-23共同参与Th17的活化。此外，IL-17A通过激活STAT1与STAT3信号通路，上调角蛋白K17的表达，提示针对K17通路的干预可能成为潜在治疗策略。目前国内已经获批多款生物制剂用于治疗银屑病，包括TNF-α、IL-17单抗、IL-23单抗等。此前针对中重度斑块状银屑病的传统疗法常用维A酸、环孢素等，但停药后往往易反复且可能存在安全性问题。相比之下，生物制剂凭借其良好的安全性特征及确切的疗效，正逐渐成为更受青睐的治疗选择。我国2023版银屑病诊疗指南指出：“早期启用生物制剂可以带来的不仅是近期疗效，而且还有远期获益。”随着近年来多种生物制剂陆续获批上市，其在疗效与安全性方面的综合优势日益凸显，也推动了其在临床中的广泛应用。生物制剂中IL-17单抗和IL-23单抗疗效表现更佳，核心指标16w-PASI 75达标率均在90%左右。几款生物制剂头对头对比研究发现，IL-17和IL-23整体疗效较优，较IL-12/23和TNF-a在16周PASI-75疗效指标上均有显著提升，且基本均达到90%左右（部分研究略有差异），表明生物制剂中IL-17和IL-23为当前中重度斑块状银屑病的最优治疗选择。除了银屑病适应症外，大部分IL-17单抗同时积极拓展中轴性脊柱炎适应症。中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要侵犯脊柱和骶髂关节的慢性免疫性疾病，根据影像学表现可分为放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）和强直性脊柱炎（AS），在我国患病率约为0.5%。axSpA常用药物包括非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、皮质类固醇以及肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-a）和IL-17抑制剂等生物制剂。目前国内指南将TNF-a与IL-17抑制剂列为二线治疗药物，适用于对NSAIDs疗效不佳的患者；其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗等IL-17单抗在临床中逐步得到应用。而在国际实践中，如2022年欧洲抗风湿联盟（EULAR）指南已将TNF-a和IL-17共同推荐为一线生物制剂，并特别指出对于合并银屑病的axSpA患者应优先考虑IL-17。SSGJ-608疗效表现优异，且安全性良好。①608在用量更小的情况下疗效关键指标略高于大部分已上市竞品（非头对头比较）：160+80mg Q2W、160mg Q4W两个试验组均获得积极结果，为上市后的不同给药方案选择提供证据支持。12周各关键疗效指标应答略高于国外已上市产品（如司库奇尤单抗 300mg剂量组）和国内其他同类产品，52周PASI-100改善同样非常显著(两个剂量组分别为63.6%和56.8%)。②免疫原性低：III期数据显示ADA发生率约为2%左右，无中和抗体产生。而海外同靶点产品依奇珠单抗ADA发生率为9%~17%，中和抗体发生率1%；司库奇尤单抗银屑病患者ADA发生率约为1%。整体看608疗效表现优异，且安全性良好。608目前银屑病适应症已经递交NDA，强直性脊柱炎和nr-axSpA分别处于临床II期、III期。2024年11月，公司已经递交银屑病适应症NDA，有望2026年获批上市；强直性脊柱炎III期临床持续入组中；放射学阴性中轴型脊柱炎临床II期已达主要终点，结果积极，有望快速推进III期临床。产品一旦上市，有望借助公司现有渠道优势，实现销售快速放量，有望实现优异的商业化表现。（四）610：剑指近2000万重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，国产IL-5靶点研发进度第一哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，具有不同的临床表型和内型，临床表现为反复发作的喘息、气短、胸闷、咳嗽等症状，不典型者可仅以咳嗽或胸闷为主要临床表现，同时具有气道高反应性和可变的气流受限，随着病程延长可导致气道重。全球哮喘负担形势严峻。2021年，全球哮喘患者约2.6亿，死亡病例约43.6万例。我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，约4570万哮喘患者。自2010年后，我国青少年和成年人哮喘患病率呈上升趋势。根据GSK官网，2021年我国重度嗜酸性粒细胞哮喘患病人数约1992万人，患者人群庞大。许多重症哮喘患者表现出以嗜酸性粒细胞炎症为特征的2型（T2）高表达表型。T2高表达型哮喘的特征是气道内嗜酸性粒细胞的聚集，这些细胞产生并释放细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞毒性蛋白和脂质介质，这些因子共同在支气管炎症和重塑的病理生理过程中发挥重要作用。外周血和诱导痰中嗜酸性粒细胞计数升高是T2高表达型哮喘的常见特征。值得注意的是，超过一半的哮喘患者会出现气道嗜酸性粒细胞增多，而高嗜酸性粒细胞水平与哮喘反复发作和严重支气管阻塞相关。嗜酸性粒细胞分化、增殖、活化、存活和募集至气道的最重要生物学因子是IL-5。IL-5由多种细胞产生，包括Th2淋巴细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。这些细胞在吸入性过敏原、呼吸道病毒和空气污染物等多种环境刺激激活后释放IL-5。IL-5与IL-5Rα结合，从而诱导其与βc亚基相互作用，并激活由JAK1/2-STAT1/3/5模块、p38和ERKMAP激酶以及NF-κB转录因子组成的复杂细胞内信号网络。随后，特定靶基因的激活导致嗜酸性粒细胞的成熟、存活和活化，并促进其从血液迁移至气道以及募集至气道。因此，IL-5在哮喘的病理生理学中起着关键作用，IL-5及其受体也被认为是重症哮喘生物疗法的较有潜力的分子靶点。目前全球范围内已有三款IL-5单抗针对哮喘适应症获批上市，分别是GSK的美泊利珠单抗、Teva的瑞替珠单抗以及AZ的本瑞利珠单抗。其中本瑞利珠单抗2024年全球销售额约17亿美元，美泊利珠单抗销售额超22亿美元，销售额仍持续增长。 610临床II期疗效数据积极，给药后4~8周即开始起效，试验药物FEV1改善始终较安慰剂组更明显，且相比同类产品610对重度哮喘受试者肺功能改善更佳。目前治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘III期进行中（2024年5月已进入III期临床），国产同靶点研发进度第一，整体竞争格局较好，后续上市后有望快速贡献收入。三、早研管线赛道优质，有望成为新一代潜力靶点（一）626：BDCA2单抗，同靶点药物疗效优异，有望成为SLE/CLE新一代疗法系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE)是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多个系统和脏器受累、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时进行治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终造成患者死亡。SLE的病因复杂，与遗传、性激素、环境等多种因素有关。我国SLE疾病负担居世界第一，患者总人数约100万，每年新增患者人数12.6万人。随着SLE诊治水平的不断提高，SLE患者的生存率大幅度提高。研究显示，SLE患者的5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升至90年代的超过90%，SLE已由过去的急性、高致死性疾病转变为慢性、可控性疾病。SLE的传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，近年来生物制剂为SLE治疗提供了新手段。SLE发病机制复杂，近年来随着研究进一步深入，普遍认为参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。这些关键细胞及通路也成为靶向治疗研究的重要方向。目前全球范围内已有针对SLE的3款生物制剂获批上市，分别为贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗；利妥昔单抗及奥妥珠单抗针对狼疮肾炎适应症获批，但尚未批准SLE适应症。Biogen的BDCA2单抗Litifilimab 针对SLE和CLE的II期临床均展现出优异疗效，有望成为SLE新一代治疗靶点。血液树突状细胞抗原2（BDCA-2，也被命名为CLEC4C或CD303），是一种在人类浆细胞样树突状细胞（pDCs）上发现的独特II型C型凝集素受体（CLR）。目前普遍认为Ⅰ型干扰素（如干扰素-α）在SLE发病中起关键作用——患者体内Ⅰ型干扰素水平升高，且干扰素应答基因表达异常；此前已有研究证实，靶向Ⅰ型干扰素受体的抗体（如阿尼鲁单抗）对SLE有效，进一步验证了I型干扰素通路的治疗价值。BDCA2是仅表达于浆细胞样树突状细胞（pDCs）表面的受体，而 pDCs 是体内Ⅰ型干扰素的主要产生细胞，且会在 SLE 患者的皮肤病变和受累器官中聚集。鉴于pDC产生的干扰素α/β（IFNα/β）被普遍认为是SLE的主要病理生理驱动因素，BDCA2因此被视为一个有潜力阻断SLE中IFNα/β产生的治疗靶点。Biogen的BDCA2单抗在SLE和CLE中均展现出较好的疗效，且非头对头比较下，SLE适应症相较于安慰剂组主要终点指标改善的差值较其他药物提升更高，有望成为新一代治疗靶点。SSGJ-626全球进度顺位第二，目前已经进入临床I/II期，整体竞争格局较好。截至2025年10月28日，全球范围内共6款BDCA2靶点相关药物进入临床阶段，其中SSGJ-626进度顺位全球第二，仅次于渤健。临床前数据表明，SSGJ-626对BDCA2的亲和力强（KD=2.48×10-11），且人源化程度高（轻重链均没有回复突变），且可以同时抑制IFNα和IgM分泌（IC50强于Litifilimab 20倍以上），Fc段进行强化，延长期PK并增强Fc效应功能，具备BIC潜力。（二）627：TL1A单抗，靶向为满足需求巨大的IBD蓝海市场炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）2种主要亚型。近30年来，IBD已由传统的“西方疾病”转变为真正的全球性疾病，北美、欧洲的IBD患病率稳定在0.5%~1.0%，预计到2035年亚洲IBD总患病人数将突破400万。从1990年到2019年，中国男性IBD患病人数从13.3万例增加到48.4万例，女性从10.7万例增加到42.7万例，预计2030年我国IBD患者数量将突破100万例。目前普遍认为，TL1A/DR3信号轴是IBD相关肠道纤维化的关键调控通路。TL1A可激活并增强Th1、Th2、Th17细胞应答，促进其分泌IFN-γ、IL-13、IL-17等促炎细胞因子；在树突状细胞中敲除TL1A可显著抑制Th17细胞的分化与增殖，TL1A敲除小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中Th17细胞生成减少，疾病严重程度降低。此外，TL1A/DR3交互作用可调节调节性T细胞（Treg）稳态：低浓度TL1A可维持Treg细胞Foxp3表达，减轻小鼠结肠炎；高浓度TL1A则使效应T细胞对Treg抑制产生抵抗，加重肠道炎症。且TL1A可作用于固有淋巴样细胞（ILC1、ILC2、ILC3），调控其细胞因子分泌功能，如促进ILC2产生IL-5、IL-13，调节ILC3分泌IL-22及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，参与肠道黏膜屏障保护与炎症反应平衡。目前已有多款药物获批IBD，TL1A单抗II期数据优异，有望成为新一代IBD潜力靶点。目前全球范围内有多款生物制剂和小分子药物针对IBD适应症获批上市，包括：①小分子药物：JAK抑制剂（乌帕替尼、非戈替尼等）、SIP抑制剂（伊曲莫德、奥扎莫德等），②生物制剂：TNF-α单抗（阿达木单抗等）、IL-23p19（米吉珠单抗等）。小分子药物以JAK为代表，存在黑框警告，安全性不佳。生物制剂中IL-23p19单抗整体疗效仍有改善空间。在研的TL1A单抗II期临床在短期IBD临床和内镜改善下展现出优异疗效（尤其是UC），有望成为新一代IBD潜力靶点。SSGJ-627临床前数据优异，国内进度靠前。目前全球范围内暂无TL1A单抗/双抗获批上市，SSGJ-627在国内临床进度靠前，为国产企业进度第一，国内进度顺位第三。SSGJ-627临床前数据优异，在动物模型上能够有效抑制结肠炎症和梗阻，临床前药效显著优于对照阳性抗体分子，在同类产品中研究中显示出最优的临床前效果，具备BIC的潜力；经过长效化改造，有望进一步延长给药周期。四、肿瘤条线均已license out三生制药，上市后有望带来持续利润贡献聚焦自免主业，肿瘤等非自免管线授权母公司三生制药。2023-2025年，公司持续聚焦自免主业，陆续与母公司三生制药达成协议，将肿瘤及眼科管线授权/转让给三生制药，包括SSGJ-707、SSGJ-706、601A等多个项目，累计总首付款达7.58亿元，且除601A外，所有资产均保留后续权利金（即净销售额15%）。截至2024年底，累计确认授权收入1.65亿元（2023年0.99亿元+2024年0.66亿元），尚有约6亿元授权收入暂未确认，后续陆续确认后有望短期贡献利润。SSGJ-707对外授权辉瑞，首付款12.5亿美元+1.5亿美元中国大陆行权金+1亿美元入股三生制药，三生国健将获得整体收益的30%。2025年5月，三生制药与辉瑞达成合作，授权辉瑞SSGJ-707产品全球（不含中国内地）开发、生产及商业化权益，首付款12.5亿美元，潜在里程碑付款48亿美元；2025年7月与辉瑞合作协议生效，辉瑞支付12.5亿美元首付款及1.5亿美元中国内地权益选择权，获得707的全球权益（含中国内地），并认购三生制药1亿美元普通股。三生制药和三生国健就707的所有款项利益事项进行重新约定，按照三生国健30%、沈阳三生70%执行。截至2025年三季度末，公司已经收到辉瑞支付的首付款（三季度资产负债表中合同负债增至26.06亿元），但尚未确认为收益，我们预计2025年内或有望确认报表。辉瑞于11月10日披露了其针对SSGJ-707（PF-08634404）双抗的研发计划，自其引进SSGJ-707双抗后，快速制定了Displace-Establish-Expand三步走策略，进行迭代、联用和拓展相关疗法。计划首批启动7项临床试验，截止到目前已于Clinical trial上登记包括2项III期在内的6项临床试验：肺癌：①1L NSCLC（涵盖鳞状和非鳞状）的III期临床（NCT07222566）；②联用ADC针对NSCLC的I/II期临床（NCT07227298）；③头对头Atezolizumab（PD-L1单抗）治疗广泛期SCLC的II/III期临床（NCT07226999）。胃肠道肿瘤：①1L转移性结直肠癌III期临床（NCT07222800）；②单药或联用Ipilimumab（CTLA-4）治疗肝细胞癌I/II期临床（NCT07227012）。泌尿生殖系统肿瘤：①局部晚期或转移性尿路上皮癌I/II期临床；②单药或联用局部晚期或转移性肾细胞癌I/II期临床（NCT07227415）。此外，辉瑞下一阶段计划于 2026 年启动多达 10 项新增临床试验，并同步推进多达 10 种创新组合方案的研发。辉瑞计划通过在多种肿瘤类型中采用新的PD-1×VEGF双抗疗法，迭代当前的标准治疗药物PD-1、PD-L1和VEGF抑制剂，并计划探索全身治疗的各个阶段，通过将PF-08634404与具有协同潜力的ADC联合使用，建立新一代化疗方案。此外还将寻求将PF-08634404应用于更早治疗阶段的机会，例如在新辅助治疗和辅助治疗场景中，以期更早地惠及患者。五、风险提示研发进度不及预期风险。生物制药的研发具有周期长、投入高、技术门槛高及结果不确定性大的特点。公司目前拥有包括IL-4Rα、IL-1β、IL-17A、IL-5等多个靶点的自免管线，这些项目多数处于临床中后期，是公司未来的核心增长驱动力。在后续的临床研究、新药申报及审批环节中，可能存在临床疗效未达主要终点、安全性问题、临床入组速度缓慢、药学或生产质量控制不达标等问题，可能对产品上市和销售峰值有一定影响。商业化不及预期风险。即使药物成功获批上市，其商业表现也面临多重挑战，可能存在赛道有众多成熟生物制剂和激烈竞争，市场教育和医生处方习惯的建立需要时间与巨额市场投入。其次，公司的商业化能力将面临考验，包括市场准入（能否顺利进入国家及地方医保目录）、定价策略、医院进院效率以及销售团队的执行力，可能导致市场渗透率提升缓慢，无法实现销售峰值预期，从而影响公司整体盈利能力和再投入研发的现金流。大股东持股集中及关联交易风险。母公司三生制药通过持股平台等多种形式持有三生国健共计80.88%的股权，大股东持股相对集中，潜在风险贯穿交易审批、定价公允性、利益分配、经营依赖及合规履约等全流程，可能对公司独立性、持续盈利能力及中小股东权益造成不利影响。阅读全文《三生国健公司深度研究：深耕自免赛道，管线即将步入收获期》＋报告信息证券研究报告：《三生国健公司深度研究：深耕自免赛道，管线即将步入收获期 》报告日期：2025年12月2日作者：甘坛焕 SAC执业编号：S1130525060003唐玉青 SAC执业编号：S1130525080003