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｜抑郁症的治疗｜&｜药物治疗｜ !要点提示● 综合疗效和可接受度，推荐如下种类抗抑郁药作为抑郁症一线治疗药物：5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs),5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能再摄取抗抑郁剂(NaSSAs),去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI),MT1/(MT2激动剂/5-HT2拮抗剂(MRA-5HT2cR),多模式抗抑郁剂(MMAs),5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)等，共17种代表药物(1A)。● 在抗抑郁药治疗全病程，推荐使用基于评估的量化治疗(MBC)以提升疗效和依从性(1B)。 常见不良反应：恶心、口干、头痛、头晕、出汗、心悸、失眠、直立性低血压等。MAOIs与多种药物、富含酪胺的食物存在相互作用，可能导致高血压危象、严重低血压、5-羟色胺综合征等严重不良反应。在与其他种类抗抑郁药进行转换时，建议两种治疗之间停止服用药物10~14天进行洗脱。例如，换用氟西汀，MAOI应停用2周；从氟西汀换为MAOI,氟西汀应停用5周。    2)三环类抗抑郁药(TCAs):TCAs主要通过抑制去甲肾上腺素(NE)和5-HT的再摄取，增加突触间隙中NE和5-HT的浓度，增强其对突触后受体的刺激，发挥抗抑郁作用。部分TCAs还具有抑制多巴胺(DA)再摄取的作用。此外，TCAs对多种受体具有阻断作用，包括组胺H受体(histamineH? receptor,H?R)、毒蕈碱型胆碱能受体(muscarinic acetylcholine receptor, mAchR)和肾上腺素α受体(alpha-1 adrenergic receptor,a?-AR)。   代表药物：阿米替林、多塞平、丙咪嗪、氯米帕明。 ● 对于轻度抑郁发作，推荐首先进行社会心理干预或心理治疗，每2~4周定期随访以进一步评估是否用药(1B)。有如下情况需考虑启动抗抑郁药治疗：不能进行心理干预/治疗；既往有中重度抑郁发作病史；患者个人意愿；既往对抗抑郁药治疗有效；对于非药物治疗缺乏疗效(2B)。 ●对于中度到重度抑郁发作的急性期患者，推荐抗抑郁药治疗联合心理治疗或 TMS治疗，较单一药物治疗可提升疗效(1B)。●对于首次发作、安全风险较低的中度抑郁患者，在初始治疗的选择上，可以根据治疗方法的可获得性以及患者意愿，选择抗抑郁药治疗，或有循证证据的心理治疗、物理治疗等非药物治疗，在治疗过程中应定期评估疗效和风险情况，以及时调整治疗策略。● 抗抑郁药的个体化选择，需综合考虑患者因素(症状特点、共病、既往疗效和耐受性、生理基础、治疗偏好和依从性、家族史的用药情况等)和药物因素(药理学特征、不良反应、药物相互作用、经济性、可获得性等)(2C)。●药物基因组学检测(PGx)可考虑用于指导中重度抑郁症患者的抗抑郁药治疗，与常规治疗相比可以提升疗效(2C)。● 在急性期达到临床缓解后，对于复燃/复发风险相对较低的患者，建议进行至少6个月的抗抑郁药巩固和维持治疗；而对于复燃/复发风险相对较高的患者，建议进行至少2年的抗抑郁药巩固和维持治疗(2C)。   (一)抗抑郁药的分类和作用机制   口服抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要手段，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑和躯体症状，改善生活质量和社会功能，预防疾病复燃与复发。口服抗抑郁药发展经历了从早期的单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs)、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants,TCAs)到现代的5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(serotonin-selective reuptakeinhibitors, SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors, SNRIs)以及其他新型抗抑郁药的演变。尽管已有诸多选择，口服抗抑郁药还存在很多未解决的临床痛点，如起效慢、疗效个体差异大、无法快速减轻自杀风险等。近年来，新的用药途径和作用机制的药物开始进入临床，如艾司氯胺酮(esketamine)鼻喷雾剂，以及尚未在国内上市、静脉注射用的产后抑郁治疗药物布瑞诺龙(brexanolone)等，为抑郁症的药物治疗带来了新希望。过去临床上市药品全部由国外原研，如今我国也有了自主研发的创新抗抑郁药，提供了更多临床选择。   1.药物种类 根据作用机制的不同，抗抑郁药分为多种类型，每类包括一至多种药物(表3-3-1)。    (1)传统抗抑郁药：传统抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)和四环类抗抑郁药(tetracyclic antidepressants,TeCAs)。这些药物在抗抑郁治疗的历史中发挥了重要作用，疗效明确，但不良反应较多，随着新型抗抑郁药的出现，它们的使用已显著减少，不再作为一线选择。    1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs):MAOIs通过抑制单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)的活性，减少5-羟色胺(5-hydroxytryptamine or serotonin,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和多巴胺(dopamine,DA)的降解，从而增加这些神经递质在突触间隙的浓度。代表药物：非选择性MAOIs 如苯乙肼(phenelzine)、异烟肼(isoniazid);可逆性的MAO-A选择性抑制剂如吗氯贝胺(moclobemide);不可逆性的MAO-B选择性抑制剂如司来吉兰(selegiline)透皮贴剂。目前国内仅有吗氯贝胺获批适应证上市。    常见不良反应：恶心、口干、头痛、头晕、出汗、心悸、失眠、直立性低血压等。MAOIs与多种药物、富含酪胺的食物存在相互作用，可能导致高血压危象、严重低血压、5-羟色胺综合征等严重不良反应。在与其他种类抗抑郁药进行转换时，建议两种治疗之间停止服用药物10~14天进行洗脱。例如，换用氟西汀，MAOI应停用2周；从氟西汀换为MAOI,氟西汀应停用5周。    2)三环类抗抑郁药(TCAs):TCAs主要通过抑制去甲肾上腺素(NE)和5-HT的再摄取，增加突触间隙中NE和5-HT的浓度，增强其对突触后受体的刺激，发挥抗抑郁作用。部分TCAs还具有抑制多巴胺(DA)再摄取的作用。此外，TCAs对多种受体具有阻断作用，包括组胺H1受体(histamineH1 receptor,H1R)、毒蕈碱型胆碱能受体(muscarinic acetylcholine receptor, mAchR)和肾上腺素α受体(alpha-1 adrenergic receptor,a1-AR)。   代表药物：阿米替林、多塞平、丙咪嗪、氯米帕明。   常见不良反应：口干、便秘、视物模糊、尿潴留、嗜睡、体重增加、震颤等。TCAs的安全剂量范围很窄。   此外，噻奈普汀(tianeptine)是一种非典型的TCAs,其作用机制主要通过增加突触前膜对突触间隙内5-HT的摄取，提高囊泡中5-HT的储存，且改变其活性。噻奈普汀也是 μ-阿片受体(μ-opioid receptor,MOR)激动剂，同时还是效能较低的δ-阿片受体(δ-opioid receptor,DOR)激动剂。适用于伴有焦虑和心境紊乱的患者，对胃肠道不适症状有明显作用。  3)四环类抗抑郁药(TeCAs):与三环类抗抑郁药类似，主要通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素(NE)和部分5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加这两种神经递质在突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。此外，TeCAs还具有α、H和乙酰胆碱(Ach)能受体拮抗作用，这可能带来一些副作用，但也可能有助于改善患者的睡眠和焦虑症状。  代表药物：马普替林、阿莫沙平。  常见不良反应：口干、便秘、心悸、失眠等。对心脏毒性较三环类抗抑郁药小。    (2)新型抗抑郁药：SSRIs、SNRIs等近20多年以来上市的抗抑郁药因其有别于传统抗抑药全新作用机制、更高的安全性和耐受性，被广泛认为是新型抗抑郁药。这些药物通针对特定到治疗效果，在临床应用中表现出显著的疗效和较少的副作用。  1)5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs):通过选择性抑制5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加突触间隙中5-HT的浓度，从而发挥抗抑郁作用。   代表药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。   常见不良反应：恶心、呕吐、失眠或嗜睡、口干、腹泻、视物模糊、食欲变化等。SSRIs疗效明确，耐受性好，是国内外指南普遍公认的一线抗抑郁药。   2)5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs):通过抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的再摄取，增加这两种神经递质的浓度，从而发挥抗抑郁作用。   代表药物：度洛西汀、文拉法辛、地文拉法辛、米那普仑和左旋米那普仑。  常见不良反应：恶心、头痛、失眠、性功能障碍、高血压、头晕、嗜睡、食欲减退、感觉减退、呕吐等。SNRIs较SSRIs作用机制强，起效更快，且对躯体疼痛症状有明显改善作用。   3)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(norepinephrine-dopaminereuptake inhibitor,NDRI):NDRI通过抑制去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的再摄取，增加这两种神经递质的浓度，从而发挥抗抑郁作用。   代表药物：安非他酮。   常见不良反应：头晕、便秘、恶心、呕吐、视物模糊、癫痫发作、血压变化等。安非他酮起效较快，不增加体重、对性功能影响小，镇静作用低。还可以与SSRIs或SNRIs联合使用，增强抗抑郁效果，同时减轻这些药物的副作用。   4)5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor,SNDRI):通过阻断这三种神经递质的再摄取，增加它们在突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。三重再摄取可实现治疗作用相互协同，更全面地缓解抑郁症患者不同维度的症状，同时拮抗5-HT水平增加带来的DA能下降所引起的副作用。   代表药物：托鲁地文拉法辛，是我国首个自主研发的抗抑郁1类创新药，填补了国内在该领域的空白。   常见的不良反应：食欲增加、体重增加、嗜睡、镇静等。该药主要通过非CYP450酶系代谢，减少了药物对肝脏的负担和潜在的肝毒性，药物相互作用风险低。    5)去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能再摄取抗抑郁剂(NaSSAs):是一类具有NE和特异性5-HT 双重作用机制的抗抑郁药。通过阻断中枢突触前去甲肾上腺素能神经元的α2自身受体及异质受体，增强NE和5-HT的释放，从而发挥抗抑郁作用。    代表药物米氮平、米安色林。其中，米安色林从化学结构上也可以被归类为四环类抗抑郁药。   常见的不良反应：食欲增加、体重增加、嗜睡、镇静，少见性功能障碍、恶心及腹泻。NaSSAs适用于伴有失眠和焦虑症状的抑郁症患者。    6)视黑素受体激动剂和5-HTze受体拮抗剂(melatonin receptor agonistand serotonin 5-HT2c reeeptor antagonist,MRA-5HT27cR):通过激动褪黑素受体MT,(melatonin receptor type 1)、MT2(7melatonin receptor type 2)和拮抗5-HT2c受体，发挥抗抑郁作用，可改善睡眠和昼夜节律。   代表药物：阿戈美拉汀。   常见不良反应：头痛、恶心、肝功能异常等。阿戈美拉汀起效较快，对性功能无影响，也无明显撤药反应，可能对认知功能有潜在益处。使用中应监测肝功能，尤其是治疗初期。  7)多模式抗抑郁剂(multimodal agents /multimodal antidepressants,MMAs):代表药物伏硫西汀，抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT的浓度，且对多种5-HT受体具有调节作用，包括5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体的拮抗作用，以及5-HTI 受体的激动作用和5-HT1B受体的部分激动作用，还可增强多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸(glutamate)的神经传递，同时降低γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的释放，作用广谱，是能同时改善抑郁症和认知功能的抗抑郁药。常见不良反应：恶心、头痛、腹泻等。   另一个多模式药物维拉佐酮(国内未上市),抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT的浓度，同时对5-HT1aA 受体具有部分激动作用，进一步增强5-HT的信号传递。常见不良反应：恶心、腹泻、失眠等。   8)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective norepinephrine reuptake inhibitor,NRI):通过抑制神经元突触前膜去甲肾上腺素(NE)的再摄取，增强中枢神经系统NE的功能，从而发挥抗抑郁作用。   代表药物瑞波西汀。   常见不良反应：失眠、口干、便秘、多汗、头痛、眩晕、心率加快、心悸、血管扩张等。   9)5-羟色胺受体拮抗和再摄取抑制剂(serotonin receptor antagonist/ reuptake inhibitors, SARIs):SARIs通过阻断5-HT2受体和抑制5-HT的再摄取，在中高剂量下发挥抗抑郁和抗焦虑作用。低剂量时主要拮抗α1受体和H1受体，具有镇静催眠作用。   代表药物：曲唑酮、奈法唑酮。  常见不良反应：嗜睡、皮肤过敏、视物模糊、便秘、口干、高血压或低血压、心动过速等。  10)谷氨酸受体调节剂(glutamate receptor modulators,GRMs):主要作用机制是通过阻断NMDA受体，抑制谷氨酸的过度释放，从而减少神经元的过度兴奋和损伤。   代表药物：艾司氯胺酮、氯胺酮。艾司氯胺酮鼻喷雾剂已上市，能够迅速通过鼻腔黏膜吸收进入血液循环，在数小时内显著改善患者的抑郁症状，与传统治疗方法相比，起效时间大大缩短，适用于伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者，能够快速减轻患者的抑郁症状。通常与口服抗抑郁药联合使用，以增强治疗效果。氯胺酮和艾司氯胺酮对难治性抑郁症有治疗和增效作用。  常见不良反应：头晕、恶心、血压升高、短暂神经精神症状(如头晕和复视),少数受试者给药后出现短暂幻觉。    (3)复合制剂的抗抑郁药   1)奥氮平氟西汀合剂(olanzapine and fluoxetine combination, OFC):简称奥氟合剂。美国FDA批准用于双相I型障碍抑郁发作和难治性抑郁的治疗。国内已获批双相I型障碍抑郁发作适应证。对于成人难治性抑郁，在奥氮平6~12mg和氟西汀25~50mg的剂量范围内显示出抗抑郁疗效。最常见的不良反应(发生率≥5且至少是安慰剂的2倍):镇静、体重增加、食欲增加、口干、疲劳、水肿、震颤、注意力障碍、视物模糊。   2)氟哌噻吨美利曲辛(flupentixol and melitracen):由氟哌噻吨和美利曲辛组成的复方制剂。氟哌噻吨是一种噻吨类神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用；美利曲辛是一种三环类抗抑郁药，低剂量应用时具有兴奋特性。两者合用具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。适用于轻中度抑郁、焦虑患者。临床使用中发现氟哌噻吨美利曲辛撤药困难，停药后易出现症状的反复，长期使用可能会发生锥体外系反应(如迟发性运动障碍),尤其老年人需多加注意。 3)右美沙芬安非他酮合剂(dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride):右美沙芬属于NMDA受体拮抗剂，具有与艾氯胺酮相似的药理特性，而安非他酮除本身的抗抑郁作用外，也是CYP450 2D6抑制剂，可以提高右美沙芬的口服生物利用度，因此二者联合使用时，具有协同治疗效果。2022年美国FDA批准用于治疗成人抑郁症，是首款用于治疗抑郁症的速效口服药。最常见的不良反应：头晕、头痛、腹泻、嗜睡、口干、性功能障碍和多汗症。国内未上市。    (4)其他抗抑郁药  1)γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)A受体正向变构调节剂(GABA-A receptor positive allosteric modulator):通过正向变构调节GABAA受体，增强GABA与GABAA受体结合时的抑制效应，从而在中枢神经系统中减少神经活动，缓解产后抑郁症状。代表药物：布瑞诺龙(brexanolone)、祖拉诺龙(zuranolone),均为神经类固醇。布瑞诺龙为静脉输注用药，而祖拉诺龙为口服用药。常见不良反应包括嗜睡、头晕、疲劳、口干、潮热等。国内未上市。   2)吉哌隆(gepirone):是一种口服的新型选择性5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，2023年美国FDA批准用于治疗成人抑郁症。该药对性功能和体重影响小。最常见的不良反应：头晕、恶心、失眠、腹痛和消化不良。国内未上市。    2.抗抑郁药的分级     (1)一线抗抑郁药   临床问题：哪些抗抑郁药可以作为抑郁症的一线治疗药物?   推荐意见：综合疗效和可接受度，推荐以下口服抗抑郁药作为抑郁症的一线治疗药物：SSRIs(6种)、SNRIs(5种)、NaSSAs(2种)、NDRI(1种)、MT1/MT2激动剂/5-HT2拮抗剂(1种)、多模式抗抑郁剂(1种)、SNDRI(1种)等，共17种代表药物(1A)。   推荐意见说明：一项纳入自1979—2016年的522项随机对照研究，共116 477名参与者的荟萃分析,比较了21种抗抑郁药对成人抑郁患者的疗效及可接受度。在疗效方面，所有抗抑郁药的疗效都优于安慰剂，其中疗效最好的是阿米替林(OR=2.13,95I:1.89~2.41),最弱的是瑞波西汀(OR=1.37,95l:1.16~1.63)。在可接受度方面，阿戈美拉汀(OR=0.84,95I:0.72~0.97)和氟西汀(OR=0.88,95I:0.80~0.96)的可接受度率显著高于安慰剂，而氯米帕明的可接受度显著低于安慰剂(OR=1.30,95%CI:1.01~1.68),其他抗抑郁药的可接受度与安慰剂无显著差异。另一项网状荟萃分析共纳入了来自602项抗抑郁药治疗的RCT,包含135 180名参与者，涉及22种抗抑郁药。结果显示所有抗抑郁药均比安慰剂更有效，其中托鲁地文拉法辛疗效最佳(OR=4.52,95I:2.65~7.72),而瑞波西汀疗效最弱(OR=1.34,95I:1.14~1.57)。    头对头研究显示，在疗效方面，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀的疗效显著优于其他抗抑郁药(OR=1.19~1.96),而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮的疗效相对较差(OR=0.51~0.84)。在可接受性方面，阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的耐受性显著优于其他抗抑郁药(OR=0.43~0.77),而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率最高(OR=1.30~2.32)。综合考虑疗效和可接受度，阿戈美拉汀、艾司西酞普兰及伏硫西汀最优。   尽管存在研究方法的局限性，这2项网状荟萃分析结果仍是目前最全面的抗抑郁药证据基础，用于指导处于抑郁症急性期的成人患者用药选择。专家组讨论形成共识，将上述7类共17种药物列为一线抗抑郁药。    这17种一线抗抑郁药具体为：SSRIs(艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明),SNRIs(文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、地文拉法辛、左旋米那普仑),NaSSAs(米氮平、米安色林)、NDRI(安非他酮)、MT1/MT2激动剂/5-HT2拮抗剂(阿戈美拉汀)、多模式抗抑郁剂(伏硫西汀)、SNDRI(托鲁地文拉法辛)。   抗抑郁药的首选可以是任何一种一线抗抑郁药，实际选择时临床医生需综合考虑疗效、潜在不良反应、临床表现、成本和患者偏好等因素(参见本节“个体化治疗”)。   如第一种一线抗抑郁药疗效不佳，需采取优化治疗策略，根据综合评估，进行优化剂量、换药或增效治疗方式(参见本节“优化治疗”)。    如序贯两种及以上抗抑郁药的充分治疗效果不佳，则采取难治性抑郁治疗策略(详见本章第六节“难治性抑郁症的治疗”)。    (2)二线和三线抗抑郁药：在国内上市的抗抑郁药中，三环类和四环类抗抑郁药疗效明确，但不良反应较多；曲唑酮有较好的抗焦虑和镇静作用，常作为辅助增效治疗用药；艾司氯胺酮鼻喷雾剂对于伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症，以及难治性抑郁症患者群体具有快速和明确的疗效；奥氟合剂对于难治性抑郁有较好的证据。上述药物在优化治疗和难治性抑郁的治疗中具有重要地位，因此列为二线抗抑郁药，或特定用途的一线药物。   瑞波西汀与其他口服抗抑郁药相比，在疗效和可接受度中表现较弱；MAOIs尽管疗效显著,但药物相互作用多，可能引起严重不良反应，临床已很少使用。因此列为三线抗抑郁药。   氟哌噻吨美利曲辛仅在少数欧洲和亚洲国家及地区上市，循证证据不足，长期不良反应多，撤药困难，自第2版指南起已不再推荐用于抑郁症患者。    (二)药物治疗管理模式   抑郁症的药物治疗原则是构建在抑郁障碍的整体治疗原则之上的。虽然现有的药物治疗原则为临床实践提供了基本指导，但在实际应用中，抑郁症的药物治疗仍面临诸多挑战。例如，患者对治疗的反应存在显著的个体差异，部分患者可能对初始治疗无反应，甚至发展为难治性抑郁。此外，药物治疗的不良反应、患者的依从性问题以及残留症状的存在，都可能对治疗效果产生不利影响。  为了进一步优化抑郁症的药物治疗，自2015年第2版指南开始，笔者就提出了基于评估的量化治疗(measurement-based care,MBC)。MBC是指导抑郁症治疗的一种循证医学支持的治疗管理模式，它通过使用标准化评估工具开展系统的、持续的评估，监测症状、跟踪进展并指导治疗临床决策，从而提高治疗效果和患者的依从性。MBC的核心是通过患者报告和医生评估的评分量表与基于证据的临床实践指南相结合，提供对患者进展的客观评估，从而指导更有效的治疗计划。这种模式在全病程药物治疗中，确保医生能够及时获取每个患者的具体症状特征和对药物的反应，进一步调整治疗药物的剂量、类型或组合，改善临床结局。   临床问题：在抗抑郁药的全病程治疗中，基于评估的量化治疗(MBC)能否提升疗效和依从性?   推荐意见：在抗抑郁药治疗全病程，推荐使用基于评估的量化治疗(MBC)以提升疗效和依从性。(1B)   推荐意见说明：一项纳入29项研究，共15255名参与者的荟萃分析显示，EEC(“enhanced”evidence-based care,增强型循证治疗，核心组分为MBC)的有效率(RR=1.30,95I:1.13~1.50,P<0.001,18项研究),缓解率(RR=1.35,95I:1.11~1.64,P<0.001,18项研究)均显著高于对照组。EEC和常规治疗之间的全因脱落率相似(RR=1.08,95I:0.94~1.23,P=0.303,27项研究)。   另一项针对成年抑郁障碍患者MBC的疗效的系统综述及荟萃分析,共纳入7项随机对照研究，MBC频率为每周一次至每月一次；研究时长为3~12个月。结果显示MBC组与对照组的有效率无显著差异(OR=1.66,95I:0.66~4.17,P=0.279,3项研究)。MBC组的临床治愈率显著高于对照组(OR=1.83,95I:1.12~2.97,P=0.015,5项研究)。MBC组的治疗依从性显著高于对照组(OR=1.68,95l:1.22~2.30,P=0.001,3项研究)。    MBC不仅适用于药物治疗，还可以扩展到心理治疗和综合治疗中，以全面改善抑郁症患者的治疗结果。近年来，MBC逐渐与数字化平台相结合，通过电子健康记录系统和移动医疗应用，实现患者数据的实时收集和分析，提高了评估的及时性和准确性。今后的研究将更加关注如何优化MBC的算法，以及通过MBC实现个性化的治疗，例如结合生物标志物和遗传学信息来指导治疗决策，以进一步提高治疗效果，改善长期预后。    (三)急性期治疗   1.初始药物治疗 当计划给患者处方抗抑郁药时，医生应与患者(必要时监护人共同参与)讨论如下内容，包括：为什么要进行药物治疗，药物的选择，如何进行剂量调整，药物治疗可能的获益与风险，患者关心的疗效和不良反应问题，以及患者的个人用药意愿。   (1)处方前需要患者了解的信息：当计划启动抗抑郁药治疗时，有必要让患者了解以下信息，以保证药物治疗的顺利进行。详见表3-3-2。    (2)轻度抑郁发作   临床问题：轻度抑郁发作是否进行药物治疗?    推荐意见：对于轻度抑郁发作，推荐首先进行社会心理干预或心理治疗，每2~4周定期随访以进一步评估是否用药(1B)。有如下情况需考虑启动抗抑郁药治疗：不能进行心理干预/治疗；既往有中重度抑郁发作病史；患者个人意愿；既往对抗抑郁药治疗有效；对于非药物治疗缺乏疗效(2B)。   推荐意见说明：轻度抑郁发作首先进行心理干预或心理治疗是长期以来在国内外临床指南中得到普遍认同的方法。2022版NICE指南建议对于轻度抑郁发作患者一线治疗方案为社会心理干预或心理治疗，且需要2~4周进行定期随访评估抑郁症状是否加重，是否需要启动抗抑郁药治疗。2023版CAMMAT指南也建议，轻度抑郁发作患者一线治疗方案为心理治疗、运动干预、补充和替代药物治疗以及数字化健康干预。但在一些情况下，需要将抗抑郁药治疗作为初始治疗，比如因为路途遥远或者无法承担花费而不能进行心理干预/治疗。   开始药物治疗后，应对患者进行密切监测，2周内进行复诊。   (3)中重度抑郁发作：国内外指南普遍推荐口服抗抑郁药治疗作为中重度抑郁发作的主要治疗方式，初始治疗时应选择单一抗抑郁药治疗。虽然市面上有多种抗抑郁药可供选择，但初始单药治疗的有效率仅为60%左右，即使在治疗12~24周后，也只有40%患者获得治愈。   临床问题：对于中度到重度抑郁发作急性期患者，抗抑郁药治疗联合心理治疗或物理治疗，疗效是否优于单一药物治疗?    推荐意见：对于中度到重度抑郁发作的急性期患者，推荐抗抑郁药治疗联合心理治疗或经颅磁刺激治疗，较单一药物治疗可提升疗效(1B)。   推荐意见说明：一项网状荟萃分析比较了药物治疗、心理治疗及联合治疗针对成人抑郁的疗效及可接受度，共纳入了58项研究，受试者共9 301人。绝大部分研究中患者的抑郁程度为中到重度。认知行为疗法(CBT)是入组研究中最常用的心理治疗，SSRIs是最常使用的药物。结果显示，药物联合心理治疗(RR=2.15,95I:1.56~2.97)、单一药物治疗(RR=1.65,95I:1.35~2.03)或单一心理治疗(RR=1.60,95I:1.40~1.83)均为有效的治疗方式，优于安慰剂、常规管理或观察等待。联合治疗与单一药物治疗相比，有进一步提高有效率(RR=1.30,95％CI:0.98~1.73)和治愈率(RR=1.25,95％cI:0.77~2.04)的趋势，可接受度相当。   一项系统综述和元分析,比较了经颅磁刺激(TMS)或伪刺激联合抗抑郁药治疗抑郁症的效果。研究纳入了10项RCTs,共654名受试者，其中6项研究采用了左侧背外侧前额叶皮质(dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC)高频rTMS,1项研究采用右侧DLPFC低频rMTS,1项研究采用左侧DLPFC的间歇性Theta 爆发式磁刺激(iTBS)。结果显示，TMS联合抗抑郁药治疗的疗效优于伪刺激联合抗抑郁药(Hedge's g=0.71,95％cI:0.26~1.15)。尽管研究间存在高异质性(I2=84％但结果表明，TMS联合抗抑郁药在急性期内对MDD的治疗效果更好。未来需要更多研究来优化TMS与抗抑郁药的联合治疗方案。    综上专家组一致同意，在可获得心理治疗或物理治疗的前提下，对中度到重度抑郁发作的患者推荐进行抗抑郁药联合心理治疗，或抗抑郁药联合TMS治疗。   临床上对于首次发作、安全风险较低的中度抑郁患者，在初始治疗的选择上，可以根据治疗方法的可获得性以及患者意愿，选择抗抑郁药治疗，或有循证证据的心理治疗、物理治疗等非药物治疗，在治疗过程中应定期评估疗效和风险情况，以及时调整治疗策略。   (4)个体化治疗：许多临床特征与对药物反应较差相关，例如年龄的增长、既往发作的次数，发作时间长、伴有焦虑等。但并没有一致的证据表明，年龄、性别、民族等因素可预测使用某种抗抑郁药的疗效。   选择抗抑郁药时还需要考虑生理基础、是否共病，抗抑郁药的药理特征(药物半衰期、CYP450酶活性、药物的耐受性、潜在的药物间作用、药效学特点等),既往治疗及对药物的偏好及治疗成本等(表3-3-3)。     临床问题：抗抑郁药的个体化选择需考虑哪些因素?   推荐意见：抗抑郁药的个体化选择，需综合考虑患者因素(症状特点、共病、既往疗效和耐受性、生理基础、治疗偏好和依从性、家族史的用药情况等)和药物因素(药理学特征、不良反应、药物相互作用、经济性、可获得性等)(2C)。   推荐意见说明：多个指南建议抗抑郁药的个体化选择，需综合考虑多种因素，表3-3-3中也提到选择抗抑郁药治疗最终由很多因素决定，包括既往抗抑郁药治疗的疗效及剂量，临床症状的特点及严重程度，可获得性等。在选择过程中，应进行医患共同讨论决策。   (5)药学技术在抑郁障碍治疗中的应用：药学技术如药物基因组学检测(PGx)、血药浓度监测(TDM)、群体药代动力学(PPK)等具有一定的前景。抗抑郁药治疗的有效性及安全性是临床治疗中的关键问题。PGx通过检测影响药物代谢和疗效相关基因位点辅助抗抑郁药选择，并提高抗抑郁药治疗有效率。结合药物基因检测指导用药可以识别出药物-基因相互作用，优化抗抑郁药治疗方案，减少不良反应发生。   临床问题：药物基因组学检测(PGx)能否提升抗抑郁药疗效?   推荐意见：药物基因组学检测(PGx)可考虑用于指导中重度抑郁症患者的抗抑郁药治疗，与常规治疗相比可以提升疗效(2C)。   推荐意见说明：三项荟萃分析比较了在成年抑郁患者中采用PGx指导治疗与非指导治疗的抗抑郁药疗效。一项分析纳入了10项随机对照试验，发现中至重度的抑郁症患者在PGx指导下进行药物治疗的缓解率(RR=1.46,95％cI:1.02~2.08,P=0.043)和有效率(RR=1.32,95I:1.00~1.73,P=0.047),均优于常规治疗。另一项分析[245显示接受PGx指导抗抑郁治疗的患者(n=2 395)与接受非指导抗抑郁治疗的患者相比，缓解率更高(RR=1.41,95，%cl:1.15~1.74,P=0.001)。此外还有一项分析[246]也证实了PGx指导治疗组在第8周的有效率(RR=1.64,95％cI:1.19~2.25,P<0.001)和缓解率(RR=2.27,95％cI:1.39~3.73,P<0.001)均优于非指导组，但12周有效率未出现差异，PGx组也未明显降低不良反应的发生率。但是，既往PGx的相关研究均存在未设定盲法的显著局限性，只有个别研究采用的是临床医生单盲的设计，且没有一项研究评估了盲法的有效性及缺乏盲法可能对于研究结果造成的影响。也正因如此，美国FDA的建议认为，现有证据仍不足以支持基于PGX指导下的临床药物治疗选择。但考虑抑郁症的重大危害，本指南专家组认为现有的最佳证据提示，PGx指导的中度至重度成人抑郁症药物治疗比常规治疗更有可能提升有效率和缓解率，故形成此推荐。  临床遗传药理学实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)制定了代谢酶基因表型与SSRIs药物个体化治疗的指南。基于循证证据，总结了CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、SLC6A4(5-HT转运体)和HTR2A(5-HT??受体)基因表型对抗抑郁药剂量、疗效和耐受性的影响。并给出了CYP2D6、CYP2C19和CYP2B6不同表型 患者使用SSRIs药物时的剂量调整建议，以及相应的证据等级。不过该指南认为根据现有研究，尚不支持将SLC6A4和HTR2A基因型用于疗效预测。   药物浓度是抗抑郁药发挥药理学作用的物质基础。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是通过对生物样本中的药物、生物标志物等进行分析，以获得最佳疗效和最小不良反应，并实现个体化治疗的技术。常规剂量下治疗无效，用药依从性难以判断，药物耐受性不佳，以及可能存在药代动力学方面的药物-药物相互作用等情况都是治疗药物监测的典型指征。TDM应用于患者个体化治疗有助于缩短住院时长，节省治疗费用。一项荟萃分析纳人了65项浓效关系的RCT研究，确认了抗抑郁药血药浓度与疗效之间的关系；另外一项mega分析对艾司西酞普兰、度洛西汀、文拉法辛和米氮平浓效关系研究，再现了早在去甲替林血药浓度与临床疗效研究中就出现过的钟形曲线，即在高浓度时疗效改善反而更差。这表明，药物存在一个疗效最佳而且安全性可接受的血药浓度范围，即“治疗参考浓度范围”。治疗参考浓度范围包括下限浓度和上限浓度。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效不太可能进一步提高。中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识252提出TDM结果解读需结合患者个体情况，包括人口学资料、生理病理特征、临床特殊诊疗操作、用药情况、依从性、遗传学信息、生活及饮食习惯等，为临床干预提供有效建议，促进和提升抗抑郁药的个体化治疗水平。 群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK),即药代动力学群体分析法。PPK模型通过血药浓度和剂量的相互预测，有助于制定患者的个体化药物治疗方案，如确定个体化的起始剂量，目标剂量，及滴定速度等。目前，抗抑郁药群体药代动力学模型较少，大部分模型仅用于科学研究，尚缺少经过临床试验验证的PPK模型。   2.优化药物治疗 如果初始药物治疗4周时症状改善不足50%，则认为属于初始药物疗效不佳。对于初始药物疗效不佳的患者首先要从临床因素及治疗因素两方面进行重新评估诊断(表3-3-4)。本节仅讨论通过药物调整进行的优化治疗。    明确疗效不佳的患者应在现有抗抑郁药的基础上，处理策略有优化剂量、更换抗抑郁药以及增效治疗。在进行换药或增效治疗前，首先应考虑优化剂量。   (1)优化剂量(optimizing the dose):整个流程应当充分考虑药物不良反应和药物初期的治疗效果。对于初始药物疗效不佳，首先考虑在推荐剂量范围内增加剂量，增加剂量必须与增加不良反应负担和较差的依从性相平衡。如果增加剂量不能耐受，或者在开始服用有效剂量的抗抑郁药后的前4周内症状评分下降未达到20预示着后期有效的可能性较低，在这种情况下应优先考虑更换抗抑郁药。当对初始抗抑郁药优化剂量后有部分疗效且耐受性良好时，应优先考虑增效治疗。   药物治疗的早期改善(治疗2~4周后抑郁症状评分量表比基线减少（20%—30％）与6~12周的疗效和症状改善相关。既往研究结果不支持对接受抗抑郁药治疗2周后没有早期改善的抑郁障碍患者附加治疗或改变治疗策略。同时，临床医生也应当警惕，在加量治疗的过程中，如需要超剂量范围用药，应遵照《中华人民共和国医师法》相关规定，确保在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，才可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应建立相应的管理制度，对医师的处方和用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师的用药行为。    (2)更换抗抑郁药(switching to another antidepressant):选择第二种抗抑郁药时应考虑副作用特征、作用机制和药物的治疗优势。几项研究均表明在同一类别或不同类别中更换药物的结果没有差异，但建议首先选择在一线抗抑郁药中进行更换，必要时再顺序选择更换为二线和三线药物。如果患者对初始药物耐受性差，应优先考虑转换为不同作用机制的药物。   更换药物的过程应考虑撤药反应的可能性、更换的紧迫性和潜在药物相互作用的影响。在大多数情况下，鉴于抗抑郁药之间相互作用和副作用的风险较低，可以使用“交叉换药法”,即在缓慢减少第一种药物的同时缓慢增加第二种药物的剂量。如果转换的紧迫性较低，或者有明显撤药反应的，既往病史，或者为了避免将撤药症状与新药的副作用相混淆，可以使用“药物清洗法”,即在开始第二种药物之前逐渐减少并停止第一种药物。转换到MAOIs 需要从其他5-HT能药物中停药至少2周，如果从氟西汀转换为MAOIs则停药为5周。  (3)增效治疗(adding an adjunctive medication):选择增效治疗药物，应首先评估患者的生理状况，包括躯体基础疾病，心血管、内分泌和肝肾功能指标、营养与活动状况等。其次考虑增效药物的作用机制、不良反应，以及与当前抗抑郁药的药物相互作用。药物基因检测结果可能有助于治疗选择，尤其是对于难治性抑郁症患者。临床常用的增效治疗策略是联合能够针对患者特定残留症状和/或副作用的药物。需要注意的是，在考虑增效治疗时应该重新评估所有合并用药，考虑停用益处不明确的药物，尽可能减少多药联合治疗。   增效药物的循证证据主要来源于难治性抑郁的临床研究及相关荟萃分析，具体推荐参见本章第六节“难治性抑郁症的治疗”。国内已上市且证据较多的增效药物种类包括抗精神病药物(阿立哌唑2~15mg/d、喹硫平100~300mg/d、奥氮平2.5~10mg/d、布瑞哌唑1~3mg/d以及利培酮1~3mg/d),作用机制不同的第二种抗抑郁药(安非他酮150~450mg/d、米氮平15~45mg/d、艾司氯胺酮 56~84mg/次),锂盐(血清浓度0.4~0.8mmol/L),甲状腺素(25~50μg/d),以及中枢兴奋剂(莫达非尼100~400mg/d）。其中莫达非尼有潜在的成瘾性和依赖性，不建议常规使用。   3.特定用途的药物治疗   (1)快速缓解自杀意念或行为：口服抗抑郁药起效通常需要1~2周，难以满足临床处理严重抑郁症状、伴自杀意念或行为的紧急治疗需求。研究发现，氯胺酮可以加快口服抗抑郁药起效速度。荟萃分析表明，以氯胺酮、艾司氯胺酮为代表的新型作用机制药物，可以快速改善自杀症状。不过氯胺酮类药物的长期疗效、耐受性和安全性，仍有待更多的临床验证。氯胺酮类药物眩晕、血压升高等不良反应发生率较高,对于有心血管病史的患者，使用这类药物应该保持谨慎。   (2)难治性抑郁的治疗：目前，有两种治疗药物获美国FDA批准作为单一治疗手段用于治疗难治性抑郁，分别为奥氟合剂(2009年获批)及艾司氯胺酮鼻喷雾剂(2025年获批),循证证据较为充分。两药均已在国内上市，但尚未获批难治性抑郁的适应证。对于服药期间出现突破性发作的抑郁症患者，静脉用艾司氯胺酮能产生重新激动疗效的作用,可能减少换药或联合用药。   (3)产后抑郁症的治疗：目前美国FDA批准上市的布瑞诺龙和祖拉诺龙，是特定用于产后抑郁的神经类固醇药物。尚未在国内上市。药物介绍详见第四章第二节“产后抑郁症的治疗”部分。    (四)巩固和维持期治疗   药物治疗的巩固期和维持期是一个延续的、整体的过程。在本章第二节“全病程治疗相关原则”中，已经明确阐述了巩固期和维持期治疗的相关原则。经急性期抗抑郁药治疗获得缓解的患者，巩固期应当继续维持急性期的治疗方案，在耐受良好的前提下，同药物同剂量坚持治疗至少6个月，其间定期进行症状、不良反应、依从性和复燃/复发风险评估，以及时调整药物方案。  巩固期药物治疗结束后，继续维持期药物治疗。由于药物预防复燃或复发的研究证据并没有明确区分巩固期和维持期，因此绝大多数国际指南的维持期治疗是包含巩固期治疗在内。维持期的开始时间通常是急性期治疗8~12周(CANMAT指南为8~16周),以急性期疗效达到缓解为开始。    临床问题：急性期达到临床缓解后，抗抑郁药治疗还应该持续多久?   推荐意见：在急性期达到临床缓解后，对于复燃/复发风险相对较低的患者，建议进行至少6个月的抗抑郁药巩固和维持治疗；而对于复燃/复发风险相对较高的患者，建议进行至少2年的抗抑郁药巩固和维持治疗(2C)。   推荐意见说明：由于药物治疗研究的长程观察周期多在2年以内，因此目前的循证证据对维持期的持续时间尚无定论。2020版澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会(RANZCP)指南建议反复发作的抑郁症患者，药物治疗应该至少维持6个月，最好维持12个月以上，维持治疗的剂量应与急性治疗所使用的剂量相同。2022版NICE则建议近期有2~3次抑郁发作的患者、发作期有严重功能损害的患者，均应持续服用抗抑郁药至少2年。而对于维持治疗的患者，应该再次进行评估，考虑其年龄、共病状况和其他危险因素之后，再决定2年以后是否需要维持治疗。2023版CANMAT则建议6~12个月作为维持治疗的时间窗是合理的，对于有复发风险因素的患者，维持治疗则应建议在2年及以上。其他的指南推荐维持时间也都与上述建议大同小异。综上，经专家组共识形成本推荐意见。   文献中有报道的复燃和复发的常见风险因素见表3-3-5。    （五)终止治疗    终止抗抑郁药治疗应遵循第二节中的减药停药原则。专家组一致认为对于完成急性期和巩固维持期的全病程治疗且持续缓解的患者再考虑终止药物治疗。停药决策应个体化，考虑患者的病情、既往发作次数、残留症状和面临的复发风险等因素。患者的年龄、合并症、药物耐受性等因素都可能影响停药的决策和过程，因此青少年和老年人可能需要更谨慎的处理。   抗抑郁药应逐步减停，遵循边减量边观察的原则，在较长的一段时间内逐渐减少剂量。减药过程中第一步是将剂量减少到最低有效剂量。在这之后，剂量应该根据药片的分割方式，缓慢地小幅减少剂量，减药后期，速度应当更慢，整个过程持续数周至数月。停药症状通常在停药5天内或减量、漏服药物时发生，为避免停药症状的发生，停药过程至少需要4周，药物半衰期越短，越要遵循这个规则。停药后前6个月是复发风险较高的时期，应提供心理支持和患者教育，指导患者如何察觉复发风险，提高依从性，坚持定期随访和评估，帮助患者应对可能出现的情绪波动和复发风险，必要时恢复用药。   当抗抑郁药突然停用时，多达40%的患者可能会出现不适应或戒断症状，症状通常轻微并有自限性。但也有患者报告存在更严重的撤药综合征。在临床常用的抗抑郁药中，帕罗西汀和文拉法辛的速释制剂最有可能出现撤药综合征，而长半衰期药物，如氟西汀和伏硫西汀发生撤药综合征的可能性最小。    (六)使用抗抑郁药的常见注意事项   1.常见的药物不良反应  SSRIs最常见的不良反应是胃肠道反应(恶心、呕吐和腹泻),激活/坐立不安(加重坐立不安、激越和睡眠障碍),性功能障碍(勃起或射精困难，性欲丧失和性冷淡)和神经系统(偏头疼和紧张性头疼)。 2.5-羟色胺综合征(serotonin syndrome,SS)即5-HT综合征，是神经系统5-HT功能亢进引起的一组症状和体征，是有可能危及生命的药物不良反应。通常表现自主神经功能改变、精神状态改变和神经肌肉异常的临床三联征。轻微的症状可能容易被忽略，而无意中加大致病药物的剂量或增加具有促5-HT能作用的药物，则可激起严重的临床恶化反应。    3.撤药综合征 抗抑郁药的撤药综合征通常出现在大约20％患者中，在服用一段时间的抗抑郁药后停药或减药时发生。几乎所有种类的抗抑郁药都有可能发生撤药综合征。撤药综合征的发生与使用药物时间较长、药物半衰期较短有关。通常表现为流感样症状、精神症状及神经系统症状等。撤药综合征的症状有可能被误诊为病情复燃或复发。   4.代谢综合征 抗抑郁药引起代谢综合征发生率小于非典型抗精神病药物。但米氮平及其他H1受体亲和力强的抗抑郁药可引起体重增加，血糖、血脂升高。抗抑郁药增加代谢综合征的风险，其中帕罗西汀和米氮平对血糖、体重、脂质代谢有一定影响，与代谢综合征关系更为密切。但一般情况下，用药2~4年后代谢综合征发生率会有所上升。   5.自杀风险 2004年，美国FDA要求抗抑郁药厂商在药物说明书中就儿童和青少年服用抗抑郁药可能引发的自杀问题予以黑框警示。此后，有多篇关于自杀问题的相关文献发表，归纳这些研究，没有明确的迹象表明在成年人或老年人中使用抗抑郁药与自杀有关。而在初始使用SSRIs抗抑郁药的25岁以下患者中，用药初期自杀风险有所增加，特别是6~17岁人群。可能与青少年大脑发育未完全成熟，对SSRIs的神经化学调节更敏感、药物早期有激活副作用、启动抗抑郁药物治疗的患者病情更严重、疗效在青少年群体中延迟等多种因素的共同作用有关。因此，在用药的最初2~4周需要评估自杀风险，此时药物的不良反应与症状的叠加作用可能导致自杀风险增高，对自杀的评估应该贯穿于整个治疗过程中。   详细的处理措施，详见本节第七部分“治疗中的安全性与处理”。   (七)药物治疗展望   未来，抗抑郁药治疗的发展将更加注重个性化治疗和精准医疗，通过基因检测、生物标志物、药学检测等技术手段，医生能够更准确地评估患者的病情和治疗反应，并为其提供定制化的治疗方案。在现有治疗方式层面，针对药物起效慢、疗效不足、难治、复发、自杀自伤等临床未满足的治疗需求，大量药物联合或与非药物联合策略的研究正在尝试突破。在新药研发层面，开发新型作用机制和生物学靶点的药物、研发新剂型和药物递送系统，已成为前沿热点。    抗抑郁药治疗汇总表见表3-3-6。抗抑郁药治疗流程见图3-3-1。   《中国抑郁障碍防治指南》2025版，人民卫生出版社，主编：李凌江，王刚