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扫码发送“文献精读” 免费领取【文献精读提示词大全】 过去十年间，全基因组关联研究（GWAS）已成功识别出数百个与抑郁症相关的遗传位点，但这些发现大多局限于欧洲裔人群，且对基因如何影响疾病机制的阐释仍十分有限。此前最大规模的抑郁症遗传学研究虽已识别出243个风险位点，但其中涉及的分子通路、关键细胞类型及脑区依然模糊不清，严重制约了从遗传发现向新药研发的转化。 为突破这一瓶颈，精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）重度抑郁（Major Depressive Disorder，MDD）工作组在《Cell》上发表了迄今为止规模最大、最多样化的抑郁症GWAS，整合了来自29个国家109个队列、超五百万人的数据，其中23%为非欧洲祖先人群，并首次系统性地将多样化群体纳入从基因发现到跨种族预测的全链条分析中。 研究团队对多样化祖先队列采用了专门设计的统计分析工具（GENESIS），能够更准确地处理复杂的群体结构和混合血统，使得样本有效利用率比传统方法提升了92%。在识别出基因位点后，研究团队还综合运用了多种精细分析手段，力求将这些抽象的基因信号转化为对抑郁症生物学机制的具体理解。 核心成果解读 遗传位点发现 全祖先荟萃分析将已知风险位点大幅扩展至697个，对应635个基因区域，其中293个（46%）为新发现位点，且100个位点的发现直接得益于多样化祖先样本的纳入——欧洲祖先单独分析仅识别出570个区域，全荟萃分析净增加了65个区域。这为后续所有机制探索和转化分析提供了前所未有的底层数据支撑。 基因与生物学通路 通过精细定位、转录组和蛋白质组范围内的关联研究方法（TWAS/PWAS），共锁定308个高置信度关联基因，这些基因显著富集于突触后致密区、受体簇集和神经元调控相关通路。单细胞分析进一步将这一分子信号定位至小鼠和人类大脑中的兴奋性、抑制性及中型多棘神经元，尤其涉及杏仁核、海马、中脑和皮层特定亚群，为既往脑影像学发现提供了独立的遗传学验证，强有力地支持突触功能紊乱及特定脑区神经元失衡是抑郁症的核心病理机制。在组织分布上，相较于既往研究，本分析在神经组织中显示出更清晰的SNP遗传力富集模式，进一步确认了上述发现的神经特异性。 药物靶点富集 研究人员将上述发现与临床用药关联，发现抑郁症关联基因显著富集于抗抑郁药的靶点，同时也发现抗精神病药靶点富集。潜在的药物再利用包括多种抗癌药物、用于疼痛和焦虑的普瑞巴林，以及用于发作性睡病日间嗜睡的莫达非尼。这验证了遗传发现与现有治疗手段的一致性，而识别出的再利用候选药物因其安全性已在临床使用多年，为快速进入抑郁症临床试验提供了潜在方向，有助于应对当前精神类药物研发瓶颈。 多基因预测 基于欧洲或全祖先数据的多基因评分在所有祖先群体中均能预测抑郁症病例-对照状态，且新鉴定的基因预测能力较2018年研究提高了1.4倍。在欧洲人群中，评分解释的责任量表方差最高达5.8%，第十与第一十分位数的比值比为4.92，顶部与底部百分位数的比值比高达11.8。然而，跨祖先预测中非洲裔群体的预测效果显著减弱，且多祖先训练集相比仅欧洲训练集未显著提升跨祖先预测准确性。这表明虽然增加多样化祖先样本提升了位点发现能力，但当前基于欧洲人群的遗传发现向非欧洲人群转化时仍存在明显局限性，未来亟需更大规模的非欧洲样本、改进的统计方法以及更深入的等位基因频率和连锁不平衡结构差异研究，才能真正实现从基因发现到全球普适性医疗的跨越。 结语 总而言之，这些发现凸显了纳入多样化祖先人群的遗传研究在揭示抑郁症病理生理机制方面的独特价值。遗传变异与基因表达改变之间的关联愈发清晰，抗抑郁药靶点的富集也可靠地表明，这些遗传发现必将为药物研发、临床部署或老药新用提供切实指导。 尤为关键的是，这些结果昭示着遗传关联研究将指引我们发现新的药物靶点、催生更有效的治疗方案，从而有望切实减轻抑郁症所带来的沉重疾病负担。 参考文献 Adams M, Streit F, Meng X, et al. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell, 2025; 188, 640-652.e9

点击“蓝字”关注我们 编者按：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是继发性高血压的首要病因，同时与多种心血管疾病及慢性肾脏病等密切相关。尽管OSA危害显著，但公众对其认知严重不足，诊断率极低，且治疗依从性也不理想。 在中国高血压学术年会上，重庆医科大学附属第一医院常静教授基于最新流行病学数据及指南，系统阐述了OSA与高血压的关联、筛查策略、治疗选择及综合管理路径等，旨在提高临床对OSA相关性高血压的识别与干预能力。 “鼾”然入睡，高血压的“隐形推手”  阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）是一种以睡眠过程中，以反复发生的上气道完全塌陷（呼吸暂停）或部分塌陷（低通气）为特征的常见睡眠呼吸障碍。 据估计，全球30～69岁人群中，OSA患者约9.36亿。轻、中、重度OSA患者的比例随年龄和肥胖程度增加而上升。虽然我国OSA的总体患病率处于较高水平，但诊断率严重不足。调查显示，我国OSA高危人群中，确诊为OSA的仅占0.9%左右。大量患者仍未被识别，处于“隐形受害”的状态[1-4]。 OSA可引起间歇性低氧血症、自主神经活动紊乱及睡眠碎片化，进而对全身多系统造成损害。 其与高血压的关联特别密切。流行病学数据显示：轻、中、重度OSA患者中，高血压患病率分别高达59%、62%和67%。我国50%～92%的OSA患者合并高血压，相较之下，一般人群中高血压患病率仅约20%。而在难治性高血压患者中，OSA的患病率更是高达77%～83%，其中55.5%～64%为中重度OSA[5]（图1）。 图1. OSA与高血压关联密切 与单纯高血压人群相比，OSA相关性高血压的危害更大，更常合并代谢异常、内分泌激素紊乱、血压节律改变（如夜间血压不降反升），心脑血管疾病及肾脏损伤风险显著增高。 基于以上证据，2003年美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会（JNC 7）已将睡眠呼吸暂停列为继发性高血压的首要病因。 为什么OSA会推高血压？ OSA通过多重机制，共同作用推高血压（图2）[5]。 OSA在睡眠中反复出现呼吸暂停，导致机体间歇性缺氧和二氧化碳潴留。这种低氧状态会持续刺激颈动脉体及中枢化学感受器，激活交感神经系统，进而升高血压。这被认为是OSA致血压升高的核心机制。 此外，每一次呼吸暂停，患者都需用力吸气以冲破阻塞的气道，这使得胸腔内压力出现剧烈波动——从负压到正压大幅震荡。这种剧烈的压力变化直接增加了心脏的负荷，影响心输出量和血压调节，进一步推高血压。 OSA还会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致水钠潴留和血管收缩。 图2. OSA通过多重机制影响血压 在以上多重机制的作用下，OSA患者的血压居高不下。此外，OSA 还在影响全身血管——间歇性低氧诱发氧化应激和全身炎症反应，损伤血管内皮细胞，促进血管重塑和动脉粥样硬化。在多重机制协同下，OSA的心血管风险急遽增加。 受伤的不只是血压，还有心、肺和肾 OSA和高血压的关系已经被多项研究明确，OSA还是血压波动的独立危险因素。除外血压影响，OSA还会全面影响心肾等机体重要器官。 1.冠心病：术后风险增加4倍 冠心病合并OSA的比例高达30%～50%，急性冠脉综合征达36%～63%。最令人警醒的是：未接受CPAP治疗的冠心病患者，3年内重大不良心脑血管事件风险比接受治疗者高出约4倍——从10%飙升至40%左右[5]。 可能的机制是：OSA加剧氧化应激、炎症反应和内皮功能障碍，进一步促进冠状动脉钙化、斑块不稳定及心肌梗死。 2.心房颤动：复发风险翻倍 房颤患者中，OSA的患病率高达50%～80%；合并OSA的房颤患者，消融术后复发风险是单纯房颤患者的2倍以上。而CPAP治疗可使复发率显著降低，甚至使术后无房颤生存率达到与无OSA患者相近的水平[6]。 研究发现，中重度OSA患者会出现心房电传导延迟、左房扩大和P波离散度增加，这些电生理和解剖结构的改变，为房颤的发生和维持提供了“温床”。 正因如此，欧洲心律协会等多国权威学会的临床共识明确指出：CPAP应被广泛用于逆转OSA相关的心房心肌病。 3.心力衰竭：半数以上心衰患者合并睡眠呼吸障碍 无论何种类型的心力衰竭，OSA的患病率均高达50%～75%，在急性失代偿心衰中更是达到44%~97%。随着心衰症状加重，OSA的患病率也随之上升；且OSA睡眠呼吸障碍与心衰患者的死亡率增加独立相关。这提示OSA不仅是心衰的伴随现象，更是独立的预后判断因素[7]。 4.慢性肾脏病：七成晚期患者存在睡眠呼吸暂停 OSA通过交感神经激活、RAAS激活、氧化应激和炎症等多重机制，加速肾功能恶化。反之，肾功能下降又可能加重体液潴留，进一步恶化OSA，形成恶性循环。在一项纳入180例CKD 5期患者的研究中，71%存在睡眠呼吸暂停，23%为重度。 因此，OSA不是耳鼻喉科或睡眠中心的“小众疾病”，而是贯穿高血压、冠心病、房颤、心衰和CKD的核心共病因素。识别并治疗OSA，可能成为改善这些疾病预后的重要突破口。 如何抓住这个“夜间杀手”？——筛查与诊断全解析 虽然OSA的危害极大，但绝大多数患者没有被确诊。如何从人群中识别出这些“隐形受害者”？2025年《成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南》给出了清晰的筛查与诊断路径[5]。 指南建议对以下高危人群进行OSA筛查： 难治性高血压患者 血压节律异常（如非杓型或反杓型，即夜间血压不降反升） 夜间心绞痛或夜间心肌梗死 心房颤动、卒中、心力衰竭 慢性肾脏病、肥胖（BMI≥28 kg/m2） 颈围超标（男性>40 cm，女性>35 cm） 长期饮酒者 筛查工具方面，指南推荐使用STOP-Bang问卷（1A推荐），包含打鼾、疲劳、观察到呼吸暂停、高血压、BMI>35 kg/m2、年龄>50、颈围>40 cm、男性等8个问题。Berlin问卷、STOP问卷也可作为备选。值得关注的是，2025版指南首次提出：可考虑使用经充分临床验证的消费级睡眠监测设备及可穿戴AI设备，辅助OSA高危人群进行自我筛查，以促进其及时就医。  诊断方法方面，多导睡眠图（PSG）是诊断OSA的金标准（1A推荐），尤其适用于复杂病例（如合并其他睡眠障碍）及高风险职业人群。对于临床高度怀疑中重度单纯性OSA的患者，可选择家庭睡眠呼吸暂停监测（HSAT）。 严重程度分级主要依据AHI（呼吸暂停低通气指数，即平均每小时睡眠中呼吸暂停和低通气的次数）：轻度为5～15次/h，中度为15～30次/h，重度为≥30次/h。此外，2025版指南首次引入了低氧负荷（HB）和睡眠呼吸受损指数（SBII）等新兴评估指标评估低氧程度。 如何治疗OSA？——分层个体化策略 OSA的治疗需遵循多学科协作、个体化制定、长期坚持的原则（1A）。 基础治疗：生活方式干预 所有OSA患者都应接受生活方式干预，包括饮食控制、戒酒、戒烟、慎用镇静催眠药物、保持睡眠卫生、适当运动。体位相关性OSA患者可进行体位治疗。此外，积极的体重管理对OSA很重要，应根据BMI制定阶梯式减重策略（图3）。 图3. OSA的生活方式干预  一线治疗：气道正压通气（CPAP） CPAP是中-重度OSA的首选治疗方式，尤其适用于AHI≥20次/h、严重打鼾、重叠综合征及合并夜间哮喘者。治疗的主要挑战在于患者的依从性。 2025指南建议第1周、第1个月、第3个月随访，达标后可每半年或1年随访一次。 二线治疗：口腔矫治器与手术 口腔矫治器适用于单纯鼾症及轻中度OSA（1A），或作为CPAP不耐受者的替代治疗。 上气道手术适用于存在明显解剖异常且对CPAP不耐受者，术后需严密随访。 辅助治疗：药物（特定人群） 不推荐将药物作为OSA的常规治疗（1A）。但在特定情况下可考虑： 日间嗜睡：经充分常规治疗后仍残余嗜睡者，可给予索安非托或莫达非尼（1A）。 失眠合并OSA（COMISA）：可短期使用非苯二氮-类药物，但需监测或联合CPAP，禁用苯二氮-类（1A）。 合并肥胖的中重度OSA：经规范体重管理仍未控制者，可考虑GIP/GLP-1双受体激动剂（如替尔泊肽）治疗（1A），该药已获批用于肥胖相关中重度OSA。 结语 OSA不是小事，而是与高血压及多种心肾疾病密切相关的全身性疾病。它通过交感神经激活、RAAS激活、氧化应激、炎症及胸内压波动等机制，显著增加血压水平与变异性，损害血管内皮，加重靶器官损害。提高OSA的诊断率和治疗依从性，是优化高血压管理、降低心血管事件负担的重要路径。 临床实践中，对难治性高血压、血压节律异常、房颤、冠心病、心力衰竭、CKD及肥胖等高危人群，应进一步筛查。临床干预中，生活方式调整是基础，CPAP是一线治疗手段，可有效降低血压、减少房颤复发、改善心血管预后。同时，体重管理、口腔矫治器、手术及新型药物治疗（如替尔泊肽）为不同表型患者提供了个体化选择。 专家简介 常静教授 重庆医科大学附属第一医院 重庆医科大学附属第一医院心内科 博士、主任医师、教授、硕士生导师获WHO奖学金在瑞典卡洛林斯卡大学干细胞研究中心学习1年多，参加美国杜克大学临床研究培训班中国医师协会高血压学组副组长、重庆市医学会心血管病分会高血压学组副组长、中华医学会心血管急重症学组委员中国医师协会心脏重症专委会老年心血管急重症学组委员中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员等近年来致力于继发性高血压的介入诊治的研究，带领团队开展双侧肾上腺静脉取血、肾动脉支架植入、肾动脉交感消融等高血压介入诊疗新技术 参考文献： 上下滑动可查看 1.Benjafield A V, et al. Lancet Respir Med. 2019,7(8):687-6982.Niu Y, et al. Nat Sci Sleep. 2025,17:879-9033.Lv R, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023,8(1):218 4.Chang J L, et al. Int Forum Allergy Rhinol. 2023,13(7):1061-14825.中华医学会呼吸病学分会. 成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南（2025）6.Gami AS, et al. Circulation, 2004,110, 364-367 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《心肾代谢时讯》编辑部）