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一款创新产品的问世，随着产业的发展、技术的成熟，成本降低是必然的趋势。撰文| 慢慢 Kathy编辑| 顿河“到底印度CAR-T获批的标准是什么？”“CAR-T疗法这么快降到3万美元，谁敢保证疗效？”“它们攻克了什么技术难题？”“国内CAR-T还在100万的门槛徘徊，能不能学学印度和巴西呢？”“在质量同等的情况下，把东西做便宜了，那才叫便宜。”“想要降到20万，再等十年吧……”随着印度、巴西仅3-4万美元（约合20-30万元）的低价CAR-T横空出世，产业界的讨论萦绕。“这是一条未来必须走的路。”的确，降价是趋势，但直接要求降至印度CAR-T的价格标准，短期来看并不现实。国内药企会感受到压力吗？答案是肯定的。未来一段时间内，国内的CAR-T或许都面临着被拿来与印度、巴西相比较的“痛苦”。然而这是它必须经历的阶段。其实，这不仅是CAR-T的“痛苦”，也是所有中国创新药正在经历的“痛苦”。直面低价CAR-T背后的关键争议纵使印度、巴西低价CAR-T一闻已过半月有余，但产业界的讨论仍不绝于耳。初闻这一消息，博生吉创始人、董事长兼CEO杨林的第一反应是，印度或许是按照医疗技术的模式进行管理和制备CAR-T细胞。这也是大多数产业人士在接受E药经理人采访时共同的猜想之一。背后原因很简单，按照医疗技术的管理模式，CAR-T的成本必然大幅度低于按照药品监管模式的CAR-T细胞药物。众所周知，中国的细胞治疗，经历过医疗技术和药品监管两条路线之争。目前国内对于细胞治疗的监管，一直采用“双轨制”，但为避免出现曾经在医院或实验室自制的类似手工作坊式的CAR-T，难以保证质量及稳定性，产业界而今更倾向于将其作为药品来监管，但这同样需要付出更高的监管成本。基于此，印度获批的监管标准究竟是什么？这是多位受访者提出需厘清的首要疑问。监管差异也继而引发了一系列细节问题。国内已有一款CAR-T上市的公司高管汪军（化名）提出疑问，印度药监部门会否对检测的项目要求更少一些？具体的检测项目是什么？“按照国内此前走医疗技术模式，在院内制备CAR-T可能比印度和巴西价格更便宜一点。”汪军指出一大误区，“国内之前院内制备CAR-T如火如荼，称为IIT（研究者发起的临床试验），与药监审批IND迥异，是科学审查的途径。按照这种方式，在医院里面自己审查完就可做临床，CAR-T一般价格约在二十余万，有可能比印度的价格还低一些，但质量一度曾出现混乱。”抛开可能存在的监管差异，印度、巴西CAR-T疗法之所以能够实现“低价”，又攻克了哪些技术难题？杨林分析，从已经披露的信息来看，印度该款CAR-T疗法是一种具备人源化CD19抗体片段的传统自体细胞治疗产品，其研发团队的CAR-T药物相关基础技术得到了美国国家肿瘤研究中心的培训和指导。“该药物从结构和制造流程上与目前已上市的几款自体CAR-T疗法相比并无显著差别。”因此，全面的“本土化”可能是制造成本显著降低的关键。“这里的‘本土化’不仅包含可显著降低成本的生产基地，生产技术人员的本土化，还可能包括CAR-T药物生产用病毒载体原材料，检验原材料的本土化。”杨林进一步分析。虽然印度并未详细展现各自技术的迭代究竟在何处，但提到了自有的病毒载体生产。宜明细胞联合创始人、CEO 李琦琛分析，对于报道所说“自有病毒载体生产”，应该是进行了技术的改进和提升，如可能是从贴壁系统到悬浮系统的改进。随着平台工艺的提升，产能得以增加，且该病毒载体自有而非欧美采购，继而实现了成本降低。另采用独特的细胞培养技术，应该是解决了一次性培养系统耗材昂贵问题，也使成本有所下降。针对巴西这款CAR-T疗法，从已经披露的信息来看，杨林分析，一方面可能基于全自动全封闭细胞产品生产设备及其技术平台，成功打造了分散的产品生产制造模式，该模式可能显著降低产品生产、运输与存储的成本；另一方面，结合高效的病毒载体生产工艺可通过显著降低病毒载体成本进一步降低细胞产品生产成本。之所以可以在上述环节降低成本，必然离不开印度和巴西的自有优势。首先印度和巴西作为发展中国家，市场环境以及人力成本优势为他们提供了降低CAR-T药物生产成本的充分动力与坚实基础。一方面，印度和巴西的医药行业与欧美主流市场长期高度接轨且各具优势，具备充分的人才与技术储备，这为快速实现突破提供了肥沃土壤。另一方面，印度和巴西一直以来在创新药本土化方面有着丰富的经验与特色。不过萦绕在低价CAR-T身上，仍有些未明的地方。另一大颇具争议性问题是，它们的安全性和有效性如何衡量？必须强调的是，低成本不应是产品安全性、有效性下降的诱因，所有降低成本的技术路线都应该以保证产品安全性、有效性为前提。根据2023年12月在美国血液学会会议上公布的试验结果，在印度进行的有64 名晚期淋巴瘤或白血病患者参与的两项小型临床试验中，67% 的患者（53 名患者中的 36 名）表现出客观缓解，约50%的患者表现出完全缓解。这一结果也许并不惊艳，但杨林从有效性角度分析，认为其和目前已上市的几款CD19靶向产品是具有可比性的，但体内持续性方面还需要更长的观察时间。安全性方面，从该产品披露的人源化抗体技术路线可知其对于产品免疫原性，脱靶毒性方面是有一定设计规避的。“不过还需要三到五年的时间考验。”汪军认为，虽然详细情况暂未披露，但产品之间肯定会有差别，这仍是一大需要考量指标，对于病人来说，选择长期疗效，尤其需考虑复发率这一关键指标。“在质量同等的情况下，把东西做便宜了，那才叫便宜。”当人力成本、检测指标、监管标准等各方面都放得很宽的时候，价格差别就大了。 推荐阅读 * 上不了医保谈判桌，CAR-T开始打“五折”自救，最高退60万！高价新药支付破局有望？* FDA严查CAR-T，中国Biotech中招！股价暴跌30%背后，谁之过？国内能像印、巴一样低价吗？相较印度、巴西CAR-T低价，为什么国内没能实现？差异点在何处？实际上，任何产品问世后，随着产业的发展、技术的成熟，成本的降低是必然趋势。随着国内批准上市的CAR-T药物产品逐渐增多，市场挑战逐渐显现，降本增效越发受到重视，尤其是当中国成为全球CAR-T开发的第一梯队时。在不久前结束的第三届亦弘苏州论坛上，艺妙神州CEO何霆认为，如今产业呈现出的明显趋势是，国内CAR-T正在“疯狂”内卷，内卷之下也推动了国内的CAR-T研发公司在尽力提升自身产品的竞争力。比如，目前中国的CAR-T公司已经实现了定价低于100万的目标，在CAR-T的成本和定价上已具备了全球竞争力。在杨林看来，目前国内主流降低成本路径与印度和巴西相比无显著差异，“国内无论从创新能力、技术储备，人力成本，企业动力各方面与印度与巴西相比都有过之而无不及。”显著降低CAR-T药物生产成本需要攻克的难题包括但不限于，一是生产检验原材料方面对发达国家进口产品的高度依赖，二是传统病毒载体生产工艺的效率低下，如何摆脱传统生物药生产模式定式，在合规前提下，以降低成本为目标创新生产制造模式。但问题也随之而来，为何国内迟迟没有实现如印度与巴西一样的低价？是制备成本的问题吗？李琦琛则强调，在新药定价里，制备成本本身占比并不算特别大。“我不认为国内生产制备领域跟印度或巴西有多么大的差异，导致国内CAR-T成本会很高。现在高成本是一些综合原因造成的，并非仅仅制备成本造成，比如临床成本和审批成本。”具体来看，李琦琛提出了几点综合原因，一方面国内外知识产权保护倾向角度不一。众所周知，印度在仿制药方面较为成熟，尤其是“政策的特殊性”对于知识产权的保护跟国际上通行的药物保护标准不太一样。而国内对药物知识产权保护持续与国际接轨，相对较为完善。另一方面，还需考虑到工艺平台的与时俱进性。理论上讲，上市越早的药物其工艺平台和技术也越早期。基因细胞药物的新技术高速发展，几年的技术差异就会带来巨大的成本差距。而且还要考虑到的是，如果在新的工艺出来以后，药物研发进入后期临床，则短时间内一般不会对药物做较大变更工艺，否则算是重大变更。而重大变更，意味着前期所做临床需做桥接试验，花费更多时间和资金的成本。对于药物研发公司来讲，如果选择已申报过甚至已上市的工艺，因平台工艺已被验证过，审批时所面临的挑战相对会少一些。新的技术和工艺，意味着要面临审批机构更多地挑战，如怎么证明工艺是先进的？如何证明它的安全性有效性？“因为降低成本也是有前期成本的。”工艺变更桥接需要时间，可能会花费两年甚至更长的时间，因此即使有新的技术能够降低成本，药物研发公司也会慎重考虑这种变更。产业界可能采取的方式是，对于已经走到三期临床的管线，即使有新的制备工艺能够降低成本，但在综合考量后，也仍然可能按照原有的工艺把药物先上市再说。待上完市后，再考虑做重大变更的可行性。另外，李琦琛还提出，越早获批的药物，开发综合成本往往越高，就需要考虑价格来实现盈利。而后期同类药物的开发，成本投入理论上会降低，因而在价格上体现一些成本降低优势。同时需要考虑到世界不同区域经济发展不平衡，人力成本、房屋租赁成本等存在差异。相较而言，中国现阶段国内的人工成本并不低，高于印度。在如此状况下，期待中国的制备成本跟印度一样是不现实的，就像要求在美国的制备成本像中国一样便宜也是不现实的。站在当下，要求CAR-T价格迅速下降至与印巴一样，同样不现实。在BioCon China Expo 2024 第十一届国际生物医药技术展览会上，也有不少药企创始人呼吁，“不要过分谈太多价格问题，到了真的逼得我们这个行业没办法生存了，没办法往前走。”“只有既安全又降低成本，产品质量才能得以保证。”“对于创新性药物的开发，一定要从制度体制上保障它获利的可能性。”不过，一场倒逼国内药企改变的势头更明显了。在部分受访业内人士看来，低价同质的CAR-T疗法对于已经有高价同类产品上市的企业而言，必然带来极大挑战。但迫于当前状况，也可避免业界进入低效的同质化竞争，促使CAR-T疗法行业从靶点适应症、生产技术路线等方面逐渐多元化。比如各方更愿意把精力放至生产制备工艺的提升和成本的降低上，从而倒逼国内药企下定决心采用较新或迭代后的生产制备平台。杨林认为，对于已上市CAR-T产品或者处于确证性临床末期的自体CAR-T产品，需要通过多举措降本增效，经上市后产品变更路径最终实现同等或者更优疗效及安全性的低价CAR-T产品；对于处于探索性临床阶段或者确证性临床早期的CAR-T产品，可以经临床阶段的变更可比性研究进行一系列变更，最终实现对成本的控制，提高自体CAR-T产品的可及性。“当然通用CAR-T、体内CAR-T产品是未来细胞治疗类产品的研发趋势，该类产品的研发成功将极大降低细胞治疗类药物的成本，也是目前全球大多数CAR-T企业竞相角逐之地。”另外一大变量在于，相关设备等国产化替代也将重新回归至充分竞争时代。前两年，因疫情反复影响，国产替代推动虽然较快，但国内供应商并无较大动力将价格打下来，仅保障了供应链安全，并没有真正实现费用降低的效果。“随着现在疫情已经过去了，重新回到一个比较充分竞争的时代，我相信国产化替代也会带来明显成本降低。”李琦琛表示。更关键的是，产业界正期待一场颠覆——像一场技术革命似的，颠覆现有的核心技术和工艺。汪军强调，国产替代、产能拉动，仅仅算是渐进式的改良，降价的终极手段是技术突破，而不是简单的国产替代或产能拉动。他乐观的预测，需要时间，但不会超过10年。国内biotech又被“卷”了？显然，国内的biotech们再次被“卷”到了。又或者说，是在行业现状上的“卷上加卷”。自国内首款CAR-T上市，高昂的治疗费用直到现在都让很多国内患者望而却步。截止2023年底，复星凯特的阿基仑赛注射液仅累计治疗600余位患者；药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液则是开出了403张处方。虽然印度与巴西制造的CAR-T究竟能否被贴上安全、有效的标签还在持续被质疑中，但不少业内人士表示，CAR-T降价已经是一个趋势。当然，我们不能否定国内药企们在降低CAR-T药品价格中付出的努力，近两年来，各家公司都在不断尝试通过各种途径来降低CAR-T疗法的成本，提高产品的渗透率。首先，研发阶段的成本控制至关重要。利用自动化设备和机器人技术，提高研发实验室的效率和生产效率，减少人力资源成本。同时，采用先进的数据分析和人工智能技术，优化研发过程和工作流程，减少试错成本。通过药物分子设计、临床试验模拟等仿真和虚拟技术，可以降低研发成本。先声药业就与普瑞金生物的合作，则是通过自主研发的生产工艺、杂质研究、质量研究等全套CMC工艺，降低成本。其次，在供应链管理方面，优化采购策略、提高库存周转率以及减少库存丢失和损耗，都能有效降低成本。与供应商建立长期稳定的合作关系，获取更有利的价格和条件；科学制定库存策略，避免库存积压和报废；加强仓储管理和库存监控，减少损失。此外，在生产环节，通过引入自动化和智能化设备，提高生产效率，降低生产成本。同时，严格控制生产过程中的浪费，包括原材料、能源和人力等方面的浪费，进一步降低成本。如科济药业，就选择在上海徐汇、金山及美国达勒姆市建设生产基地，通过自主生产的方式来降低综合成本。最后，政府和企业的合作也是降低成本的重要途径。政府可以出台相关政策，鼓励和支持医药企业创新研发，降低CAR-T疗法的研发成本。企业之间也可以加强合作，共享研发成果和资源，实现成本共担和效益共享。比如，复星凯特在今年年初宣布推出按疗效价值支付计划，若患者未能达到完全缓解，将获得最高60万元的返还。可以看到，为降低CAR-T这类高价药的价格，药企正在使出浑身解数，并取得了很大的进步，但还远远不够。因为再好的产品，如果没有相对应的的患者群体，也算不上一款成功的药。“技术的迭代和研发效率的提升，要求行业里的每家公司都必须快速准确地找到最合适的定位，防止被‘大浪淘沙’，因此，国内有机会‘卷’出质优价廉的产品。”何霆认为。当印度、巴西不足20万元CAR-T“刷屏”的同时，在亦弘苏州论坛上，来自投资界、监管方与产业界的多位嘉宾便就创新药的价格问题展开了讨论，其中，以CAR-T为代表的高价创新药“50万不谈，30万不进”的现状也成为行业热议的话题。一位与会嘉宾直言，创新药往往是第一款上市的产品价格最高，此后不管是fast follow、还是me better产品，价格都是在技术迭代与效率提升中降低。降价，是基于市场规律的产品发展必经之路。来自亦弘苏州论坛的多位嘉宾直言，如今的biotech们，不仅仅是在研发阶段“卷”、商业化之后更要“卷”，既要保持创新的竞争力，又要在保证质量的前提下，降低成本，打赢价格战。其实，不论是被“卷”到的CAR-T，还是其他火热内卷靶点的研发，在映恩生物创始人、CEO朱忠远看来，“卷”并不一定是坏事，在一定程度上代表着行业的景气度。如CAR-T、ADC等等，中国公司都“卷”到了全球第一梯队。他直言，只有当一个赛道表现出较好的前景时，不论是研发企业还是资本，都会主动投身其中。价格决定着回报，尤其是对于动辄十年研发周期的创新药，价格在很大程度上反映出其创新价值。但产业难解的疑问是：究竟高价值和高价格的关系是什么？阿斯利康中国中央政府事务及市场准入助理副总裁赵东红表示，高值创新药不能简单地理解成价格高，更需关注其背后的创新价值，是否填补了临床空白，显著延长患者生存时间，或是改善了患者生活质量等等。虽然创新药价格与价值的天平问题产业目前仍未找到最优解，但毋庸置疑的是，一款创新药物如果仅仅满足科学价值是远远不够的。当它从一个分子成为一款药物后，必须考虑患者价值和社会价值。正如昌平国家实验室领衔科学家高晨燕所言，内卷给行业带来了充分的市场竞争，一方面能够让真正有临床价值的药品脱颖而出，另一方面也能在适度内卷的竞争中，让创新药的定价逐渐回归到患者能够承受的水平线上。（应受访者要求，汪军为化名）回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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