Navtemadlin

2025年11月6日至7日，第17届骨髓增殖性肿瘤国际大会（MPN 2025）在美国纽约布鲁克林成功举办。作为全球骨髓增殖性肿瘤（MPN）领域的年度学术盛会，本次会议汇聚了来自48个国家的约1100名参会者，会议以“推动MPN诊疗创新与全球协作”为核心，围绕MPN临床治疗突破、基础探索及新药研发展开深入研讨，为全球MPN领域的科研与临床实践提供了关键参考。中国学者团队在 哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军教授 率领下参会，积极推动中国融入MPN国际协作网络，参与全球大规模临床试验，致力于通过国际合作实现我国MPN领域的突破与新药研发创新。 MPN 2025 一、骨髓纤维化（MF）：联合治疗突破与预后评估完善 （一）、药物治疗与疗效评估 MF的治疗以缓解症状、改善造血功能、控制脾脏肿大为核心，本次大会多项研究聚焦现有药物优化与新药研发。momelotinib的亚组分析（102#）评估了其对未接受过JAK抑制剂的贫血型MF患者（基线血红蛋白momelotinib组脾脏体积缩小≥35%（SVR35）率为31%；但基线血小板momelotinib组SVR35率为46%；momelotinib组27%的患者同时实现SVR35和无输血依赖（TI）；且 TI是momelotinib治疗患者总生存期（OS）的最强预测因子（HR=0.19，95% CI 0.06-0.65）。 另一项事后分析（103#）整合SIMPLIFY-1和MOMENTUM研究数据，显示：momelotinib治疗MF合并中重度贫血患者时，基线时中度贫血（血红蛋白8-10g/dL的比例（SIMPLIFY-1 中 69%、MOMENTUM 中 47%）高于重度贫血患者（SIMPLIFY-1 中50%、MOMENTUM中24%）；无论贫血严重程度，血红蛋白>10 g/dL的患者OS均更长，强调了早期干预贫血的重要性。 pacritinib的真实世界研究（108#）纳入35例初始血小板≥50×10⁹/L的MF患者，中位随访8个月发现：80%的患者仍在接受治疗；66.7%的脾脏肿大患者实现脾脏大小降低；血小板计数中位增加15%，17.4%的基线血小板 联合治疗方面，IMproveMF 研究（114#）评估了imetelstat联合芦可替尼治疗中高危MF 患者的Ⅰ/ⅠB期结果：19例患者接受imetelstat4.4-8.9 mg/kg治疗，血浆暴露量呈剂量依赖性；3/4级血细胞减少发生率低，无剂量限制性毒性；8.9 mg/kg剂量组71% 的患者人端粒酶逆转录酶（hTERT）表达降低≥50%，45%的患者驱动基因突变VAF降低≥20%；21%的患者实现症状应答，11%实现SVR35，为联合治疗提供了安全性与活性数据。 POIESIS 研究（105#）是一项Ⅲ期随机双盲研究，评估navtemadlin（MDM2抑制剂）联合芦可替尼治疗对芦可替尼应答不佳的MF患者，目前在23个国家254个中心招募，有望为应答不佳患者提供新策略。 塞利尼索（selinexor，XPO1抑制剂）的Ⅱ期研究（106#）显示：其单药治疗既往接受JAK抑制剂的MF患者时，33%实现SVR35，29%实现总症状评分降低≥50%（TSS50），且能稳定血红蛋白、减少输血，安全性良好；体外研究（107#）证实塞利尼索与JAK抑制剂协同抑制IL-6、TNFα等促炎细胞因子，为联合治疗提供机制支持。 （二）、临床特征与预后评估 早期MF的干预价值得到重视。一项回顾性研究（131#）纳入92例早期MF患者（纤维化前期或低危/中危-1 MF），46例接受IFN-α治疗，结果显示：IFN-α组总缓解率70%，中位OS（18年）显著长于对照组（14年，P ESC-B与Triage-4评分的预后价值研究（138#）纳入52例MF患者，发现：纤维化MPN 患者输血需求（38% vs 3%）和高症状负担（43% vs 19%）发生率显著高于非纤维化患者；ESC-B 评分（高症状负担或输血需求）鉴别纤维化与非纤维化MPN的相对风险为8.9（P=0.001）；Triage-4评分≥2分的患者中71%为纤维化MPN，ROC分析显示ESC-B和Triage-4的AUC分别为0.73和0.69，为早期识别纤维化提供了简单工具。 不同种族MF患者的预后研究（139#）纳入460例患者（白人65%、黑人22.2%），结果显示：年龄≥65岁是OS的独立不良因素（HR=1.93，P=0.028）；外周血原始细胞比例每增加1%，白血病转化风险增加37%（HR=1.37，P=0.005）；种族与OS无显著关联，为不同种族患者的预后评估提供参考。 （三）、基础研究与机制探索 单细胞多组学研究（132#）揭示了MPN患者对去甲基化药物（HMAs）的耐药机制：复发时未成熟造血干细胞比例增加，出现7q拷贝数异常克隆，且所有克隆均上调CYP1B1；体外模拟显示CYP1B1可结合磷酸化HMAs，可能通过代谢药物导致耐药，为逆转耐药提供靶点。 HMGA1 染色质调节因子的研究（129#）显示：其在JAK2-V617F MPN中过表达，驱动巨核细胞扩增、纤维化；Hmga1单等位基因缺失可减少JAK2-V617F小鼠造血干细胞异常扩增，预防纤维化；且HMGA1可诱导IFN-α信号，增强JAK2V617F造血干细胞对IFN-α的敏感性，为靶向HMGA1提供理论基础。 铁缺乏与MPN血栓风险的研究发现：铁缺乏通过增强缺氧诱导因子（HIF）活性，上调促血栓基因（SELP、F3）、下调抗血栓因子KLF2，增加PV/ET患者血栓风险；铁替代治疗可逆转这些变化，为血栓预防提供新策略。 二、真性红细胞增多症（PV）：治疗革新与疾病管理精细化 （一）、临床治疗与疾病管理 PV的治疗核心目标是控制红细胞压积（HCT） 放血治疗作为PV的基础治疗手段，其疗效与安全性仍需优化。一项基于美国 MarketScan数据库的研究（112#）纳入8482例仅接受放血治疗的PV患者，平均随访3.7年发现：90.6%的患者存在HCT控制不佳（部分或全部 HCT 测量值≥45%），62.7%的患者HCT≥50%；14.4%的患者发生血栓事件，9.1%发展为缺铁性贫血。频繁放血（6个月内≥3次或12个月内≥5次）的患者缺铁性贫血发生率（10.4%）显著高于非频繁放血患者（8.1%），但两组血栓风险无显著差异，提示单纯放血难以实现理想的HCT控制，且易导致铁缺乏，需联合其他治疗手段。 另一项针对高/低风险PV患者的真实世界研究（113#）纳入11311例患者（高风险51.8%、低风险48.2%），结果显示：即使接受当前标准治疗（放血+/-减细胞治疗），82.0%的高风险患者和90.3%的低风险患者仍存在HCT控制不佳；高风险患者血栓事件发生率（21.3%）、疾病进展率（6.1%）和缺铁性贫血发生率（11.0%）均显著高于低风险患者；发生血栓的患者12个月内全因医疗费用较高（高风险68332美元、低风险77867美元），进一步证实了PV现有治疗的局限性。 新药研发方面，rusfertide的Ⅲ期VERIFY研究（119#）为PV治疗带来突破。该研究纳入293例需频繁放血的PV患者，随机分配至rusfertide组（n=147）或安慰剂组（n=146）。结果显示：20-32周时，rusfertide组76.9%的患者达到临床应答（无需放血、未接受放血且完成32周治疗），显著高于安慰剂组（32.9%，P 罗培干扰素α-2b（ropeginterferon alfa-2b）的给药方案优化研究（124#）通过跨研究分析5项前瞻性试验数据，比较快速滴定（起始250μg，第2周350μg，第4周 500μg）与缓慢滴定（起始 100μg，每2周增50μg至500μg）方案的疗效。结果显示：0-32周内，快速滴定组中国患者平均年放血率0.67±2.35，韩国患者95%实现无放血；而缓慢滴定组欧洲患者平均年放血率3.81±4.33，仅29.3%实现无放血。维持期（20-32周）快速滴定组仍保持优势，且安全性与缓慢滴定组相当，为临床给药方案优化提供了依据。 （二）、疾病特征与预后因素 PV患者的铁缺乏问题及肾脏损伤风险也受到关注。REVEAL研究的事后分析（126#）纳入2510例PV患者，纵向监测铁缺乏标志物发现：57%的患者在研究期间出现铁缺乏，31% 的患者基线即存在铁缺乏；接受年度放血≥1次的患者铁缺乏发生率（77%）显著高于未放血患者（44%）。放血治疗给患者带来显著负担，每次放血平均耗时3-4小时（含交通、治疗及误工时间），提示需在放血与铁状态监测间寻找平衡。 肾脏损伤是PV的潜在并发症，一项结合REVEAL研究与动物模型的研究（127#）发现：24.5%的PV患者存在估算肾小球滤过率（eGFR）快速下降（>3mL/min/1.7m²/年）；血栓史、高风险PV（年龄≥60岁和/或血栓史）、基线乳酸脱氢酶（LDH）升高是eGFR快速下降的风险因素；eGFR快速下降的患者疾病进展率（14.4%）显著高于eGFR稳定患者（5.9%）。JAK2-V617F转基因小鼠模型显示，JAK2-V617F突变可导致肾小球系膜扩张和肾小管损伤，而 IFN-α治疗可减轻肾小管损伤，为临床干预提供了实验依据。 （三）、基础研究与机制探索 铁代谢异常是PV的关键机制之一。DISC-3405是一种靶向TMPRSS6的重组人源化抗体，可通过抑制TMPRSS6增加铁调素水平，减少铁吸收。其Ⅰ期研究（116#）在健康志愿者中显示：单剂量和多剂量给药均安全耐受，无严重不良事件；多剂量给药后，铁调素水平较基线增加100%-400%，血清铁降低50%-80%，血红蛋白和HCT下降5%-10%。目前，评估 DISC-3405在PV患者中疗效的Ⅱ期研究（NCT06985147）正在招募，有望为PV治疗提供新靶点。 另一项铁脉冲研究（115#）评估了DISC-3405对口服铁吸收的影响，结果显示：治疗后 1天口服铁吸收抑制率> 90%，15天后仍维持> 60%的抑制率，证实其通过诱导铁调素阻断肠道铁吸收的机制，为HCT控制提供理论支持。 三、原发性血小板增多症（ET）：传统治疗再评估与新药探索 （一）、临床治疗与疗效评估 ET的治疗目标是控制血小板计数、预防血栓/出血，本次大会多项研究聚焦新药与现有药物优化。bomedemstat，LSD1抑制剂的Ⅲ期Shorespan-007研究正在招募未接受减细胞治疗的ET患者，计划纳入300例，比较其与羟基脲的疗效，主要终点为52周持久临床血液学应答，有望为ET提供新选择。 羟基脲的回顾性研究纳入634例一线羟基脲治疗的ET患者，中位随访36个月发现：30.8%的患者发生并发症（血栓24.4%、出血3.9%、进展5.4%）；46.7%的患者需治疗调整（中断35.0%、停药18.1%）；12个月时30.6%的患者血小板≥600×10⁹/L，51.3%发生血细胞减少，提示羟基脲疗效有限，需新药补充。 INCA033989（突变钙网蛋白特异性单抗）的Ⅰ期研究（125#）纳入49例CALR突变、既往治疗耐药/不耐受的ET患者，结果显示：无剂量限制性毒性，96%的患者仍在治疗；83% 实现血液学应答（完全应答74%）；89%的患者CALR VAF降低，47%降低≥20%，为CALR突变ET患者提供精准治疗选择。 （二）、基础研究与机制探索 家族性MPN的研究（140#）报道一个家系：患者（38岁）存在JAK2- V617F（VAF 1%）和PAX5变异（VAF 51.9%），其父（71岁）存在CALR突变（VAF 55.9%）和PAX5变异（VAF 49.4%），诊断为MF；提示家族性MPN可能存在不同驱动突变，PAX5变异可能为遗传易感因素，强调家族性MPN患者基因筛查的重要性。 四、慢性髓系白血病（CML）研究 儿童CML研究（141#）纳入88例CML-CP患者，发现：3个月时BCR-ABL1≤10%的患者12个月MMR率（80.8% vs 5.6%）和24个月DMR率（70.4% vs 42.2%）显著更高；骨髓纤维化与MMR发生率降低相关，提示早期 BCR-ABL1动态可预测儿童CML应答。 GeneXpert在塞内加尔儿童CML中的应用研究（143#）纳入49例疑似患者，39例（79.59%）确诊，20例随访中1例实现稳定MMR，但因仅检测 p210 转录本可能遗漏儿童常见的p190，需结合其他检测。 五、特殊人群MPN研究进展 妊娠管理研究（130#）纳入110例MPN患者的150次妊娠，结果显示：ET患者妊娠结局最佳（无并发症23.7%、流产15.7%、活产80.2%），PV/PMF患者并发症更多；治疗以IFN-α联合低分子肝素/阿司匹林为主，为MPN患者妊娠管理提供参考。 青少年和年轻成人（AYA）MPN研究（135#）纳入40例13-39岁患者（ET 52.5%、PV 27.5%），发现：70%偶然确诊，60%有心血管危险因素，25%为高风险；45%接受罗培干扰素治疗，10 例实现完全应答，症状负担低（MPN-SAF平均6.7分），提示AYA患者需重视心血管风险，罗培干扰素疗效良好。 六、MPN评估与检测技术 MPN患者（因未满足需求）评估（101#）纳入627例受访者，发现：仅10%参与临床试验，71%未被告知试验选项；疲劳（71%）、瘙痒（55%）是常见症状，72%未听说MPN 10 症状追踪工具；患者治疗优先级为延缓进展（80%）、改善生活质量（52%），但仅54%的患者治疗目标被考虑，提示需加强医患沟通与患者教育。 JAK2-V617F检测技术研究（136#）开发超选择性PCR方法，以mRNA为靶点，兼具高灵敏度与特异性，成本低、速度快，适用于临床诊断与动态监测。IFN应答性别二态性研究（137#）显示：雌性JAK2V617F小鼠对IFN-α的造血干细胞抑制作用更强，可能与女性免疫系统IFN应答更强相关，为个体化治疗提供依据。 七、总结与展望 MPN 2025大会全面展示了MPN领域的进展，MF治疗中momelotinib、pacritinib及联合治疗探索，PV中rusfertide、罗培干扰素方案优化，ET中INCA033989等新药研发，均为临床提供新选择；基础研究揭示了HMGA1、CYP1B1 等新靶点；特殊人群管理研究为 AYA、妊娠患者提供参考。 中国学者积极参与国际协作，推动我国MPN临床试验与新药研发，优化诊疗策略。随着机制研究深入与新药发展，MPN患者的治疗前景将更广阔，有望实现疾病有效控制，改善患者生存质量。 编辑：Cherry 审核：马军教授 排版：Baa 执行：Cole 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

“ 点击蓝字 关注我们 赵玉军 中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS  张世界1, 2，赵玉军1, 2*  （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。 癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。 更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。 鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。 在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展 目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。 首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。 密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究 从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。 除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。 总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂 近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。 在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂 图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。 尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。 从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。 纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。 参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer binds on the outer side of a DNA loop and increases DNA twisting[J]. Proc 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