A Phase 3, Randomized, Double-blind, Add-on Study Evaluating the Safety and Efficacy of Navtemadlin Plus Ruxolitinib vs Placebo Plus Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis Who Have a Suboptimal Response to Ruxolitinib

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

NCT06479135

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-blind, Add-on Study Evaluating the Safety and Efficacy of Navtemadlin Plus Ruxolitinib vs Placebo Plus Ruxolitinib in JAK Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis Who Have a Suboptimal Response to Ruxolitinib

This clinical trial is evaluating whether addition of navtemadlin to ruxolitinib treatment will provide more clinical benefit than ruxolitinib alone for patients with Myelofibrosis who have a suboptimal response to ruxolitinib treatment alone.
Subjects will start by receiving ruxolitinib alone in the run-in period. Those who demostrate a suboptimal response from ruxolitinib alone will then be randomized 2:1 to receive navtemadlin or navtemadlin placebo as add-on treatment to their ongoing ruxolitinib. Randomized means that subjects will be assigned to a group by chance, like a flip of a coin. The study is blinded, meaning the subjects, doctors, central endpoint assessors and sponsor will not know which add on treatment (navtemadlin or navtemadlin placebo) the subject is receiving.

开始日期2024-06-03

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

NCT05797831

/ Recruiting临床2/3期

A Phase 2/3 Study of Navtemadlin as Maintenance Therapy in Subjects With TP53WT Advanced or Recurrent Endometrial Cancer Who Responded to Chemotherapy

This study evaluates navtemadlin as maintenance treatment for patients with advanced or recurrent endometrial cancer (EC) who have achieved complete response or partial response on chemotherapy.
The study will be conducted in 2 parts. Part 1 will evaluate safety and efficacy of two different doses of navtemadlin alongside an observational control arm to determine the Phase 3 navtemadlin dose. Part 2 will evaluate the efficacy and safety of navtemadlin Phase 3 dose compared to placebo.

开始日期2023-07-17

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

[+2]

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2025-02-19·Science Translational Medicine

A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma

Article

作者: Reynolds, Abigail R. N. ; Chakravarti, Arnab ; Beroukhim, Rameen ; Ye, Xiaobu ; Wen, Patrick Y. ; Sarosiek, Kristopher A. ; Bossi, Connor ; Pelton, Kristine ; Rudek, Michelle A. ; Ligon, Keith L. ; Cusick, Margaret ; Huang, Raymond Y. ; Sorger, Peter K. ; Pal, Sangita ; Desideri, Serena ; Lapinskas, Emily ; Ayoub, Georges ; Danda, Neeraja ; Fisher, Joy D. ; Palanichamy, Kamalakannan ; Walbert, Tobias ; Stopka, Sylwia A. ; Lee, Eudocia Q. ; Grossman, Stuart A. ; Khuu, Nicholas ; Lieberman, Frank ; Regan, Michael S. ; Jeang, John ; Holdhoff, Matthias ; Strowd, Roy ; Rashid, Rumana ; Lin, Jia-Ren ; Fassinou, Auriole C. R. ; Malinowski, Seth ; Santagata, Sandro ; Nabors, Louis B. ; Desai, Arati ; Agar, Nathalie Y. R. ; Spetz, Johan ; Azazmeh, Narmen ; Alexander, Brian M. ; Rendo, Veronica ; Pisano, William

Inhibitors of murine double minute homolog 2 (MDM2) represent a promising therapeutic approach for the treatment of TP53 wild-type glioblastomas (GBMs), reactivating p53 signaling to induce cancer cell death. We conducted a surgical window-of-opportunity trial (NCT03107780) of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in 21 patients with TP53 wild-type recurrent GBM to determine achievable drug concentrations within tumor tissues and biological mechanisms of response and resistance. Participants received navtemadlin at 120 mg ( n = 10) or 240 mg ( n = 11) for 2 days before surgical resection and after surgery until progression or unacceptable toxicity. Both 120 and 240 mg daily dosing achieved a pharmacodynamic impact, but median progression-free survival was 3.1 months. DNA sequencing of three recurrent tumors revealed an absence of TP53 -inactivating mutations, indicating alternative mechanisms of resistance. To understand the mechanisms of response and resistance associated with navtemadlin, we conducted functional and spatial analyses of human tissue and patient-derived GBM neurosphere models. Navtemadlin induced partial tumor cell death as monotherapy, and combination with temozolomide enhanced apoptosis in GBM neurospheres while sparing normal bone marrow cells in vitro. We also observed up-regulation of oligodendrocyte differentiation genes with navtemadlin treatment and enrichment of oligodendrocyte transcription factor 2 (OLIG2)–positive cells at relapse, suggesting an unexplored mechanism of navtemadlin tolerance in GBM. Overall, these results indicated that clinically achievable doses of navtemadlin exert pharmacodynamic effects on GBM and suggest that combined treatment with temozolomide may be a route to more durable survival benefits.

2025-01-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

Anticancer effects and mechanisms of Pulsatilla chinensis, Bupleurum chinense and Polyporus umbellatus on human lung carcinoma and hepatoma cells

Article

作者: Liu, Hongmin ; Song, Xiya ; Zhang, Cheng ; Turkez, Hasan ; Jin, Han ; Pan, Chengxue ; Uhlen, Mathias ; Yang, Hong ; Kim, Woonghee ; Fu, Ling ; Mardinoglu, Adil ; Kong, Xiangtai ; Li, Mengzhen ; Bi, Yuefeng

Herbs are extensively utilized in Traditional Chinese Medicine (TCM) for lung and liver cancer treatment, but the mechanisms behind these herbs remain largely unknown. Here, high-throughput transcriptomic analysis technology was used to uncover molecular mechanisms of herbal treatment. Furthermore, we developed a compound recognition approach utilizing the LINCS L1000 database to identify potential treatment targets. Our results showed that among 14 herbs tested, Pulsatilla chinensis exhibited the strongest anticancer effects in A549 and Huh7 cells, followed by Bupleurum chinense, and Polyporus umbellatus. P. chinensis exerts its anticancer properties by downregulating cell cycle-related transcription factors, including E2F1 and TFDP1. Notably, the mechanisms of P. chinensis treatment differed between the two cell lines. In A549 cells, which possess wild-type p53, P. chinensis induced apoptosis through the regulation of the p53 pathway. In contrast, in Huh7 cells, which harbor mutant p53, the effect was mediated via the TNF-α/NF-κB signaling pathway. We also identified two drugs, AMG232 and Nutlin-3, that exhibited treatment effects similar to P. chinensis in A549 cells. Both drugs function as inhibitors of the MDM2-p53 interaction. Western blot analysis confirmed the alteration of the relevant proteins, aligning with our computational predictions. Furthermore, 23-hydroxybetulinic acid, a key active compound of P. chinensis, demonstrated the ability to inhibit the p53-MDM2 interaction by binding to the same pocket on the MDM2 protein.

2024-11-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

Icariin targets p53 to protect against ceramide-induced neuronal senescence: Implication in Alzheimer's disease

Article

作者: Wu, Beibei ; Zhu, Lemei ; Peng, Weijun ; Xiao, Qiao ; Tang, Hanfen

BACKGROUND:

Alzheimer's disease (AD) is a leading cause of dementia. The aging brain is particularly vulnerable to various stressors, including increased levels of ceramide. However, the role of ceramide in neuronal cell senescence and AD progression and whether icariin, a natural flavonoid glucoside, could reverse neuronal senescence remain inadequately understood.

AIM:

In this study, we explore the role of ceramide in neuronal senescence and AD, and whether icariin can counteract these effects.

METHODS:

We pretreated HT-22 cells with icariin and then induced senescence with ceramide. Various assays were employed to assess cell senescence, such as reactive oxygen species (ROS) production, cell cycle progression, β-galactosidase staining, and expression of senescence-associated proteins. In vivo studies utilized APP/PS1 mice and C57BL/6J mice injected with ceramide to evaluate behavioral changes, histopathological alterations, and senescence-associated protein expression. Transcriptomics, molecular docking, molecular dynamics simulations, and cellular thermal shift assays were employed to verify the interaction between icariin and P53. The specificity of icariin targeting of P53 was further confirmed through rescue experiments utilizing the P53 activator Navtemadlin.

RESULTS:

Our data demonstrated that ceramide could induce neuronal senescence and AD-related pathologies, which were reversed by icariin. Moreover, molecular studies revealed that icariin directly targeted P53, and its neuroprotective effects were attenuated by P53 activation, providing evidence for the role of P53 in icariin-mediated neuroprotection.

CONCLUSION:

Icariin demonstrates a protective effect against ceramide-induced neuronal senescence by inhibiting the P53 pathway. This identifies a novel mechanism of action for icariin, offering a novel therapeutic approach for AD and other age-related neurodegenerative diseases.

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2026-02-06

·中华检验医学杂志

【综述】分子标志物在经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤精准诊疗中的临床应用进展

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华检验医学杂志, 2025, 48(12): 1608-1615. 作者：马晓彤关明吴之源摘要经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，临床上常见血栓事件和髓外造血等病理表现，并具有向骨髓纤维化或急性白血病恶性转化的倾向。随着分子标志物被纳入MPN诊断核心标准，其在疾病分型、表型异质性解析和临床预后预测等个体化诊疗领域展现出多层次的应用价值。目前，分子标志物应用于疾病诊断、进程预测、预后评估、治疗优化、精准监测、家族性MPN筛查及新兴检测技术开发等多个层面，推动 MPN从基础研究向临床个体化诊疗全面转化。经典的费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（philadelphia chromosome negative myeloproliferative neoplasms，Ph-MPN，以下简称MPN）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，包括真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）和骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）。其中，MF又可分为原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）和继发于PV或ET的继发性骨髓纤维化（secondary myelofibrosis，sMF），患者的中位生存期可超过20~30年（尤其是年轻患者），其中高龄、白细胞计数升高及既往血栓史等因素则提示更差的预后［ 1 , 2 ］。所有MPN患者都面临进展至急性髓系白血病的风险，一旦进入急性期，预后将显著恶化［ 3 ］。尽管在2022年WHO血液系统肿瘤分类将JAK2、CALR和MPL三大驱动基因突变纳入MPN主要诊断标准［ 4 ］，但疾病不同亚型症状重叠度高增加了诊断难度［ 5 ］；且仍有约10%~15%的ET和PMF患者并不携带上述三大驱动突变（即“三阴性”）［ 6 ］，表明MPN的发生发展尚有未知的分子机制亟待阐明。此外，MPN的治疗多采用羟基脲、干扰素及芦可替尼等药物，对于延缓疾病进展有限且缺乏针对分子表型的精准干预方案［ 7 ］。最后，现有的预后评分系统主要基于临床参数，未能充分整合分子标志物与新型生物标志物的动态改变，且MPN的克隆演变难以通过常规检测早期发现，导致治疗窗口的延长。针对MPN诊疗中存在的问题，本研究基于MPN的分子诊断与发病机制研究方面的相关成果［ 8 , 9 , 10 ］，系统梳理了分子标志物在精准诊疗中的应用现状和进展。通过检索PubMed、Web of Science及中国知网等主流数据库自2005年JAK2 V617F基因突变首次报道以来的相关文献，重点关注高影响力研究、最新临床指南及专家共识，聚焦精准医疗时代下，分子标志物在MPN个体化诊疗的未来研究方向与挑战。一、MPN的临床特征与诊疗策略 MPN患者骨髓内造血细胞过度增殖，表现为外周血白细胞、红细胞和血小板三系升高；临床表现从无症状状态到疲劳、瘙痒、骨痛等非特异性症状，再到血栓事件和髓外造血等特异性并发症，给患者带来多方面的困扰［ 11 ］。其中，血栓预防和脾大相关症状的管理是治疗的关键［ 12 ］。随着2022年WHO分类将分子标志物检测纳入诊断核心标准，MPN诊断金标准为骨髓活检结合外周血细胞计数以及分子学检测结果。可以概括为骨髓形态学（巨核细胞形态、纤维化程度及红/粒系增殖比例）、临床血象与症状（持续性红细胞增多或血小板≥450×10 9/L、脾大及血栓事件）、分子学证据（检出 JAK2、CALR、MPL基因驱动突变或功能等效改变）用于确诊及亚型分类。如果患者不携带上述突变（“三阴性”），则有必要依靠二代测序挖掘潜在的未知突变［ 13 ］。在治疗方面，分子标志物正逐渐成为指导治疗决策的重要依据。对于PV而言，首要目标是将红细胞压积控制在45%以下，低危患者通常采用放血及低剂量阿司匹林治疗，高危患者则需加入细胞减灭药（如羟基脲）或JAK2抑制剂（如芦可替尼）［ 14 ］。ET的治疗主要根据血栓风险和分子标志物分层：CALR基因突变患者的血栓风险相对较低，多采用保守治疗；而携带JAK2 V617F基因突变的患者通常需要更积极的降细胞及抗血栓措施［ 14 ］。MF患者的治疗目标在于纠正造血功能及控制脾大，同种异基因造血干细胞移植是目前唯一可能根治MF的手段［ 15 ］。随着对驱动突变及附加突变的深入认识以及靶向药物的开发，分子标志物成为实现个体诊疗的基石，推动MPN诊疗进入“突变指导治疗”的新时代。二、MPN的分子标志物谱系与疾病表型关联 MPN的分子发病机制是驱动突变激活Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路，导致细胞过度增殖［ 16 ］，而附加（次级）突变参与疾病表型的形成并影响疾病进展（表1 ）。2005年发现的JAK2 V617F为MPN最常见的驱动突变，在PV中发生率最高，也可在ET 和PMF中检测到［ 17 ］；随后发现的CALR和MPL基因突变常见于若干ET、PMF亚型，并在部分情况下与较年轻发病或血栓风险差异有关［ 18 , 19 ］。在驱动突变的基础上，患者常同时携带其他基因的突变，如表观遗传调控（ASXL1、EZH2、TET2、DNMT3A、IDH1/2）、RNA剪接（SRSF2、SF3B1、U2AF1）、信号转导（NRAS/KRAS、CBL）、转录调控（RUNX1、NFE2）或DNA损伤修复（TP53、PPM1D）等相关基因的突变。这些突变被认为进一步增强了JAK/STAT通路激活而扩增的高增殖突变克隆的适应性。其中，ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2等高危分子突变常提示不良预后，并与更高的白血病转化风险相关［ 27 ］。三、MPN疾病进展相关分子标志物（一）骨髓纤维化转化相关分子标志物 PV和ET患者在病程延长后可转化为sMF ［ 28 ］，转化后预后往往显著恶化。驱动突变与纤维化风险密切相关，其中JAK2 V617F等位基因负荷升高（尤其纯合状态）常提示更高的纤维化概率［ 20 ］；CALR和MPL基因突变对纤维化风险的影响目前尚缺乏统一结论。除了驱动突变扩增外，ASXL1、SRSF2、U2AF1、EZH2等基因的突变通过调控mRNA剪切或编码组蛋白修饰因子从而介导染色体的沉默及增强，在ET/PV向sMF转化的队列中检出率上升，与更严重的贫血和骨髓形态异常相关［ 29 ］。“炎症-ROS-TGF-β轴”已被认为是驱动纤维网架沉积和核心通路：IL-1、IL-6、TNF-α诱导的氧化应激通过激活TGF-β信号，促进成纤维细胞增殖与胶原沉积［ 27 ， 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ］。值得关注的新型标志物包括miR-146a-5p rs2431697多态性及髓源性抑制细胞数量和功能对骨髓微环境重塑的预测价值［ 35 , 36 ］，为早期干预提供了潜在靶点。（二）急性白血病转化分子标志物急性白血病转化（MPN急性期，骨髓或外周血原始细胞>20%）是MPN最严重的并发症之一。一旦进入急变期，患者中位生存期可能短至6个月［ 37 ］。研究发现，驱动突变对急变预测的价值有限，多基因突变累积效应则在白血病转化中起重要作用：克隆演化进程中，ASXL1、SRSF2、IDH1/2等多基因突变累计通过表观调控及mRNA剪切修饰，导致复杂核型或染色体构象变化及克隆不稳定，提示极高的白血病转化倾向［ 38 ］。此外，TP53基因突变在MPN急性期（尤其是移植或化疗后出现的继发性白血病）中检出率显著升高，这一发现提示了耐药性和不良预后的可能性［ 30 ］。DNA甲基化异常与特定长链非编码RNA（如NEAT1基因）表达也可能在转化前期即出现显著异常［ 39 , 40 ］，定期进行基因组监测有助于及早识别这些变化并干预。新近应用的单细胞测序与空间转录组学研究进一步揭示了克隆演化与微环境改变在白血病转化中的重要地位，提示存在平行克隆进化而非单向演变［ 41 , 42 ］。临床上，针对这些高危分子突变的监测与靶向干预可望延缓或阻止急变的发生，并为未来的个体化治疗策略提供重要参考。四、家族性MPN的分子遗传学特征尽管MPN通常以散发形式出现，但约10%的患者具有家族聚集性特征［ 43 ］，提示MPN存在种系易感因素。早期研究发现，JAK2基因特定的单倍型（称为GGCC或46/1单倍型）与MPN发病风险相关［ 44 ］，后续研究证实该单倍型可能通过局部染色体结构或表观遗传修饰，增加JAK2区域发生突变或扩增的机会，导致克隆性造血［ 45 ］，但仅能解释部分家族性MPN的遗传易感性。端粒酶在维持基因组稳定性中发挥关键作用。编码端粒酶逆转录酶的TERT基因rs2736100_C等位基因与更高的PV、ET、PMF发病风险独立相关，并且与JAK2 46/1单倍型存在叠加效应，在家族性MPN患者中显著富集［ 46 ］。值得注意的是，极少数家系中可见明显的高外显率单基因突变（如MPL基因胚系突变致家族性高血小板增多），提示尚存在未被充分认识的MPN病因学变异［ 47 , 48 ］。此外，ATG2B和GSKIP基因的串联重复也被证实与家族性MPN相关［ 49 , 50 ］。随着测序技术的发展，SH2B3、RBBP6、ERBB2（HER2）和KMT2A等更多胚系基因突变［ 51 , 52 ］及GWAS鉴定的SH2B2、ATM、CHEK2、GFI1B、PINT等基因变异与JAK2 V617F阳性MPN发生相关［ 53 ］。对家族性MPN的整体机制的深入探索及全面解析家族性MPN的分子遗传特征，不仅有助于完善遗传咨询与预防，还可为新治疗靶点的发现提供线索。五、基于分子标志物的MPN预后评估体系随着分子生物学研究的深入，MPN的预后评估已从单纯依赖临床参数发展为整合临床、细胞遗传学和分子标志物的综合评估体系。临床上已建立多种适用于不同亚型的预后评分系统，可预测患者生存期，并为治疗决策提供参考。（一）PV预后评估目前最常用的是国际骨髓增殖性肿瘤研究工作组-真性红细胞增多症（IWG-PV）评分［ 54 ］与纳入分子突变信息的突变增强型国际预后积分系统（MIPSS）［ 55 ］。前者主要依据临床因素如年龄、白细胞计数和血栓病史进行分层，为低危患者提供参照，而后者整合了关键基因突变（如SRSF2基因），提高了预测疾病进展和不良事件的精准度，适用于高危或临界风险群体。（二）ET预后评估 ET患者侧重血栓与出血并发症的预测，经典的国际血栓预后（IPSET-thrombosis）评分主要基于年龄、心血管危险因素、白细胞计数及JAK2基因突变状态进行分层［ 56 ］；另有IPSET总体生存评分可进一步评估生存预后。同时MIPSS（ET 版）纳入了SRSF2、SF3B1等附加基因突变信息，进一步细化了高危人群的界定，为需要强化治疗或密切监测的患者提供更细化的分层［ 55 ］。（三）PMF预后评估 PMF的预后评分体系最为多元化，从国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）、DIPSS-plus到将分子遗传学信息纳入考量的MIPSS70、MIPSS70+v2，以及完全基于遗传学参数的遗传学国际预后积分系统（GIPSS），旨在不同情境下为患者提供分层指导。IPSS、DIPSS系列关注临床与血细胞学指标，适用于初诊或动态追踪［ 57 , 58 , 59 ］；MIPSS系列和GIPSS指出，CALR type 1突变被视作预后较佳的指标，而“三阴性”则预示生存期缩短。这两类预后评估体系强调了以ASXL1、SRSF2、U2AF1 Q157等基因突变的风险预测价值，对于≤70岁有移植指征的患者或需要更精细化评估的高危群体具有重要意义［ 60 , 61 , 62 ］。此外继发性骨髓纤维化预后模型（MYSEC-PM）则专门针对PV或ET转化的sMF，提供了更具针对性的风险分层方式［ 63 ］。这些预后评分系统的建立体现了MPN预后评估日益精准化的趋势，在指导不同亚型MPN预后判断以及治疗选择各有侧重（表2 ），但仍存在一些局限性：首先，传统模型虽能有效评估PMF，对PV和ET的适用性不足；其次，评分因素较多，应用复杂限制了临床应用；最后，对纤维化转化、白血病转化等特定进展的预测能力仍有待提升。近年来基于人工智能的预测模型迅速发展：已有多中心研究通过整合分子突变谱、临床特征和影像学等大数据，将机器学习应用于MPN的预后分析，AUC值优于传统评分系统，为个体化移植时机和治疗强化策略提供了新思路［ 30 ， 64 , 65 ］。同时，人工智能辅助预后模型结合新发现的分子标志物开发针对长期生存和疾病转化等不同临床终点的预测工具，有望在未来为个体化治疗提供更精准的指导。六、基于分子标志物的治疗、监测与新型检测技术分子生物学进展催生了更精细化的MPN治疗策略。JAK2、CALR、MPL等驱动基因突变及附加突变的发现直接推动了新药研发。以JAK抑制剂为代表的药物显著改善了 MF、PV及部分高危ET的脾大和系统症状，其中芦可替尼在羟基脲耐受不佳的PV患者中显示出良好效果［ 66 ］，除芦可替尼之外，新型JAK2抑制剂Fedratinib对芦可替尼耐药或难治的MF患者也显示出疗效；Momelotinib则可改善MF患者贫血，对高危突变也有一定疗效［ 64 ， 67 , 68 ］。干扰素制剂（如聚乙二醇化干扰素）在PV、ET中可诱导更深度的分子缓解，降低JAK2 V617F突变负荷并控制血细胞增殖［ 69 , 70 ］。近期有研究尝试将干扰素与JAK抑制剂联合使用，以期实现更强的疾病控制和潜在的疾病修正作用［ 64 ］。除了JAK抑制剂外，一些针对CALR基因突变的特异性抗体药物已进入临床试验阶段，旨在优化低血栓风险患者的治疗效果［ 71 ］。对携带ASXL1、EZH2、SRSF2等基因突变的患者，一些新型抑制剂（如Bomedemstat、Navtemadlin）也在研究中，旨在延缓疾病进展并推迟白血病转化［ 72 , 73 ］。同时还在积极探索JAK抑制剂与IDH抑制剂或BET抑制剂的联合方案以实现更持久有效的风险控制［ 74 , 75 , 76 ］。在此基础上，分子标志物检测技术的成熟为动态监测治疗反应提供了可靠依据。从传统的PCR 或Sanger测序，拓展到实时荧光定量PCR、数字PCR以及二代测序等更敏感、更高通量的方法［ 77 ］。实现驱动突变负荷的动态监测，并预测疾病进展。如数字PCR或高灵敏度实时荧光定量PCR可定量测定极低丰度JAK2 V617F、CALR基因突变负荷，追踪治疗应答及微小残留病变［ 78 , 79 ］；多基因二代测序一次可检测驱动突变及若干附加突变，协助确诊“三阴性”MPN，若高危突变丰度上升或出现新突变，往往提示需强化监测或调整方案［ 80 ］。通常，治疗初期可每3~6个月进行基因与血液学检查；病情稳定后间隔可延长至6~12个月；若出现进展迹象或治疗反应欠佳，应提高监测频率并结合骨髓形态学评估是否存在急性转化。液体活检技术则为MPN分子检测提供新的视角，通过血浆游离DNA检测驱动突变，可在无创条件动态评估突变负荷，对在早期识别耐药或克隆演化具有一定敏感性［ 81 ］。然而，仍有诸多挑战阻碍MPN个体化诊疗进展。对于具有高危分子突变或TP53等基因突变以及“三阴性”的MF患者而言，同种异基因造血干细胞移植是当前唯一可能根治MF的手段，术后可通过供者淋巴细胞输注或干扰素等方式进行预防性干预，但高移植相关风险仍然限制了适用人群［ 15 ］。耐药问题也越发突出，约四成患者在使用JAK抑制剂2~3年后出现耐药，尚缺乏明确机制及有效对策。同时，检测方法的快速迭代也带来标准化与质控需求。美国病理学家协会、美国分子病理学协会已发布相关指南，强调样本处理、检测流程与结果解读的规范化以及室内质控与室间质评的重要性［ 82 ］。面对上述困境，亟须深化对MPN发病机制的研究以及构建规范化MPN检测平台，寻找更精准的预后指标及更广泛适用的新型分子疗法。七、总结与展望 2005年至今，JAK2 V617F基因突变的发现揭开 MPN 分子纪元［ 17 ］，驱动与附加突变的持续挖掘显著改进了分型、预后评估和靶向治疗。然而“三阴性”致病机制未明、检测标准化不足、耐药与靶向空白仍是精准诊疗的主要障碍。未来研究可聚焦三方面：（1）整合单细胞与空间多组学并借助人工智能［ 42 ， 83 ］，实时解析克隆-微环境互作实现对MPN的免疫监视［ 84 ］，或可发现传统测序技术难以捕获的“三阴性”MPN关键致病因子及耐药机制［ 85 ］；（2）推进液体活检、超高敏数字PCR 及血浆游离DNA二代测序，实现无创且动态的克隆监测与疗效评估［ 79 ， 81 ］；（3）针对 CALR、ASXL1、TP53 等基因突变开发特异性抗体、分子胶或联合抑制策略，以延缓纤维化和急性转化、改善长期生存［ 64 ， 71 ， 75 ］。随着测序技术的普及、生物信息学方法的完善以及多学科协作模式的深入，MPN的分子机制将被不断揭示。分子标志物检测的标准化和新型技术的落地也将为临床提供更稳固的支撑。可以预见，在未来的精准医疗时代，各项新技术与新理念的持续融入，将进一步改善MPN患者的长期预后和生活质量，为这一群体带来更广阔的治疗希望与生存获益。参考文献（略）扫码阅读全文《中华检验医学杂志》2026年报道计划

临床研究申请上市

2025-12-03

·施大夫的笔记本

剑指p53：二十年来全军覆没，到如今曙光乍现

p53被誉为“基因组的守护者”，半个世纪以来，它一直是抗癌药物研发中最诱人也最困难的靶点。超过一半的人类肿瘤携带p53失活突变，理论上只要恢复其功能，就能精准打击癌细胞而几乎不伤及正常组织。这样完美的靶点，却让全球药企和学术界摔了二十多年跟头：基因治疗、MDM2抑制剂、p53疫苗、突变体降解剂……几乎所有策略都以失败告终。直到PMV Pharmaceuticals的PC14586（Rezatapopt）横空出世，首次在特定突变的晚期肿瘤患者得到33%的客观缓解率，p53或许真的要翻身了。（10月7号我公众号曾经写过：继KRAS之后，“不可成药”的TP53突变也迎来小分子药物Rezatapopt），今天重点回顾过去的坑。早年的基因治疗曾被视为最直接的解决方案。2003年，中国率先批准了全球首个肿瘤基因治疗药物今又生Gendicine（重组腺病毒携带野生型p53），用于头颈部鳞癌。一时间风头无两，但争议持续：在2003年审批过快：仅凭135例II期试验（无大型III期随机对照）即获批，远低于欧美标准；疗效仅以肿瘤缩小率而非总生存期为主要终点；时局长郑筱萸后因受贿被判死刑。药厂随后股权纠纷导致GMP证书一度吊销。被西方视为“过早商业化”，而国内视其为基因治疗里程碑。后来围绕这个药的八卦更多：创始人彭朝晖离职后，公司大股东赛百诺起诉称5项核心p53腺病毒专利属职务发明而非彭个人所有。历经一审、二审，彭均败诉；后最高检抗诉，最高法指令再审，广东省高院终审仍判专利归赛百诺。核心争议为“是否职务发明”及“技术入股是否已转移权属”。最终创始人彻底失去专利权，公司内部矛盾持续至今。几乎和今又生同一时间，西方版本的Advexin在头颈癌III期临床中彻底失利，FDA直接以“资料不完整”为由拒绝受理BLA，项目迅速被放弃，欧洲也同步撤回。基因治疗p53的黄金时代，就这样在东西方同时黯然落幕。接着登场的MDM2抑制剂一度被认为是最有希望的化学药物路径。理论上，阻断MDM2对p53的降解就能在野生型p53肿瘤中重新激活抑癌功能。然而现实再次残酷：Roche重磅品种idasanutlin在复发/难治AML的III期MIRROS研究中，因中期分析显示与对照组无差异而被迫提前终止。罪魁祸首依旧是那几座大山——必须依赖野生型p53、严重的骨髓抑制和胃肠道毒性、以及患者迅速通过MDM4扩增或MDM2突变获得耐药。此前一代又一代Nutlin类化合物、RG7112、AMG232等也都在I/II期折戟沉沙，MDM2抑制剂这条路基本被判了死刑。其他五花八门的尝试同样命运多舛。p53疫苗在小细胞肺癌中完全阴性；砷剂试图同时降解和复位突变p53，却在MDS的II/III期试验中杳无音讯；Kymera寄予厚望的MDM2降解剂KT-253完成I期后直接从公司官网管道上消失，几乎可以肯定数据难看。这些年下来，p53在业界已经成了“不可成药”的代名词，每一个新机制一亮相，投资人和研究者第一反应都是“又一个会死在临床的idea”。真正让局面发生逆转的，是PMV Pharmaceuticals的PC14586。这是一款专门针对p53 Y220C突变（热不稳定型接触面突变，占所有p53突变的6%~8%）的小分子“复位剂”。它不试图通吃所有p53突变，而是精准地只修复Y220C这一个口袋。2024-2025年陆续更新的II期数据令人振奋：在晚期实体瘤患者中单药客观缓解率达到33%，卵巢癌亚组更是高达43%，疾病控制率普遍超过80%，而且绝大多数是真实、可测量的肿瘤缩小。更为关键的是，安全性良好，没有MDM2抑制剂那种毁灭性的骨髓毒性。这二十年来，这是第一个在突变型p53患者中打出“可观、可重复、机制明确”疗效的化合物。当然，乐观必须保持克制。目前看到的多数仍是部分缓解，完全缓解还很少；Y220C只是p53众多热点突变中的一个，R175H、R273H、R248Q等更常见、更难对付的结构突变目前仍无小分子能够有效复位。但PC14586带来的最大启示或许正在于此：p53不是成不了药，而是可像KRAS一样，先啃其中一个点，期待药化专业人员进一步升级打怪。剑指p53的诸多战役历程，用AI总结成了下面一段：今又生宣传的是强行放一根新保险丝进癌细胞，却可能被免疫系统拦截，难以在更严格的临床试验情况下证明疗效；MDM2抑制剂堵住爱剪保险丝的“电工”，结果正常电路也被拉闸，患者先被毒倒；疫苗让保安认坏丝报警，可保安不敢动；砷剂用电钻硬焊，把电路板一起烧焦。新药Rezatapopt终于聪明了：发现很多保险丝只是Y220C处熔点低，它递上一块精准散热贴轻轻一贴就稳。结果晚期癌症患者超1/3肿瘤直接熄火。

2025-11-20

·今日头条

MPN 2025丨马军教授：剂量优化、联合增效、精准靶向——第17届骨髓增殖性肿瘤国际大会核心进展与临床启示

2025年11月6日至7日，第17届骨髓增殖性肿瘤国际大会（MPN 2025）在美国纽约布鲁克林成功举办。作为全球骨髓增殖性肿瘤（MPN）领域的年度学术盛会，本次会议汇聚了来自48个国家的约1100名参会者，会议以“推动MPN诊疗创新与全球协作”为核心，围绕MPN临床治疗突破、基础探索及新药研发展开深入研讨，为全球MPN领域的科研与临床实践提供了关键参考。中国学者团队在哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授率领下参会，积极推动中国融入MPN国际协作网络，参与全球大规模临床试验，致力于通过国际合作实现我国MPN领域的突破与新药研发创新。 MPN 2025 一、骨髓纤维化（MF）：联合治疗突破与预后评估完善（一）、药物治疗与疗效评估 MF的治疗以缓解症状、改善造血功能、控制脾脏肿大为核心，本次大会多项研究聚焦现有药物优化与新药研发。momelotinib的亚组分析（102#）评估了其对未接受过JAK抑制剂的贫血型MF患者（基线血红蛋白momelotinib组脾脏体积缩小≥35%（SVR35）率为31%；但基线血小板momelotinib组SVR35率为46%；momelotinib组27%的患者同时实现SVR35和无输血依赖（TI）；且 TI是momelotinib治疗患者总生存期（OS）的最强预测因子（HR=0.19，95% CI 0.06-0.65）。另一项事后分析（103#）整合SIMPLIFY-1和MOMENTUM研究数据，显示：momelotinib治疗MF合并中重度贫血患者时，基线时中度贫血（血红蛋白8-10g/dL的比例（SIMPLIFY-1 中 69%、MOMENTUM 中 47%）高于重度贫血患者（SIMPLIFY-1 中50%、MOMENTUM中24%）；无论贫血严重程度，血红蛋白>10 g/dL的患者OS均更长，强调了早期干预贫血的重要性。 pacritinib的真实世界研究（108#）纳入35例初始血小板≥50×10⁹/L的MF患者，中位随访8个月发现：80%的患者仍在接受治疗；66.7%的脾脏肿大患者实现脾脏大小降低；血小板计数中位增加15%，17.4%的基线血小板联合治疗方面，IMproveMF 研究（114#）评估了imetelstat联合芦可替尼治疗中高危MF 患者的Ⅰ/ⅠB期结果：19例患者接受imetelstat4.4-8.9 mg/kg治疗，血浆暴露量呈剂量依赖性；3/4级血细胞减少发生率低，无剂量限制性毒性；8.9 mg/kg剂量组71% 的患者人端粒酶逆转录酶（hTERT）表达降低≥50%，45%的患者驱动基因突变VAF降低≥20%；21%的患者实现症状应答，11%实现SVR35，为联合治疗提供了安全性与活性数据。 POIESIS 研究（105#）是一项Ⅲ期随机双盲研究，评估navtemadlin（MDM2抑制剂）联合芦可替尼治疗对芦可替尼应答不佳的MF患者，目前在23个国家254个中心招募，有望为应答不佳患者提供新策略。塞利尼索（selinexor，XPO1抑制剂）的Ⅱ期研究（106#）显示：其单药治疗既往接受JAK抑制剂的MF患者时，33%实现SVR35，29%实现总症状评分降低≥50%（TSS50），且能稳定血红蛋白、减少输血，安全性良好；体外研究（107#）证实塞利尼索与JAK抑制剂协同抑制IL-6、TNFα等促炎细胞因子，为联合治疗提供机制支持。（二）、临床特征与预后评估早期MF的干预价值得到重视。一项回顾性研究（131#）纳入92例早期MF患者（纤维化前期或低危/中危-1 MF），46例接受IFN-α治疗，结果显示：IFN-α组总缓解率70%，中位OS（18年）显著长于对照组（14年，P ESC-B与Triage-4评分的预后价值研究（138#）纳入52例MF患者，发现：纤维化MPN 患者输血需求（38% vs 3%）和高症状负担（43% vs 19%）发生率显著高于非纤维化患者；ESC-B 评分（高症状负担或输血需求）鉴别纤维化与非纤维化MPN的相对风险为8.9（P=0.001）；Triage-4评分≥2分的患者中71%为纤维化MPN，ROC分析显示ESC-B和Triage-4的AUC分别为0.73和0.69，为早期识别纤维化提供了简单工具。不同种族MF患者的预后研究（139#）纳入460例患者（白人65%、黑人22.2%），结果显示：年龄≥65岁是OS的独立不良因素（HR=1.93，P=0.028）；外周血原始细胞比例每增加1%，白血病转化风险增加37%（HR=1.37，P=0.005）；种族与OS无显著关联，为不同种族患者的预后评估提供参考。（三）、基础研究与机制探索单细胞多组学研究（132#）揭示了MPN患者对去甲基化药物（HMAs）的耐药机制：复发时未成熟造血干细胞比例增加，出现7q拷贝数异常克隆，且所有克隆均上调CYP1B1；体外模拟显示CYP1B1可结合磷酸化HMAs，可能通过代谢药物导致耐药，为逆转耐药提供靶点。 HMGA1 染色质调节因子的研究（129#）显示：其在JAK2-V617F MPN中过表达，驱动巨核细胞扩增、纤维化；Hmga1单等位基因缺失可减少JAK2-V617F小鼠造血干细胞异常扩增，预防纤维化；且HMGA1可诱导IFN-α信号，增强JAK2V617F造血干细胞对IFN-α的敏感性，为靶向HMGA1提供理论基础。铁缺乏与MPN血栓风险的研究发现：铁缺乏通过增强缺氧诱导因子（HIF）活性，上调促血栓基因（SELP、F3）、下调抗血栓因子KLF2，增加PV/ET患者血栓风险；铁替代治疗可逆转这些变化，为血栓预防提供新策略。二、真性红细胞增多症（PV）：治疗革新与疾病管理精细化（一）、临床治疗与疾病管理 PV的治疗核心目标是控制红细胞压积（HCT）放血治疗作为PV的基础治疗手段，其疗效与安全性仍需优化。一项基于美国 MarketScan数据库的研究（112#）纳入8482例仅接受放血治疗的PV患者，平均随访3.7年发现：90.6%的患者存在HCT控制不佳（部分或全部 HCT 测量值≥45%），62.7%的患者HCT≥50%；14.4%的患者发生血栓事件，9.1%发展为缺铁性贫血。频繁放血（6个月内≥3次或12个月内≥5次）的患者缺铁性贫血发生率（10.4%）显著高于非频繁放血患者（8.1%），但两组血栓风险无显著差异，提示单纯放血难以实现理想的HCT控制，且易导致铁缺乏，需联合其他治疗手段。另一项针对高/低风险PV患者的真实世界研究（113#）纳入11311例患者（高风险51.8%、低风险48.2%），结果显示：即使接受当前标准治疗（放血+/-减细胞治疗），82.0%的高风险患者和90.3%的低风险患者仍存在HCT控制不佳；高风险患者血栓事件发生率（21.3%）、疾病进展率（6.1%）和缺铁性贫血发生率（11.0%）均显著高于低风险患者；发生血栓的患者12个月内全因医疗费用较高（高风险68332美元、低风险77867美元），进一步证实了PV现有治疗的局限性。新药研发方面，rusfertide的Ⅲ期VERIFY研究（119#）为PV治疗带来突破。该研究纳入293例需频繁放血的PV患者，随机分配至rusfertide组（n=147）或安慰剂组（n=146）。结果显示：20-32周时，rusfertide组76.9%的患者达到临床应答（无需放血、未接受放血且完成32周治疗），显著高于安慰剂组（32.9%，P 罗培干扰素α-2b（ropeginterferon alfa-2b）的给药方案优化研究（124#）通过跨研究分析5项前瞻性试验数据，比较快速滴定（起始250μg，第2周350μg，第4周 500μg）与缓慢滴定（起始 100μg，每2周增50μg至500μg）方案的疗效。结果显示：0-32周内，快速滴定组中国患者平均年放血率0.67±2.35，韩国患者95%实现无放血；而缓慢滴定组欧洲患者平均年放血率3.81±4.33，仅29.3%实现无放血。维持期（20-32周）快速滴定组仍保持优势，且安全性与缓慢滴定组相当，为临床给药方案优化提供了依据。（二）、疾病特征与预后因素 PV患者的铁缺乏问题及肾脏损伤风险也受到关注。REVEAL研究的事后分析（126#）纳入2510例PV患者，纵向监测铁缺乏标志物发现：57%的患者在研究期间出现铁缺乏，31% 的患者基线即存在铁缺乏；接受年度放血≥1次的患者铁缺乏发生率（77%）显著高于未放血患者（44%）。放血治疗给患者带来显著负担，每次放血平均耗时3-4小时（含交通、治疗及误工时间），提示需在放血与铁状态监测间寻找平衡。肾脏损伤是PV的潜在并发症，一项结合REVEAL研究与动物模型的研究（127#）发现：24.5%的PV患者存在估算肾小球滤过率（eGFR）快速下降（>3mL/min/1.7m²/年）；血栓史、高风险PV（年龄≥60岁和/或血栓史）、基线乳酸脱氢酶（LDH）升高是eGFR快速下降的风险因素；eGFR快速下降的患者疾病进展率（14.4%）显著高于eGFR稳定患者（5.9%）。JAK2-V617F转基因小鼠模型显示，JAK2-V617F突变可导致肾小球系膜扩张和肾小管损伤，而 IFN-α治疗可减轻肾小管损伤，为临床干预提供了实验依据。（三）、基础研究与机制探索铁代谢异常是PV的关键机制之一。DISC-3405是一种靶向TMPRSS6的重组人源化抗体，可通过抑制TMPRSS6增加铁调素水平，减少铁吸收。其Ⅰ期研究（116#）在健康志愿者中显示：单剂量和多剂量给药均安全耐受，无严重不良事件；多剂量给药后，铁调素水平较基线增加100%-400%，血清铁降低50%-80%，血红蛋白和HCT下降5%-10%。目前，评估 DISC-3405在PV患者中疗效的Ⅱ期研究（NCT06985147）正在招募，有望为PV治疗提供新靶点。另一项铁脉冲研究（115#）评估了DISC-3405对口服铁吸收的影响，结果显示：治疗后 1天口服铁吸收抑制率> 90%，15天后仍维持> 60%的抑制率，证实其通过诱导铁调素阻断肠道铁吸收的机制，为HCT控制提供理论支持。三、原发性血小板增多症（ET）：传统治疗再评估与新药探索（一）、临床治疗与疗效评估 ET的治疗目标是控制血小板计数、预防血栓/出血，本次大会多项研究聚焦新药与现有药物优化。bomedemstat，LSD1抑制剂的Ⅲ期Shorespan-007研究正在招募未接受减细胞治疗的ET患者，计划纳入300例，比较其与羟基脲的疗效，主要终点为52周持久临床血液学应答，有望为ET提供新选择。羟基脲的回顾性研究纳入634例一线羟基脲治疗的ET患者，中位随访36个月发现：30.8%的患者发生并发症（血栓24.4%、出血3.9%、进展5.4%）；46.7%的患者需治疗调整（中断35.0%、停药18.1%）；12个月时30.6%的患者血小板≥600×10⁹/L，51.3%发生血细胞减少，提示羟基脲疗效有限，需新药补充。 INCA033989（突变钙网蛋白特异性单抗）的Ⅰ期研究（125#）纳入49例CALR突变、既往治疗耐药/不耐受的ET患者，结果显示：无剂量限制性毒性，96%的患者仍在治疗；83% 实现血液学应答（完全应答74%）；89%的患者CALR VAF降低，47%降低≥20%，为CALR突变ET患者提供精准治疗选择。（二）、基础研究与机制探索家族性MPN的研究（140#）报道一个家系：患者（38岁）存在JAK2- V617F（VAF 1%）和PAX5变异（VAF 51.9%），其父（71岁）存在CALR突变（VAF 55.9%）和PAX5变异（VAF 49.4%），诊断为MF；提示家族性MPN可能存在不同驱动突变，PAX5变异可能为遗传易感因素，强调家族性MPN患者基因筛查的重要性。四、慢性髓系白血病（CML）研究儿童CML研究（141#）纳入88例CML-CP患者，发现：3个月时BCR-ABL1≤10%的患者12个月MMR率（80.8% vs 5.6%）和24个月DMR率（70.4% vs 42.2%）显著更高；骨髓纤维化与MMR发生率降低相关，提示早期 BCR-ABL1动态可预测儿童CML应答。 GeneXpert在塞内加尔儿童CML中的应用研究（143#）纳入49例疑似患者，39例（79.59%）确诊，20例随访中1例实现稳定MMR，但因仅检测 p210 转录本可能遗漏儿童常见的p190，需结合其他检测。五、特殊人群MPN研究进展妊娠管理研究（130#）纳入110例MPN患者的150次妊娠，结果显示：ET患者妊娠结局最佳（无并发症23.7%、流产15.7%、活产80.2%），PV/PMF患者并发症更多；治疗以IFN-α联合低分子肝素/阿司匹林为主，为MPN患者妊娠管理提供参考。青少年和年轻成人（AYA）MPN研究（135#）纳入40例13-39岁患者（ET 52.5%、PV 27.5%），发现：70%偶然确诊，60%有心血管危险因素，25%为高风险；45%接受罗培干扰素治疗，10 例实现完全应答，症状负担低（MPN-SAF平均6.7分），提示AYA患者需重视心血管风险，罗培干扰素疗效良好。六、MPN评估与检测技术 MPN患者（因未满足需求）评估（101#）纳入627例受访者，发现：仅10%参与临床试验，71%未被告知试验选项；疲劳（71%）、瘙痒（55%）是常见症状，72%未听说MPN 10 症状追踪工具；患者治疗优先级为延缓进展（80%）、改善生活质量（52%），但仅54%的患者治疗目标被考虑，提示需加强医患沟通与患者教育。 JAK2-V617F检测技术研究（136#）开发超选择性PCR方法，以mRNA为靶点，兼具高灵敏度与特异性，成本低、速度快，适用于临床诊断与动态监测。IFN应答性别二态性研究（137#）显示：雌性JAK2V617F小鼠对IFN-α的造血干细胞抑制作用更强，可能与女性免疫系统IFN应答更强相关，为个体化治疗提供依据。七、总结与展望 MPN 2025大会全面展示了MPN领域的进展，MF治疗中momelotinib、pacritinib及联合治疗探索，PV中rusfertide、罗培干扰素方案优化，ET中INCA033989等新药研发，均为临床提供新选择；基础研究揭示了HMGA1、CYP1B1 等新靶点；特殊人群管理研究为 AYA、妊娠患者提供参考。中国学者积极参与国际协作，推动我国MPN临床试验与新药研发，优化诊疗策略。随着机制研究深入与新药发展，MPN患者的治疗前景将更广阔，有望实现疾病有效控制，改善患者生存质量。编辑：Cherry 审核：马军教授排版：Baa 执行：Cole 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性子宫内膜癌	临床3期	美国	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	奥地利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	加拿大	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	丹麦	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	爱沙尼亚	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	芬兰	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	匈牙利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	以色列	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	意大利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	立陶宛	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03031730 (CTgov)	临床1期	复发性浆细胞骨髓瘤 \| 复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤 ... 更多	35	KRT-232 (Part A: Dose Level 1)	顧淵網醖鬱憲鑰齋鹹鬱 = 願廠糧衊餘齋願獵範糧餘選簾範獵餘襯窪淵壓 (壓廠衊鏇廠遞觸壓艱廠, 憲糧鹽蓋範獵鹽鹽簾獵 ~ 選蓋淵簾鬱窪夢鹽築鹽) 更多	-	2026-02-10
				KRT-232 (Part A: Dose Level 2)	顧淵網醖鬱憲鑰齋鹹鬱 = 繭簾壓繭糧觸獵繭壓齋餘選簾範獵餘襯窪淵壓 (壓廠衊鏇廠遞觸壓艱廠, 遞築夢觸簾選夢構醖鏇 ~ 淵鬱蓋網顧獵餘顧壓願) 更多
NCT03041688 (PF504, EHA2025)	临床1期	急性髓性白血病 TP53-unmutated	37	Navtemadlin	築壓簾襯遞鑰窪糧積構(醖艱遞顧製壓夢壓憲餘) = 鹽衊壓糧鬱鏇廠淵鏇願網夢糧鏇繭範淵膚鹹夢 (築範願觸鹹鏇選淵積獵 ) 更多	积极	2025-05-14
				Decitabine	築壓簾襯遞鑰窪糧積構(醖艱遞顧製壓夢壓憲餘) = 築齋壓餘艱鏇願範範艱網夢糧鏇繭範淵膚鹹夢 (築範願觸鹹鏇選淵積獵 ) 更多
NCT03107780 (NEWS \| Pubmed) 人工标引	临床1期	复发性胶质母细胞瘤 TP53野生型	21	Navtemadlin 120mg/240mg	醖憲遞觸壓醖衊鹽淵襯(窪糧顧構顧壓積蓋餘襯) = 夢糧獵繭觸醖鏇蓋蓋鹽遞醖餘網積蓋糧鬱製繭 (遞齋範築構鏇壓窪繭繭 )	积极	2025-02-27
ASH2024	N/A	骨髓纤维化	-	Navtemadlin 240 mg once-daily	顧鬱艱夢鬱衊顧遞膚鹽(築糧網簾壓築壓製襯餘) = 製鏇積艱願廠夢襯壓膚範鑰遞艱餘鏇築夢鹽廠 (積獵獵夢衊鏇願簾鑰積 ) 更多	-	2024-12-09
				Best Available Therapy (BAT)	顧鬱艱夢鬱衊顧遞膚鹽(築糧網簾壓築壓製襯餘) = 顧壓餘網衊醖積積廠鬱範鑰遞艱餘鏇築夢鹽廠 (積獵獵夢衊鏇願簾鑰積 ) 更多
NCT03662126 (BOREAS, EHA2023)	临床3期	蕈样真菌病	113	Nvtm 120 mg QD	網顧衊構壓範範構衊衊(顧衊壓鹹鏇壓繭製壓獵) = 鹽積蓋壓淵網遞繭膚蓋遞壓簾繭鏇窪鹹簾廠齋 (鬱鬱蓋廠襯網壓憲範膚 ) 更多	-	2023-06-08
NCT04485260 (EHA2023)	临床1/2期	原发性骨髓纤维化	32	Navtemadlin + Ruxolitinib	積窪蓋蓋鹹醖積齋夢鹹(衊觸範夢鹹積構網鬱範) = 壓選廠艱蓋鹽顧餘繭膚膚醖築衊艱糧窪顧鏇鏇 (齋窪醖衊鹹壓簾構遞壓 ) 更多	-	2023-06-08
NCT03787602 (NOTOS, ASCO2023)	临床1/2期	梅克尔细胞癌	-	Navtemadlin 180 mg QD	壓糧鹹鹹繭繭願簾夢願(艱範衊壓願鹽繭鹹廠壓) = 膚壓觸願鏇憲鏇獵餘醖鏇壓夢夢鹹壓蓋繭憲製 (遞積齋醖鑰網蓋窪鑰鏇 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03217266 (NRG-DT001, ASCO2022) 人工标引	临床1期	软组织肉瘤新辅助	-	Navtemadlin	壓簾衊蓋夢選製遞遞艱(醖齋襯顧衊廠鬱積廠膚) = 120 mg 5x/week 夢壓夢遞壓鑰鏇鹹構襯 (網艱築鑰構願鏇壓醖構 )	积极	2022-06-02
NCT03787602 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	梅克尔细胞癌 TP53 Wild-type	29	Navtemadlin 240 mg (7D on/ 14D off)	憲製顧鏇鹽淵壓鑰選鹹(網襯範鬱製鬱蓋艱蓋獵) = 廠製築選淵顧繭夢鏇積醖淵蓋糧獵蓋網餘醖壓 (鏇衊夢蓋繭構網淵鹽衊 ) 更多	积极	2022-06-02
				Navtemadlin 240 mg (5D on/ 23D off)	憲製顧鏇鹽淵壓鑰選鹹(網襯範鬱製鬱蓋艱蓋獵) = 鹹壓憲製壓醖積夢鬱構醖淵蓋糧獵蓋網餘醖壓 (鏇衊夢蓋繭構網淵鹽衊 ) 更多
NCT02110355 (Pubmed) 人工标引	临床1期	转移性黑色素瘤 TP53-wild type	31	dabrafenib+trametinib+AMG 232	壓鹹鏇淵淵糧糧鏇壓範(繭淵網餘艱蓋簾獵顧遞) = 選糧廠製鬱膚築襯艱衊鏇衊獵衊繭觸淵膚衊鏇 (鏇壓窪窪衊糧願膚艱網 ) 更多	积极	2022-05-30
				trametinib	壓鹹鏇淵淵糧糧鏇壓範(繭淵網餘艱蓋簾獵顧遞) = 積糧廠鑰構窪憲窪壓範鏇衊獵衊繭觸淵膚衊鏇 (鏇壓窪窪衊糧願膚艱網 ) 更多