A Phase 3, Randomized, Double-blind, Add-on Study Evaluating the Safety and Efficacy of Navtemadlin Plus Ruxolitinib vs Placebo Plus Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis Who Have a Suboptimal Response to Ruxolitinib

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

NCT06479135

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-blind, Add-on Study Evaluating the Safety and Efficacy of Navtemadlin Plus Ruxolitinib vs Placebo Plus Ruxolitinib in JAK Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis Who Have a Suboptimal Response to Ruxolitinib

This clinical trial is evaluating whether addition of navtemadlin to ruxolitinib treatment will provide more clinical benefit than ruxolitinib alone for patients with Myelofibrosis who have a suboptimal response to ruxolitinib treatment alone.
Subjects will start by receiving ruxolitinib alone in the run-in period. Those who demostrate a suboptimal response from ruxolitinib alone will then be randomized 2:1 to receive navtemadlin or navtemadlin placebo as add-on treatment to their ongoing ruxolitinib. Randomized means that subjects will be assigned to a group by chance, like a flip of a coin. The study is blinded, meaning the subjects, doctors, central endpoint assessors and sponsor will not know which add on treatment (navtemadlin or navtemadlin placebo) the subject is receiving.

开始日期2024-06-03

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

NCT05797831

/ Recruiting临床2/3期

A Phase 2/3 Study of Navtemadlin as Maintenance Therapy in Subjects With TP53WT Advanced or Recurrent Endometrial Cancer Who Responded to Chemotherapy

This study evaluates navtemadlin as maintenance treatment for patients with advanced or recurrent endometrial cancer (EC) who have achieved complete response or partial response on chemotherapy.
The study will be conducted in 2 parts. Part 1 will evaluate safety and efficacy of two different doses of navtemadlin alongside an observational control arm to determine the Phase 3 navtemadlin dose. Part 2 will evaluate the efficacy and safety of navtemadlin Phase 3 dose compared to placebo.

开始日期2023-07-17

申办/合作机构

Kartos Therapeutics, Inc.

[+2]

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2025-02-19·Science Translational Medicine

A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma

Article

作者: Reynolds, Abigail R. N. ; Chakravarti, Arnab ; Beroukhim, Rameen ; Ye, Xiaobu ; Wen, Patrick Y. ; Sarosiek, Kristopher A. ; Bossi, Connor ; Pelton, Kristine ; Rudek, Michelle A. ; Ligon, Keith L. ; Cusick, Margaret ; Huang, Raymond Y. ; Sorger, Peter K. ; Pal, Sangita ; Desideri, Serena ; Lapinskas, Emily ; Ayoub, Georges ; Danda, Neeraja ; Fisher, Joy D. ; Palanichamy, Kamalakannan ; Walbert, Tobias ; Stopka, Sylwia A. ; Lee, Eudocia Q. ; Grossman, Stuart A. ; Khuu, Nicholas ; Lieberman, Frank ; Regan, Michael S. ; Jeang, John ; Holdhoff, Matthias ; Strowd, Roy ; Rashid, Rumana ; Lin, Jia-Ren ; Fassinou, Auriole C. R. ; Malinowski, Seth ; Santagata, Sandro ; Nabors, Louis B. ; Desai, Arati ; Agar, Nathalie Y. R. ; Spetz, Johan ; Azazmeh, Narmen ; Alexander, Brian M. ; Rendo, Veronica ; Pisano, William

Inhibitors of murine double minute homolog 2 (MDM2) represent a promising therapeutic approach for the treatment of TP53 wild-type glioblastomas (GBMs), reactivating p53 signaling to induce cancer cell death. We conducted a surgical window-of-opportunity trial (NCT03107780) of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in 21 patients with TP53 wild-type recurrent GBM to determine achievable drug concentrations within tumor tissues and biological mechanisms of response and resistance. Participants received navtemadlin at 120 mg ( n = 10) or 240 mg ( n = 11) for 2 days before surgical resection and after surgery until progression or unacceptable toxicity. Both 120 and 240 mg daily dosing achieved a pharmacodynamic impact, but median progression-free survival was 3.1 months. DNA sequencing of three recurrent tumors revealed an absence of TP53 -inactivating mutations, indicating alternative mechanisms of resistance. To understand the mechanisms of response and resistance associated with navtemadlin, we conducted functional and spatial analyses of human tissue and patient-derived GBM neurosphere models. Navtemadlin induced partial tumor cell death as monotherapy, and combination with temozolomide enhanced apoptosis in GBM neurospheres while sparing normal bone marrow cells in vitro. We also observed up-regulation of oligodendrocyte differentiation genes with navtemadlin treatment and enrichment of oligodendrocyte transcription factor 2 (OLIG2)–positive cells at relapse, suggesting an unexplored mechanism of navtemadlin tolerance in GBM. Overall, these results indicated that clinically achievable doses of navtemadlin exert pharmacodynamic effects on GBM and suggest that combined treatment with temozolomide may be a route to more durable survival benefits.

2025-01-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

Anticancer effects and mechanisms of Pulsatilla chinensis, Bupleurum chinense and Polyporus umbellatus on human lung carcinoma and hepatoma cells

Article

作者: Liu, Hongmin ; Song, Xiya ; Zhang, Cheng ; Turkez, Hasan ; Jin, Han ; Pan, Chengxue ; Uhlen, Mathias ; Yang, Hong ; Kim, Woonghee ; Fu, Ling ; Mardinoglu, Adil ; Kong, Xiangtai ; Li, Mengzhen ; Bi, Yuefeng

Herbs are extensively utilized in Traditional Chinese Medicine (TCM) for lung and liver cancer treatment, but the mechanisms behind these herbs remain largely unknown. Here, high-throughput transcriptomic analysis technology was used to uncover molecular mechanisms of herbal treatment. Furthermore, we developed a compound recognition approach utilizing the LINCS L1000 database to identify potential treatment targets. Our results showed that among 14 herbs tested, Pulsatilla chinensis exhibited the strongest anticancer effects in A549 and Huh7 cells, followed by Bupleurum chinense, and Polyporus umbellatus. P. chinensis exerts its anticancer properties by downregulating cell cycle-related transcription factors, including E2F1 and TFDP1. Notably, the mechanisms of P. chinensis treatment differed between the two cell lines. In A549 cells, which possess wild-type p53, P. chinensis induced apoptosis through the regulation of the p53 pathway. In contrast, in Huh7 cells, which harbor mutant p53, the effect was mediated via the TNF-α/NF-κB signaling pathway. We also identified two drugs, AMG232 and Nutlin-3, that exhibited treatment effects similar to P. chinensis in A549 cells. Both drugs function as inhibitors of the MDM2-p53 interaction. Western blot analysis confirmed the alteration of the relevant proteins, aligning with our computational predictions. Furthermore, 23-hydroxybetulinic acid, a key active compound of P. chinensis, demonstrated the ability to inhibit the p53-MDM2 interaction by binding to the same pocket on the MDM2 protein.

2024-11-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

Icariin targets p53 to protect against ceramide-induced neuronal senescence: Implication in Alzheimer's disease

Article

作者: Wu, Beibei ; Zhu, Lemei ; Xiao, Qiao ; Peng, Weijun ; Tang, Hanfen

BACKGROUND:

Alzheimer's disease (AD) is a leading cause of dementia. The aging brain is particularly vulnerable to various stressors, including increased levels of ceramide. However, the role of ceramide in neuronal cell senescence and AD progression and whether icariin, a natural flavonoid glucoside, could reverse neuronal senescence remain inadequately understood.

AIM:

In this study, we explore the role of ceramide in neuronal senescence and AD, and whether icariin can counteract these effects.

METHODS:

We pretreated HT-22 cells with icariin and then induced senescence with ceramide. Various assays were employed to assess cell senescence, such as reactive oxygen species (ROS) production, cell cycle progression, β-galactosidase staining, and expression of senescence-associated proteins. In vivo studies utilized APP/PS1 mice and C57BL/6J mice injected with ceramide to evaluate behavioral changes, histopathological alterations, and senescence-associated protein expression. Transcriptomics, molecular docking, molecular dynamics simulations, and cellular thermal shift assays were employed to verify the interaction between icariin and P53. The specificity of icariin targeting of P53 was further confirmed through rescue experiments utilizing the P53 activator Navtemadlin.

RESULTS:

Our data demonstrated that ceramide could induce neuronal senescence and AD-related pathologies, which were reversed by icariin. Moreover, molecular studies revealed that icariin directly targeted P53, and its neuroprotective effects were attenuated by P53 activation, providing evidence for the role of P53 in icariin-mediated neuroprotection.

CONCLUSION:

Icariin demonstrates a protective effect against ceramide-induced neuronal senescence by inhibiting the P53 pathway. This identifies a novel mechanism of action for icariin, offering a novel therapeutic approach for AD and other age-related neurodegenerative diseases.

项与 Navtemadlin 相关的新闻（医药）

2025-11-20

·今日头条

MPN 2025丨马军教授：剂量优化、联合增效、精准靶向——第17届骨髓增殖性肿瘤国际大会核心进展与临床启示

2025年11月6日至7日，第17届骨髓增殖性肿瘤国际大会（MPN 2025）在美国纽约布鲁克林成功举办。作为全球骨髓增殖性肿瘤（MPN）领域的年度学术盛会，本次会议汇聚了来自48个国家的约1100名参会者，会议以“推动MPN诊疗创新与全球协作”为核心，围绕MPN临床治疗突破、基础探索及新药研发展开深入研讨，为全球MPN领域的科研与临床实践提供了关键参考。中国学者团队在哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授率领下参会，积极推动中国融入MPN国际协作网络，参与全球大规模临床试验，致力于通过国际合作实现我国MPN领域的突破与新药研发创新。 MPN 2025 一、骨髓纤维化（MF）：联合治疗突破与预后评估完善（一）、药物治疗与疗效评估 MF的治疗以缓解症状、改善造血功能、控制脾脏肿大为核心，本次大会多项研究聚焦现有药物优化与新药研发。momelotinib的亚组分析（102#）评估了其对未接受过JAK抑制剂的贫血型MF患者（基线血红蛋白momelotinib组脾脏体积缩小≥35%（SVR35）率为31%；但基线血小板momelotinib组SVR35率为46%；momelotinib组27%的患者同时实现SVR35和无输血依赖（TI）；且 TI是momelotinib治疗患者总生存期（OS）的最强预测因子（HR=0.19，95% CI 0.06-0.65）。另一项事后分析（103#）整合SIMPLIFY-1和MOMENTUM研究数据，显示：momelotinib治疗MF合并中重度贫血患者时，基线时中度贫血（血红蛋白8-10g/dL的比例（SIMPLIFY-1 中 69%、MOMENTUM 中 47%）高于重度贫血患者（SIMPLIFY-1 中50%、MOMENTUM中24%）；无论贫血严重程度，血红蛋白>10 g/dL的患者OS均更长，强调了早期干预贫血的重要性。 pacritinib的真实世界研究（108#）纳入35例初始血小板≥50×10⁹/L的MF患者，中位随访8个月发现：80%的患者仍在接受治疗；66.7%的脾脏肿大患者实现脾脏大小降低；血小板计数中位增加15%，17.4%的基线血小板联合治疗方面，IMproveMF 研究（114#）评估了imetelstat联合芦可替尼治疗中高危MF 患者的Ⅰ/ⅠB期结果：19例患者接受imetelstat4.4-8.9 mg/kg治疗，血浆暴露量呈剂量依赖性；3/4级血细胞减少发生率低，无剂量限制性毒性；8.9 mg/kg剂量组71% 的患者人端粒酶逆转录酶（hTERT）表达降低≥50%，45%的患者驱动基因突变VAF降低≥20%；21%的患者实现症状应答，11%实现SVR35，为联合治疗提供了安全性与活性数据。 POIESIS 研究（105#）是一项Ⅲ期随机双盲研究，评估navtemadlin（MDM2抑制剂）联合芦可替尼治疗对芦可替尼应答不佳的MF患者，目前在23个国家254个中心招募，有望为应答不佳患者提供新策略。塞利尼索（selinexor，XPO1抑制剂）的Ⅱ期研究（106#）显示：其单药治疗既往接受JAK抑制剂的MF患者时，33%实现SVR35，29%实现总症状评分降低≥50%（TSS50），且能稳定血红蛋白、减少输血，安全性良好；体外研究（107#）证实塞利尼索与JAK抑制剂协同抑制IL-6、TNFα等促炎细胞因子，为联合治疗提供机制支持。（二）、临床特征与预后评估早期MF的干预价值得到重视。一项回顾性研究（131#）纳入92例早期MF患者（纤维化前期或低危/中危-1 MF），46例接受IFN-α治疗，结果显示：IFN-α组总缓解率70%，中位OS（18年）显著长于对照组（14年，P ESC-B与Triage-4评分的预后价值研究（138#）纳入52例MF患者，发现：纤维化MPN 患者输血需求（38% vs 3%）和高症状负担（43% vs 19%）发生率显著高于非纤维化患者；ESC-B 评分（高症状负担或输血需求）鉴别纤维化与非纤维化MPN的相对风险为8.9（P=0.001）；Triage-4评分≥2分的患者中71%为纤维化MPN，ROC分析显示ESC-B和Triage-4的AUC分别为0.73和0.69，为早期识别纤维化提供了简单工具。不同种族MF患者的预后研究（139#）纳入460例患者（白人65%、黑人22.2%），结果显示：年龄≥65岁是OS的独立不良因素（HR=1.93，P=0.028）；外周血原始细胞比例每增加1%，白血病转化风险增加37%（HR=1.37，P=0.005）；种族与OS无显著关联，为不同种族患者的预后评估提供参考。（三）、基础研究与机制探索单细胞多组学研究（132#）揭示了MPN患者对去甲基化药物（HMAs）的耐药机制：复发时未成熟造血干细胞比例增加，出现7q拷贝数异常克隆，且所有克隆均上调CYP1B1；体外模拟显示CYP1B1可结合磷酸化HMAs，可能通过代谢药物导致耐药，为逆转耐药提供靶点。 HMGA1 染色质调节因子的研究（129#）显示：其在JAK2-V617F MPN中过表达，驱动巨核细胞扩增、纤维化；Hmga1单等位基因缺失可减少JAK2-V617F小鼠造血干细胞异常扩增，预防纤维化；且HMGA1可诱导IFN-α信号，增强JAK2V617F造血干细胞对IFN-α的敏感性，为靶向HMGA1提供理论基础。铁缺乏与MPN血栓风险的研究发现：铁缺乏通过增强缺氧诱导因子（HIF）活性，上调促血栓基因（SELP、F3）、下调抗血栓因子KLF2，增加PV/ET患者血栓风险；铁替代治疗可逆转这些变化，为血栓预防提供新策略。二、真性红细胞增多症（PV）：治疗革新与疾病管理精细化（一）、临床治疗与疾病管理 PV的治疗核心目标是控制红细胞压积（HCT）放血治疗作为PV的基础治疗手段，其疗效与安全性仍需优化。一项基于美国 MarketScan数据库的研究（112#）纳入8482例仅接受放血治疗的PV患者，平均随访3.7年发现：90.6%的患者存在HCT控制不佳（部分或全部 HCT 测量值≥45%），62.7%的患者HCT≥50%；14.4%的患者发生血栓事件，9.1%发展为缺铁性贫血。频繁放血（6个月内≥3次或12个月内≥5次）的患者缺铁性贫血发生率（10.4%）显著高于非频繁放血患者（8.1%），但两组血栓风险无显著差异，提示单纯放血难以实现理想的HCT控制，且易导致铁缺乏，需联合其他治疗手段。另一项针对高/低风险PV患者的真实世界研究（113#）纳入11311例患者（高风险51.8%、低风险48.2%），结果显示：即使接受当前标准治疗（放血+/-减细胞治疗），82.0%的高风险患者和90.3%的低风险患者仍存在HCT控制不佳；高风险患者血栓事件发生率（21.3%）、疾病进展率（6.1%）和缺铁性贫血发生率（11.0%）均显著高于低风险患者；发生血栓的患者12个月内全因医疗费用较高（高风险68332美元、低风险77867美元），进一步证实了PV现有治疗的局限性。新药研发方面，rusfertide的Ⅲ期VERIFY研究（119#）为PV治疗带来突破。该研究纳入293例需频繁放血的PV患者，随机分配至rusfertide组（n=147）或安慰剂组（n=146）。结果显示：20-32周时，rusfertide组76.9%的患者达到临床应答（无需放血、未接受放血且完成32周治疗），显著高于安慰剂组（32.9%，P 罗培干扰素α-2b（ropeginterferon alfa-2b）的给药方案优化研究（124#）通过跨研究分析5项前瞻性试验数据，比较快速滴定（起始250μg，第2周350μg，第4周 500μg）与缓慢滴定（起始 100μg，每2周增50μg至500μg）方案的疗效。结果显示：0-32周内，快速滴定组中国患者平均年放血率0.67±2.35，韩国患者95%实现无放血；而缓慢滴定组欧洲患者平均年放血率3.81±4.33，仅29.3%实现无放血。维持期（20-32周）快速滴定组仍保持优势，且安全性与缓慢滴定组相当，为临床给药方案优化提供了依据。（二）、疾病特征与预后因素 PV患者的铁缺乏问题及肾脏损伤风险也受到关注。REVEAL研究的事后分析（126#）纳入2510例PV患者，纵向监测铁缺乏标志物发现：57%的患者在研究期间出现铁缺乏，31% 的患者基线即存在铁缺乏；接受年度放血≥1次的患者铁缺乏发生率（77%）显著高于未放血患者（44%）。放血治疗给患者带来显著负担，每次放血平均耗时3-4小时（含交通、治疗及误工时间），提示需在放血与铁状态监测间寻找平衡。肾脏损伤是PV的潜在并发症，一项结合REVEAL研究与动物模型的研究（127#）发现：24.5%的PV患者存在估算肾小球滤过率（eGFR）快速下降（>3mL/min/1.7m²/年）；血栓史、高风险PV（年龄≥60岁和/或血栓史）、基线乳酸脱氢酶（LDH）升高是eGFR快速下降的风险因素；eGFR快速下降的患者疾病进展率（14.4%）显著高于eGFR稳定患者（5.9%）。JAK2-V617F转基因小鼠模型显示，JAK2-V617F突变可导致肾小球系膜扩张和肾小管损伤，而 IFN-α治疗可减轻肾小管损伤，为临床干预提供了实验依据。（三）、基础研究与机制探索铁代谢异常是PV的关键机制之一。DISC-3405是一种靶向TMPRSS6的重组人源化抗体，可通过抑制TMPRSS6增加铁调素水平，减少铁吸收。其Ⅰ期研究（116#）在健康志愿者中显示：单剂量和多剂量给药均安全耐受，无严重不良事件；多剂量给药后，铁调素水平较基线增加100%-400%，血清铁降低50%-80%，血红蛋白和HCT下降5%-10%。目前，评估 DISC-3405在PV患者中疗效的Ⅱ期研究（NCT06985147）正在招募，有望为PV治疗提供新靶点。另一项铁脉冲研究（115#）评估了DISC-3405对口服铁吸收的影响，结果显示：治疗后 1天口服铁吸收抑制率> 90%，15天后仍维持> 60%的抑制率，证实其通过诱导铁调素阻断肠道铁吸收的机制，为HCT控制提供理论支持。三、原发性血小板增多症（ET）：传统治疗再评估与新药探索（一）、临床治疗与疗效评估 ET的治疗目标是控制血小板计数、预防血栓/出血，本次大会多项研究聚焦新药与现有药物优化。bomedemstat，LSD1抑制剂的Ⅲ期Shorespan-007研究正在招募未接受减细胞治疗的ET患者，计划纳入300例，比较其与羟基脲的疗效，主要终点为52周持久临床血液学应答，有望为ET提供新选择。羟基脲的回顾性研究纳入634例一线羟基脲治疗的ET患者，中位随访36个月发现：30.8%的患者发生并发症（血栓24.4%、出血3.9%、进展5.4%）；46.7%的患者需治疗调整（中断35.0%、停药18.1%）；12个月时30.6%的患者血小板≥600×10⁹/L，51.3%发生血细胞减少，提示羟基脲疗效有限，需新药补充。 INCA033989（突变钙网蛋白特异性单抗）的Ⅰ期研究（125#）纳入49例CALR突变、既往治疗耐药/不耐受的ET患者，结果显示：无剂量限制性毒性，96%的患者仍在治疗；83% 实现血液学应答（完全应答74%）；89%的患者CALR VAF降低，47%降低≥20%，为CALR突变ET患者提供精准治疗选择。（二）、基础研究与机制探索家族性MPN的研究（140#）报道一个家系：患者（38岁）存在JAK2- V617F（VAF 1%）和PAX5变异（VAF 51.9%），其父（71岁）存在CALR突变（VAF 55.9%）和PAX5变异（VAF 49.4%），诊断为MF；提示家族性MPN可能存在不同驱动突变，PAX5变异可能为遗传易感因素，强调家族性MPN患者基因筛查的重要性。四、慢性髓系白血病（CML）研究儿童CML研究（141#）纳入88例CML-CP患者，发现：3个月时BCR-ABL1≤10%的患者12个月MMR率（80.8% vs 5.6%）和24个月DMR率（70.4% vs 42.2%）显著更高；骨髓纤维化与MMR发生率降低相关，提示早期 BCR-ABL1动态可预测儿童CML应答。 GeneXpert在塞内加尔儿童CML中的应用研究（143#）纳入49例疑似患者，39例（79.59%）确诊，20例随访中1例实现稳定MMR，但因仅检测 p210 转录本可能遗漏儿童常见的p190，需结合其他检测。五、特殊人群MPN研究进展妊娠管理研究（130#）纳入110例MPN患者的150次妊娠，结果显示：ET患者妊娠结局最佳（无并发症23.7%、流产15.7%、活产80.2%），PV/PMF患者并发症更多；治疗以IFN-α联合低分子肝素/阿司匹林为主，为MPN患者妊娠管理提供参考。青少年和年轻成人（AYA）MPN研究（135#）纳入40例13-39岁患者（ET 52.5%、PV 27.5%），发现：70%偶然确诊，60%有心血管危险因素，25%为高风险；45%接受罗培干扰素治疗，10 例实现完全应答，症状负担低（MPN-SAF平均6.7分），提示AYA患者需重视心血管风险，罗培干扰素疗效良好。六、MPN评估与检测技术 MPN患者（因未满足需求）评估（101#）纳入627例受访者，发现：仅10%参与临床试验，71%未被告知试验选项；疲劳（71%）、瘙痒（55%）是常见症状，72%未听说MPN 10 症状追踪工具；患者治疗优先级为延缓进展（80%）、改善生活质量（52%），但仅54%的患者治疗目标被考虑，提示需加强医患沟通与患者教育。 JAK2-V617F检测技术研究（136#）开发超选择性PCR方法，以mRNA为靶点，兼具高灵敏度与特异性，成本低、速度快，适用于临床诊断与动态监测。IFN应答性别二态性研究（137#）显示：雌性JAK2V617F小鼠对IFN-α的造血干细胞抑制作用更强，可能与女性免疫系统IFN应答更强相关，为个体化治疗提供依据。七、总结与展望 MPN 2025大会全面展示了MPN领域的进展，MF治疗中momelotinib、pacritinib及联合治疗探索，PV中rusfertide、罗培干扰素方案优化，ET中INCA033989等新药研发，均为临床提供新选择；基础研究揭示了HMGA1、CYP1B1 等新靶点；特殊人群管理研究为 AYA、妊娠患者提供参考。中国学者积极参与国际协作，推动我国MPN临床试验与新药研发，优化诊疗策略。随着机制研究深入与新药发展，MPN患者的治疗前景将更广阔，有望实现疾病有效控制，改善患者生存质量。编辑：Cherry 审核：马军教授排版：Baa 执行：Cole 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2025-11-10

·药学进展

独家原创 | MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状

“ 点击蓝字关注我们赵玉军中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS 张世界1, 2，赵玉军1, 2* （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer 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[35] 曾中昕，黄文海，沈正荣。蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战 [J]. 药学进展，2020, 44 (11): 801-816. [36] Dong Y, Ma T, Xu T, et al. Characteristic roadmap of linker governs the rational design of PROTACs[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(10): 4266-4295. [37] Aguilar A, Yang J, Li Y, et al. Discovery of MD-265: a potent MDM2 degrader that achieves complete tumor regression and improves long-term survival of mice with leukemia[J]. J Med Chem, 2024, 67(21): 19503-19518. [38] Wang B, Liu J, Tandon I, et al. Development of MDM2 degraders based on ligands derived from Ugi reactions: lessons and discoveries[J]. Eur J Med Chem, 2021, 219: 113425. [39] Chutake Y K, Mayo M F, Dumont N, et al. KT-253, a novel MDM2 degrader and p53 stabilizer, has superior potency and efficacy than MDM2 small molecule inhibitors[J]. Mol Cancer Ther, 2025, 24(4): 497-510. [40] Puzio-Kuter A M, Xu L, McBrayer M K, et al. Restoration of the tumor suppressor function of Y220C-mutant p53 by reztatopopt, a small-molecule reactivator[J]. Cancer Discov, 2025, 15(6): 1159-1179. [41] Zheng Q, Wang P, Liang C, et al. Abstract 5940: jab-30355: a highly potent, orally bioavailable p53-Y220C reactivator[J]. Cancer Res, 2024, 84(6_Supplement): 5940. [42] Zhang Q, Bykov V J N, Wiman K G, et al. APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(5): 439. [43] Ray-Coquard I, Blay J Y, Italiano A, et al. Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2-amplified, well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma: an exploratory proof-of-mechanism study[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(11): 1133-1140. [44] LoRusso P, Yamamoto N, Patel M R, et al. The MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in patients with advanced or metastatic solid tumors: results of a phase Ia, first-in-human, dose-escalation study[J]. Cancer Discov, 2023, 13(8): 1802-1813. [45] Gounder M M, Bauer T M, Schwartz G K, et al. 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[50] 戈乾韩，孔令辉，邵黎明。展望 2024：提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展 [J]. 药学进展，2024, 48 (3): 237-240, 附页 1-2. 美编排版：金霆辉感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 8 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

2025-10-29

·今日头条

第17届国际骨髓增殖性肿瘤大会即将来袭，领域前沿热点抢先看！

MPN 2025丨第17届国际骨髓增殖性肿瘤大会即将来袭，领域前沿热点抢先看！尊敬的各位同仁：我们诚挚地邀请您参加第17届国际骨髓增殖性肿瘤大会（MPN），本次大会将于2025年11月6-7日在美国纽约举行。该大会自2001年创立以来，现已改为每年举办一次，是推动骨髓增殖性肿瘤教育发展的关键平台。此次为期两天的大会，邀请了世界知名专家学者组成师资团队。大会为医师提供继续医学教育学分，为执业护士、医师助理和护士提供继续教育学分。本次MPN大会采用互动式形式，着重加强师资与学员的交流互动以及观众的积极参与，每位演讲者发言后均设有问答环节。此外，基于上一届大会的积极反馈，我们将继续保留辩论环节和由护士主导的专题环节。参会者还可享受丰富的交流机会，与师资团队及其他参会者进行一对一讨论，促进MPN领域专业人士之间的合作与知识共享。 MPN大会鼓励提交摘要，为研究员、师资团队及其他人员提供了一个绝佳平台，使其能够在大会期间通过海报展示的形式呈现其临床或科学研究。大会将为优秀摘要颁发奖项，被评选为“最佳”的摘要将在全体会议上进行口头报告展示。本次MPN会议的研究摘要涵盖了MPN领域的多个方面，包括患者与照护者需求评估、新型药物治疗疗效与安全性研究、真实世界治疗模式与临床结局分析、疾病进展与修饰标准定义、以及特定治疗方法对患者生存率与血红蛋白改善的影响等。研究类型多样，包括国际评估、亚组分析、事后分析、随机对照研究、真实世界研究等，体现了MPN领域研究的广泛性与深入性。从研究趋势来看，一方面，研究者越来越关注MPN患者的实际需求与治疗体验，如患者与照护者未满足需求的评估、真实世界治疗模式与临床结局的分析等；另一方面，新型药物与治疗方法的研发与评估也是研究热点，如Navtemadlin、Selinexor、Pacritinib等新型药物的临床研究，以及这些药物联合现有疗法的疗效与安全性评估。此外，疾病进展与修饰标准的定义、特定治疗方法对患者生存率与血红蛋白改善的影响等基础与临床研究也持续受到关注。这些研究趋势共同推动了MPN领域诊疗水平的不断提升。时序更迭，本次大会也将迎来人事变动。自2001年大会创立以来一直担任联合主席的Jerry Spivak博士，将在今年大会上出任主席一职，Richard Silver博士将担任荣誉主席。我们亦欣然宣布，曾在大会项目委员会任职的Naveen Pemmaraju博士和John Mascarenhas博士将出任联合主席。期待您加入这场充满吸引力且富有教育意义的学术活动！ Richard T Silver教授 Jerry L Spivak教授研究摘要此次MPN会议研究体现的核心趋势呈现多维度深化与拓展特征，在疾病管理层面，正从“疾病控制”向“全周期综合管理”延伸，既针对妊娠期MPN、青少年/年轻成人MPN、儿童CML等既往研究薄弱人群开展专项分析，也重视MPN常见合并症（铁缺乏、肾损伤、骨健康、血栓风险）的机制与管理，如探索铁缺乏对MPN血栓风险的影响及补铁干预价值（134），同时通过全球调研明确患者及照护者未满足需求（101）、开发疾病特异性症状评估工具（MS2D2）（111），将“症状负担”“治疗耐受性”纳入疗效评价体系，突破传统“以实验室指标为核心”的评估模式；在药物研发层面，从“单一靶点”向“多靶点联合、细分人群优化”推进，JAK抑制剂领域既探索芦可替尼联合Navtemadlin（105）、Imetelstat（114）以应对单药应答不佳问题，也聚焦莫洛替尼（102、103）、帕瑞替尼（108、121）针对MF贫血/血小板减少等细分人群，同时靶向TMPRSS6的DISC-3405（115、116）、突变钙网蛋白特异性单抗INCA033989（125）、KIT抑制剂Avapritinib（123）等首创新药进入临床阶段，还通过医保数据库（109）、登记研究（108）评估药物真实世界疗效，弥补临床试验证据局限性；研究方法上从“传统队列”向“真实世界+精准技术”融合升级，真实世界研究虽占比低但聚焦MF患者输血需求、药物长期使用耐受性等临床高频问题，为指南更新提供实践证据，单细胞多组学解析耐药机制（132）、超选择性检测JAK2V617F（136）、生物标志物预测疗效（141）等精准技术则推动诊疗从“经验医学”向“精准医学”转型；机制探索则从“宏观现象”向“微观调控”深入，通过单细胞多组学揭示MPN/MDS对去甲基化药物耐药的遗传与非遗传机制（132），还发现HMGA1调控巨核细胞扩增与纤维化（129）、干扰素应答存在性别二态性（137）、血小板生成素抑制可消除JAK2V617F克隆（128），深化对MPN分子机制的认知以支撑新治疗策略开发。以下为本次会议摘要列表（摘要号101-143）：对骨髓增殖性肿瘤患者及照护者未满足需求的全球评估：2024年国际评估结果在未经JAK抑制剂治疗的伴有贫血的骨髓纤维化患者中，莫洛替尼(momelotinib)带来的双重脾脏应答与输血独立性对生存期的影响：SIMPLIFY-1研究的亚组分析莫洛替尼对伴有中重度贫血的骨髓纤维化患者的生存影响及血红蛋白改善动力学：SIMPLIFY-1和MOMENTUM研究的事后分析美国改良德尔菲法共识结果：定义真性红细胞增多症的疾病进展与疾病修饰 POIESIS研究：一项在经芦可替尼治疗应答不佳的、未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中，评估Navtemadlin联合芦可替尼的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球III期研究一项评估单药塞利尼索对比医生选择方案用于既往经治的骨髓纤维化患者的疗效的研究塞利尼索单药或联合JAK抑制剂在体外可抑制原发性骨髓纤维化细胞的促炎细胞因子分泌在开始使用帕瑞替尼(pacritinib)时血小板计数≥50 x109/L的骨髓纤维化患者的真实世界治疗模式与临床结局：MY-PAC研究的中期结果 2268例骨髓纤维化患者中芦可替尼的真实世界治疗持续时间与输血使用情况：Medicare按服务收费数据库分析针对系统性肥大细胞增多症患者的Bezuclastinib扩大可及项目针对非晚期系统性肥大细胞增多症患者的肥大细胞增多症症状严重程度每日日记的开发与内容效度验证美国真性红细胞增多症患者的静脉放血治疗：疾病负担与临床结局美国接受当前标准治疗的高危与低危真性红细胞增多症患者的疾病负担与红细胞压积控制情况 IMproveMF研究更新：Imetelstat联合芦可替尼用于中危-1、中危-2或高危骨髓纤维化患者的1/1b期试验的药代动力学、临床活性及生物标志物分析一项铁脉冲研究：评估健康志愿者经DISC-3405治疗后的口服铁吸收情况靶向TMPRSS6的重组人源化抗体DISC-3405的单次与多次递增剂量在健康志愿者中可增加铁调素并降低铁与红细胞压积水平进行中的试验：Givinostat对比羟基脲治疗真性红细胞增多症患者的疗效与安全性 Shorespan-007研究：Bomedemstat对比羟基脲用于未接受过细胞减灭治疗的原发性血小板增多症患者的随机、双盲、III期研究 VERIFY研究结果：Rusfertide联合当前标准治疗用于真性红细胞增多症患者的III期、双盲、安慰剂对照研究接受一线羟基脲治疗的原发性血小板增多症患者的临床结局：基于电子健康记录数据的回顾性分析帕瑞替尼对比莫洛替尼在伴有血小板减少的骨髓纤维化患者中的疗效：经匹配调整的间接治疗比较在过敏反应或系统性肥大细胞活化证据患者中克隆性肥大细胞疾病的识别：PROSPECTOR研究的事后分析 Avapritinib与惰性系统性肥大细胞增多症的骨骼健康：来自PIONEER试验的启示 Ropeg干扰素Alfa-2b的快速滴定可降低真性红细胞增多症患者的静脉放血依赖：一项跨研究分析新型首创突变钙网蛋白特异性单克隆抗体INCA033989在原发性血小板增多症患者中的初步安全性与疗效前瞻性观察性REVEAL研究中真性红细胞增多症患者铁缺乏标志物的纵向分析真性红细胞增多症患者肾功能进行性受损的危险因素在JAK2V617F+转基因小鼠模型中得到重现在骨髓增殖性肿瘤小鼠模型中，血小板生成素抑制可消除JAK2V617F克隆扩增 HMGA1染色质调节因子可激活JAK2V617F MPN中参与巨核细胞扩增、纤维化及对干扰素-α治疗敏感性的转录网络骨髓增殖性肿瘤与妊娠干扰素Alfa治疗早期原发性骨髓纤维化与总生存期改善相关通过单细胞多组学分析揭示MPN和MDS中对低甲基化药物的遗传与非遗传耐药机制功能获得性KIT突变的功能分析揭示其与特定肥大细胞增多症表型的关联铁缺乏可增强骨髓增殖性肿瘤的血栓形成风险，而补铁可改善此风险青少年与年轻成人骨髓增殖性肿瘤的临床特征与管理检测JAK2V617F单核苷酸变异的超灵敏方法骨髓增殖性肿瘤小鼠模型中干扰素应答的性别二态性早期支持性照护负担与Triage-4评分可区分纤维化与非纤维化MPN 一项骨髓纤维化患者的回顾性队列研究：评估生物标志物及疾病临床特征对生存期与治疗应答的影响 JAK2与CALR克隆在家族性慢性骨髓增殖性疾病中的共存：一种罕见且未被充分探索的实体早期BCR-ABL1降低作为预测儿童慢性髓系白血病慢性期深度分子应答的指标 BCR-ABL1检测不到情况下慢性髓系白血病仍复发：一例误导性分子缓解的病例评估GeneXpert在塞内加尔儿童慢性髓系白血病诊断与分子随访中的应用会议日程

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性子宫内膜癌	临床3期	美国	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	奥地利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	加拿大	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	丹麦	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	爱沙尼亚	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	芬兰	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	格鲁吉亚	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	匈牙利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	以色列	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17
复发性子宫内膜癌	临床3期	意大利	Kartos Therapeutics, Inc.	2023-07-17

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03041688 (PF504, EHA2025)	临床1期	急性髓性白血病 TP53-unmutated	37	Navtemadlin	膚選齋範範鏇簾淵選鏇(蓋膚廠網醖獵顧鹹獵醖) = 獵衊夢衊簾廠積艱廠構衊繭製廠網膚壓餘壓範 (構鏇憲範鑰網窪糧繭襯 ) 更多	积极	2025-05-14
NCT03041688 (PF504, EHA2025)	临床1期	急性髓性白血病 TP53-unmutated	37	Decitabine	膚選齋範範鏇簾淵選鏇(蓋膚廠網醖獵顧鹹獵醖) = 壓糧鑰構築築鏇襯構齋衊繭製廠網膚壓餘壓範 (構鏇憲範鑰網窪糧繭襯 ) 更多	积极	2025-05-14
NCT03107780 (NEWS \| Pubmed) 人工标引	临床1期	复发性胶质母细胞瘤 TP53野生型	21	Navtemadlin 120mg/240mg	壓繭鏇築鏇糧築積鏇網(簾選築構觸窪獵願廠築) = 簾範網鹹糧觸鏇鏇選顧簾齋餘憲鏇構廠遞觸壓 (鹹餘觸膚餘鏇窪夢鑰衊 )	积极	2025-02-27
ASH2024	N/A	骨髓纤维化	-	Navtemadlin 240 mg once-daily	鹽糧鹹壓鹹鬱鑰憲襯積(醖製積鏇窪淵鬱遞獵獵) = 鏇窪構鑰遞鬱齋糧網選簾構膚構鹹製繭製餘夢 (繭觸鹽獵窪醖願蓋壓衊 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	骨髓纤维化	-	Best Available Therapy (BAT)	鹽糧鹹壓鹹鬱鑰憲襯積(醖製積鏇窪淵鬱遞獵獵) = 齋築選襯齋構鏇觸餘夢簾構膚構鹹製繭製餘夢 (繭觸鹽獵窪醖願蓋壓衊 ) 更多	-	2024-12-09
NCT04485260 (EHA2023)	临床1/2期	原发性骨髓纤维化	32	Navtemadlin + Ruxolitinib	積鑰蓋簾廠壓簾範蓋製(窪鹽窪製窪襯淵築壓簾) = 鬱遞繭窪醖衊積窪觸鹽壓鹹積淵襯鏇顧網觸淵 (鬱憲夢遞鹹鑰憲觸鏇顧 ) 更多	-	2023-06-08
NCT03662126 (BOREAS, EHA2023)	临床3期	蕈样真菌病	113	Nvtm 120 mg QD	衊蓋憲構簾積築廠獵構(鹹膚淵範壓鬱製醖餘窪) = 獵鬱鹹蓋膚淵鬱憲蓋築範願獵餘鹽憲觸網簾選 (醖醖繭鹹憲糧襯餘鹹膚 ) 更多	-	2023-06-08
NCT03787602 (NOTOS, ASCO2023)	临床1/2期	梅克尔细胞癌	-	Navtemadlin 180 mg QD	衊糧蓋遞獵餘觸襯鹽鬱(繭鬱鹹積繭膚憲網網廠) = 廠艱醖廠遞繭選鹽鏇廠憲鏇繭膚繭製襯醖糧壓 (範醖夢鹹網顧衊窪鹽艱 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03787602 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	梅克尔细胞癌 TP53 Wild-type	29	Navtemadlin 240 mg (7D on/ 14D off)	膚窪鏇蓋積膚衊範壓膚(網壓範觸簾製齋憲遞餘) = 夢遞構憲觸鹹窪窪鏇積艱範衊餘壓製遞獵膚簾 (蓋鹹淵憲築壓鹽鏇壓膚 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03787602 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	梅克尔细胞癌 TP53 Wild-type	29	Navtemadlin 240 mg (5D on/ 23D off)	膚窪鏇蓋積膚衊範壓膚(網壓範觸簾製齋憲遞餘) = 餘顧顧齋獵鹹鹹繭製夢艱範衊餘壓製遞獵膚簾 (蓋鹹淵憲築壓鹽鏇壓膚 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03217266 (NRG-DT001, ASCO2022) 人工标引	临床1期	软组织肉瘤新辅助	-	Navtemadlin	鑰構衊糧鹹艱鹹鏇鑰鑰(獵簾網膚選壓積襯糧繭) = 120 mg 5x/week 衊淵願淵餘顧蓋簾艱簾 (選糧遞齋築繭糧簾鏇鑰 )	积极	2022-06-02
NCT02110355 (Pubmed) 人工标引	临床1期	转移性黑色素瘤 TP53-wild type	31	dabrafenib+trametinib+AMG 232	築遞膚積窪願艱艱壓鏇(鹹膚膚範願憲齋淵淵簾) = 艱網夢構糧構獵醖糧憲衊襯觸夢積鬱糧鏇憲獵 (顧襯醖鬱衊窪襯廠艱構 ) 更多	积极	2022-05-30
NCT02110355 (Pubmed) 人工标引	临床1期	转移性黑色素瘤 TP53-wild type	31	trametinib	築遞膚積窪願艱艱壓鏇(鹹膚膚範願憲齋淵淵簾) = 範鹹網觸築壓製繭糧艱衊襯觸夢積鬱糧鏇憲獵 (顧襯醖鬱衊窪襯廠艱構 ) 更多	积极	2022-05-30
NCT01723020 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 多发性骨髓瘤 TP53 Wild-type	107	AMG 232	壓鹽糧廠積膚觸鬱築網(廠遞簾艱夢醖簾餘憲鏇) = diarrhea, nausea, vomiting, fatigue, decreased appetite, and anemia 醖糧簾衊衊壓鹽餘鬱蓋 (網窪網衊鏇顧遞積顧衊 ) 更多	积极	2020-06-01