Clonazepam

点击“蓝字”关注我们 编者按 糖尿病非酮症偏侧舞蹈症（hemichorea associated with nonketotic diabetes，HCND）是糖尿病患者少见的在非酮症高血糖状态下以单侧或双侧肢体不自主运动表现的并发症，在临床上比较罕见。我国糖尿病患病人数已超1亿人，且有1/4的糖尿病患者未能得到及时诊断，已明确诊断糖尿病的患者血糖控制良好的不足30%。随着HCND报道例数的不断增多，这一疾病也渐渐被人们熟知，及时诊断、及早控制血糖是治疗该病的关键。临床医师要加强对该病的认知，临床上如果遇到急性发作的肢体不自主抖动及投射状舞蹈样动作，应想到该病的可能，及时作出鉴别诊断，给予正确适当的治疗。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享1例HCND诊疗的病例资料，以供大家参考。 患者基本信息 患者男性，70岁。主因“发现血糖升高10年，左侧肢体不自主抖动10天”入院。 现病史 患者10年前在院外因血糖高被诊断为“2型糖尿病”。平时口服二甲双胍0.5g（3次/日），瑞格列奈2mg（3次/日）、没有严格控制饮食及规律服药。血糖监测提示血糖控制欠佳。HbA1c 7.5%~8%。2年前出现肢端麻木、发凉，诊断糖尿病周围神经病变。患者入院10天前左侧肢体不自主抖动，以左上肢为主，不影响行走，清醒时出现，睡眠时消失，无恶心、呕吐、头痛，无肢体瘫痪及二便失禁，无心悸、出汗，未重视，未予治疗。患者入院10小时前上述症状加重，左上肢不自主抖动幅度增大，频率加快，为进一步诊治转入急诊，经检查后，急诊以糖尿病酮症、脑梗死收入院。 既往史 高血压病史34年，平时服用厄贝沙坦、富马酸比索洛尔、拜新同等药物，血压控制在140~130/75~80mmHg；高脂血症、脂肪肝9年（服用阿托伐他汀钙片20mg，每晚1次）；腔隙性脑梗死2年。 个人史 无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史。 家族史 父母已故，死因不详，姐妹3人均患有糖尿病。否认舞蹈症家族史。 体格检查 体温36℃，血压126/84mmHg，脉搏100次/分，呼吸25次/分。身高168cm，体重75kg，BMI 26.5kg/m2。心、肺、腹查体未见异常。神经系统：右侧上下肢体舞蹈样动作，表现为右肩、肘、腕、髋、膝、踝关节伸曲、扭转，紧张时加重，不受意识控制，睡眠时消失。肌张力正常，闭目难立征阳性。肱二头肌、肱三头肌反射，膝、踝反射，掌颌反射存在，病理征阴性。双下肢无水肿，四肢浅感觉减退，足背动脉搏动正常。双足震动觉、10g尼龙丝压力觉减退。 检查结果 血常规、便常规、血钙、血镁、甲状腺功能五项正常。乙肝五项、梅毒、艾滋病检测均为阴性。尿常规：pH5.0，尿糖（++++），蛋白（+），酮体（+）。急诊生化：GLU 23.58mmol/L，ALT 30U/L，AST 40U/L，Cr 80.5μmol/L，BUN 14.12mmol/L，钾4.55mmol/L，钠136.0mmol/L，氯128mmol/L。CRP 36.81mg/L，TG 1.4mmol/L，TC 5.31mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L，HDL 0.936mmol/L。HbA1c 10.2%。血气分析：pH 7.382，PO2 79.6mmHg，PCO2 32.6mmHg，HCO3- 28.1mmol/L，SBC 27.2mmol/L。 动态心电图显示窦性心律，偶发房性期前收缩，ST段改变。24小时动态血压提示白天平均血压为138/77mmHg，夜间平均血压为140/60mmHg。腹部彩超提示中-重度脂肪肝。血管超声显示动脉粥样硬化伴斑块形成。心脏彩超显示左室舒张功能减退。入院时脑CT显示右侧尾状核头、豆状核区密度增高，基底节部多发腔梗，脑白质变性（图1）。入院时脑MRI T1WI显示右侧尾状核头、豆状核区高信号，基底节部多发点状高密度灶；T2WI显示右侧尾状核头、豆状核区等信号（图2）。脑TCD、脑电图均未见异常。VPT、CPT显示糖尿病周围神经病变。眼底检查提示糖尿病视网膜病变亚期。ABI：0.9；骨密度：骨量减低。 图1. 脑CT 图2. 脑MRI 诊断 HCND，糖尿病酮症，2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变Ⅱ期，高血压2级（极高危），全身动脉粥样硬化，高脂血症，脂肪肝，腔隙性脑梗死。 治疗方案 ①积极纠正代谢紊乱：用胰岛素控制血糖，积极补液纠正酮症酸中毒，注意电解质平衡。②对脑梗死的治疗，治疗原则分为病因治疗和对症治疗：病因治疗包括抗血小板聚集、清除自由基、脑细胞活化剂、钙离子拮抗剂、改善脑部供血及控制血糖等；对症治疗可选用多巴胺受体拮抗剂（氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静）和氯硝基安定。 患者入院3天，左侧肢体抖动明显减轻，2周后复查头颅CT（图3）：右侧尾状核头、豆状核区密度增高范围较前明显减小。因经济原因头颅MRI未做。患者病情好转出院。 图3. 复查头颅CT 病例诊疗思考与总结 HCND由Bedwell在1960年首次报道，1985年Jones等首次在Stroke上报道。多发生于血糖控制较差的老年女性糖尿病患者，典型表现为三联征：非酮症性高血糖；偏侧舞蹈症（单侧肢体连续的、不随意的运动）；对侧基底节区MRI T1高信号，T2等信号，CT高密度影。该病预后良好，控制血糖后症状好转或消失。本病例符合上述特点。关于HCND的病理生理机制还不明确，目前认为是多种因素导致这类“舞蹈症”的发生。高血糖时基底节血流灌注减少，脑细胞能量来源发生变化，以无氧代谢为主，而三羧酸循环被抑制，此时γ-氨基丁酸（GABA）通过旁路代谢以提供基底节能量需求的10%~40%。基底节代谢性酸中毒及GABA和乙酰胆碱的减少导致了舞蹈样运动。此类患者病灶都位于尾状核、苍白球、壳核，该部位是灰质核团，这些灰质核团构成功能不同的复杂环路，对运动起着调节作用。尾状核、壳核与维持机体姿势的固定不变有关，当该结构遭到破坏时，使对运动起着抑制作用的苍白球内侧部-黑质网状部复合体的活动降低，增强丘脑及丘脑皮质投射的活动，使皮质产生的运动冲动无法中断与停止，而且不能接受小脑-红核-纹状体径路的冲动，导致偏侧舞蹈症的发生。另外，雌激素降低可以使黑质纹状体系统多巴胺受体产生超敏现象，所以更年期妇女雌激素的减少可能导致本病在老年女性多发。糖尿病脑血管病变所致的代谢紊乱也可能促进了本病的发生。从影像学表现看，患侧肢体的对侧纹状体（主要是尾状核头和壳核）CT早期表现为高密度，在短时间内消失。MRI呈T1高信号，T2稍低信号或者等信号，而数月后信号仍无明显变化。对此影像学表现的解释说法不一：多数学者认为其病理基础为代谢紊乱导致斑片状出血，根据患者急性起病，CT显示纹状体高密度且在短时间内消失，支持出血诊断。磁共振T1高信号，T2等信号或低信号，也可用亚急性血肿早期的细胞内正铁血红蛋白解释。有学者认为其高密度灶的CT值为40~50HU，也支持出血诊断。但与常规血肿不同的是，病灶局限于壳核和尾状核，并不累及丘脑和内囊等周围组织，无占位效应，血肿信号不均匀，呈斑片状。还有学者认为其病理基础为可逆性钙盐或某种未知物质沉积，也有学者发现了含有原浆性星形胶质细胞的脑胶质碎片，并认为MRI T1高信号是由肿胀的原浆性星形胶质细胞中的蛋白水化层所致。还有学者认为壳核部位在T1上呈高信号与损害的神经髓鞘有关，因很多糖尿病患者周围神经都有神经髓鞘的损害[1-4]。 HCND预后较好。首先应积极进行病因治疗，控制血糖。多数患者应用多巴胺受体拮抗剂可获得满意疗效，多巴胺受体拮抗剂通过减少对基底神经节间接通路的抑制而用于治疗舞蹈症，临床上常用药为氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，有时可合并应用镇静剂如氯硝西泮、安定等。需要注意的是，由于多巴胺受体拮抗剂可能引起帕金森样不良反应，因此应从小剂量开始，缓慢加量，采取个体化的治疗方案[5,6]。 该病在鉴别诊断中需和以下疾病鉴别。①代谢性疾病：除了糖代谢异常外，还有甲状腺功能亢进、低钙血症、低镁血症、获得性肝脑变性；②感染或感染后性疾病：如受病毒、细菌（链球菌）、梅毒、HIV等感染；③朊蛋白病；④血管性疾病：卒中后、动脉畸形/动静脉畸形、Moyamoya；⑤遗传性舞蹈症：亨廷顿病，也称Huntington舞蹈病，以缓慢起病和进展的舞蹈病和痴呆为特征，是影响纹状体和大脑皮质的常染色体显性遗传病，通常于30~40岁开始出现临床症状，临床根据发病年龄、慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆等诊断，基因检测可以确诊，还可发现临床前病例；⑥还有一些由药物引起的疾病：抗精神病药物、抗癫痫药物、中枢神经系统兴奋剂、苯二氦革类药物，避孕药、镇吐药等。 本例患者为老年男性，有糖尿病病史，平时口服降糖药，血糖控制欠佳。有糖尿病家族史。此次发病10天，出现肢体的抖动，头颅CT提示右侧脑梗死。血气没有酸中毒，尿酮体阳性。经积极控制血糖，改善脑血循环，患者症状明显缓解，半个月后复查头颅CT梗死灶明显减小。本病患者具有以下特点：①见于糖尿病患者；②以急起的舞蹈样投掷运动为主要表现；③发病时血糖高，酮体不高；④CT示基底节高密度影，头颅MRI示1T高信号，T2等信号；⑤预后好。符合诊断标准，可以诊断。因此，在临床中需多思考，如果病例血糖高，尿酮体少，高渗状态不够标准，根据脑CT可能考虑脑出血，进而导致治疗方向发生错误，也可以造成误诊，对此要引起重视。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Guo Y, Miao YW, Ji XF, Li M, Liu X, Sun XP. 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帕金森病睡眠障碍最新回顾 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，睡眠障碍在PD患者中很常见，诊断PD约5年后，高达80%的PD患者会出现睡眠问题1。近期在Lancet子刊《The Lancet Neurology》（IF=46.6）发表了一篇题为“Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease”的综述，该文章全新回顾了目前PD睡眠障碍的类型，影响因素，临床评估方法以及治疗管理。 01 帕金森病睡眠障碍的类型1 PD睡眠障碍具体类型主要包括失眠、日间过度嗜睡（EDS）、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、不宁腿综合征（RLS）和快速眼动睡眠行为障碍（RBD），它们在神经退行性疾病的整个病程中频率随病程增加而增加，并影响患者生活质量。 失眠的特点是难以入睡和维持睡眠，以及早醒，从而导致患者白天易出现如疲劳、疲倦、注意力不集中、动力下降和易怒等情况。失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，总体患病率约为44%。失眠随着PD的进展而增加，从诊断时的约 30% 的患者增加到疾病晚期的约 80%，尤其是睡眠维持性失眠类型。 在PD患者中，大约有1/3会出现EDS。EDS表现为白天无法保持清醒，导致出现患者能感知但无法抗拒的短暂入睡行为。一些患者还会出现在没有任何嗜睡情况下突然入睡（称为睡眠发作）。 PD患者的昼夜节律紊乱主要表现为睡眠时相前移障碍，即睡眠开始和结束时间早于预期。此外一些患者也可以出现不规则的睡眠-觉醒模式，即没有明确的昼夜节律周期，且每24小时内至少有3次睡眠。 OSA的特征是患者睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停，从而导致血液氧合血红蛋白饱和度下降和睡眠碎片化。 RLS表现为强烈的活动双下肢的欲望，不活动时加重，运动时改善，并倾向于夜间发生。在严重的情况下，RLS会导致入睡困难和维持性失眠。PD患者RLS的发病率为 10-55%，略高于一般人群（5-10%）。 RBD的特点是噩梦（例如被攻击或追逐）和剧烈的梦境演绎行为（例如明显的抽搐、拳打脚踢或大喊大叫），与快速眼动睡眠中肌肉失弛缓活动增加有关。在PD患者中，RBD可以在PD发病之前或之后发生。很难评估PD患者 RBD 的确切患病率和时间进程，因为一些RBD患者不知道做梦的行为（临床病史和问卷的假阴性），而其他患者在视频多导睡眠监测期间很少或没有快速眼动睡眠期（视频多导睡眠监测的假阴性，尤其是在服用抗抑郁药物的患者中）。总体而言，视频多导睡眠监测研究在25-50%的PD患者中发现了RBD，其中约20%的病例在PD发病之前。 02 帕金森病睡眠障碍的影响因素1 PD睡眠障碍的原因是复杂和多因素的，包括调节睡眠的神经结构退化、某些药物对睡眠的有害影响、影响床上活动和舒适的PD症状，以及影响睡眠质量和数量的共病。 在PD中，失眠与生活质量较差、病程较长、较高左旋多巴等效日剂量、抑郁和认知能力下降有关，且在女性中更常见。 EDS与生活质量较差、年龄较大、运动迟缓-肌强直运动表型、病程、疾病严重程度、较高左旋多巴等效日剂量、OSA、自主神经功能障碍、抑郁、幻觉和痴呆有关，且在男性中更常见。 在PD患者中，昼夜节律紊乱与晚期病程、白天使用镇静药物、抑郁和痴呆有关。 在正常人群中，OSA与肥胖、打鼾、夜尿、醒来后无法恢复睡眠和EDS有关，并且男性比女性更常见。而在PD患者中，OSA与年龄、性别、BMI、病程、疾病严重程度、多巴胺能药物无关，也与RBD无关。因此认为PD本身可能不会增加OSA的风险，PD患者经常出现这种情况可能反映了与年龄相关的上气道口径和阻力变化。PD患者很少出现中枢性呼吸暂停，这表明延髓呼吸中枢不受影响。 PD患者RLS的特征与特发性RLS患者的特征没有区别，例如与低血清铁蛋白浓度和睡眠中周期性腿部运动有关。然而，在PD患者RLS的家族史比特发性RLS患者少见，症状也不太严重。PD的临床或人口学特征（如年长与年轻、男性与女性、病程长与短、运动严重程度）或所用治疗类型（如左旋多巴或多巴胺激动剂）均不能预测RLS的发生。值得注意的是，PD患者的RLS可能是多巴胺能治疗的长期并发症。 与RBD相关的PD是一种严重的临床表现，特征为高龄、运动症状快速进展、运动迟缓-肌强直运动表型、冻结步态、直立性低血压、EDS、异动症、冲动控制障碍、幻觉和痴呆。 03 帕金森病睡眠障碍的临床评估方法1 睡眠障碍的存在和特征可以通过主观测量（例如临床病史、睡眠日记、睡眠问卷和量表）和客观测量（例如活动记录仪、制动试验、呼吸多导睡眠监测、视频多导睡眠监测、多次睡眠潜伏期试验和清醒维持试验）来评估。 04 帕金森病睡眠障碍的治疗管理1 帕金森病合并睡眠障碍患者的管理具有挑战性，应个体化。治疗可包睡眠卫生教育、认知行为疗法、夜间持续多巴胺能刺激以及特定药物。 失眠的管理应根据失眠类型、疾病严重程度、药物使用以及合并症进行调整。治疗选择包括睡眠卫生教育、认知行为疗法、以改善PD的夜间持续多巴胺能刺激（例如沙非胺和夜间皮下注射阿扑吗啡）、评估共病情况（例如疼痛、抑郁、焦虑和RLS）和催眠药物。 考虑到PD的严重程度、导致EDS的不良药物以及可能导致EDS的合并症，治疗EDS应个体化。EDS管理包括尽量减少或去除镇静药物，治疗可能导致的合并症，例如OSA和抑郁，以及可使用催醒剂，例如莫达非尼和索林非妥。 治疗昼夜节律紊乱的主要方法是睡眠-觉醒时间表、控时照明和褪黑激素。在某些情况下，可能考虑使用劳拉西泮等催眠药物。 治疗OSA应考虑OSA严重程度（呼吸暂停次数-每小时睡眠呼吸不足）、PD的严重程度以及治疗的预期改善和可接受性。PD患者的治疗选择与没有PD的成年人相似，包括减肥、饮食、姿势测量、下颌前移疗法、口咽手术和气道正压通气疗法。 RLS的初始管理包括睡眠卫生教育和减少加重因素的数量，包括缺铁和调整加重RLS的药物（如多巴胺拮抗剂或5-羟色胺能抗抑郁药）。药物治疗可选择包括补充铁剂改善铁缺乏症，增加傍晚和夜间的多巴胺能活性，以及特定药物，如普瑞巴林、加巴喷丁和羟考酮-纳洛酮。 PD患者对 RBD 的管理与其他继发的RBD和孤立性RBD相似，旨在最大限度地降低对患者以及床伴造成伤害的风险。治疗包括确保床上环境，尽量减少使用加重RBD症状的药物（例如抗抑郁药和β受体阻滞剂），以及使用氯硝西泮和褪黑激素。在PD患者中，多巴胺能药物不能改善RBD，这表明多巴胺能缺乏在RBD的病理生理学中并不关键。而沙非胺可能有效，可能是由于其抗谷氨酸作用。其他治疗选择还包括 5-羟色氨酸和羟丁酸钠。此外乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐和透皮卡巴拉汀也可能有效，特别是对于患有认知障碍的PD患者。 Parkinson's disease 新药速递 PD睡眠障碍仍存在较大且未满足的需求，亟需更多的研发投入和转化来进一补充治疗手段。值得注意的是，新药甲磺酸沙非胺（简称沙非胺）已于2024年12月1日获得中国药监局的批准进入中国市场，沙非胺具有多巴胺能和抗谷氨酸能作用。在中晚期PD患者中，沙非胺可改善PD运动症状以及症状波动1，此外还能改善非运动症状, 一些研究提示该新药在改善帕金森病睡眠障碍具有一定证据。SAFINONMOTOR研究发现沙非胺对睡眠质量有益，可改善睡眠持续时间并减少EDS症状1，2。此外，还有研究提示沙非胺可以改善RLS和 RBD 症状1，3，4。 SAFINONMOTOR研究2是一项来自西班牙、多中心（5个）、观察性（IV 期）、前瞻性、开放标签的随访研究。该研究的次要目标比较了V1（基线）和V4（6个月±1个月）的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和 Epworth嗜睡量表（ESS）的分数，即SAFINONMOTOR研究探讨了沙非胺对帕金森病患者睡眠的影响。该研究从2019年5月至2020年2月期间纳入了50例患者（其中年龄68.5±9.12岁; 58%为女性; 疾病诊断时间6.4±5.1年）。6个月后，44例（88%）患者完成了随访。其中患者ESS总分显著降低（-24.7%）（从9.20±5.64降低到6.93±5.11; p = 0.012；Fig.1），具体表现在“坐着阅读”（p=0.024）和“在公共场所坐着不活动”（p=0.027）时观察到白天嗜睡症状的改善。此外，从V1到V4患者的PSQI总分也降低了19.8%（从10.43±4.02降低到8.36 ± 4.41; p=0.001; Fig.2)，具体领域表现在主观睡眠质量（-23.9%; p=0.009）、睡眠潜伏期（-25%; p=0.025）、睡眠持续时间（-40%; p=0.001）和习惯性睡眠效率（-25.9%; p=0.023）的改善。最后11例（22%）患者共报告了21例不良事件，其中5例较为严重（但与沙非胺无关）。故总的来说沙非胺耐受性良好，可以改善PD患者的睡眠质量以及日间嗜睡症状。   参考文献 1. Iranzo A, Cochen De Cock V, Fantini ML, Pérez-Carbonell L, Trotti LM. Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):925-937. 2. Santos García D, Cabo López I, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Paz González JM, Alonso Losada MG, Gonzalez Palmás MJ, Cores Bartolomé C, Martínez Miró C. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544. 3. Plastino M, Gorgone G, Fava A, Ettore M, Iannacchero R, Scarfone R, Vaccaro A, De Bartolo M, Bosco D. Effects of safinamide on REM sleep behavior disorder in Parkinson disease: A randomized, longitudinal, cross-over pilot study. J Clin Neurosci. 2021 Sep;91:306-312. 4. Liguori C, Mercuri NB, Stefani A, Pierantozzi M. Effective treatment of restless legs syndrome by safinamide in Parkinson's disease patients. Sleep Med. 2018 Jan;41:113-114. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。