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国家药品监督管理局直属行业报纸《中国医药报》于11月7日头版头条聚焦3D打印药物技术及行业领先者三迭纪。 本期特别报道深入剖析3D打印药物的技术优势、发展现状及趋势，重点聚焦三迭纪如何凭借自主研发与创新商业模式，加速形成新质生产力并在行业内建立了独特的竞争优势。      Triastek    以下内容转载自《中国医药报》： 药物3D打印理念最早由美国麻省理工学院Michael J.Cima教授于1996年提出；同年，全球首家药物3D打印公司Therics在美国成立，药物3D打印行业发展由此起步。 3D打印药物技术作为一种新型的制药技术，在药物复杂结构设计、数字化药品开发、药物精准递送、智能制造和临床个性化药品制备等方面具有极大的优势。 9月24日，在第24届中国国际工业博览会西门子展台共创生态展区，一款由3D打印药物技术制备的药物吸引了不少专业观众。据介绍，这款胶囊形状的药物在吸收胃液后会展开成花瓣状，可延长药物在胃部的释放时间，从而减少服药频次。 该款药物的研发公司是西门子的合作伙伴南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称三迭纪），公司创始人、CEO成森平认为，3D打印药物有着广阔的前景，但目前我国相关产业生态尚未形成，还需要时间和资本让更多的企业投入其中，以形成分工协作的生态环境，降低技术门槛，推动行业发展。 革新传统制药技术 与传统的制药技术不同，3D打印药物技术是通过逐层增加材料的方式构建药物制剂，实现了精确剂量和结构控制。此外，其还有生产速度快、设备占地小、自动化程度高等特点，能实现药物制备的低成本高效率。 咨询机构弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）发布的《药物3D打印行业报告》（以下简称《报告》）中指出，3D打印技术应用于制药行业，将使设计、制造和使用药物的方式产生革命性转变。 在全球范围内，3D打印药物技术在增加药物溶解速度、个性化制药、精准控制药物释放等方面都有深入的研究。 2015年，美国制药公司Aprecia推出的抗癫痫药物Spritam获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。该药物便应用了3D打印技术，其独特的内部多孔结构设计，使得药物可以迅速崩解，极大降低了吞咽困难患者的服药难度，同时确保了药物中的活性成分浓度更高。作为首款FDA批准上市的3D打印药物，该药物的上市也为3D打印药物的研发和商业化提供了重要参考。 在我国，也有越来越多的科研工作者投入到3D打印药物技术的研究中。 广东药科大学广东省药物新剂型重点实验室杨帆团队利用3D打印技术为儿童用药、激素用药等特殊情况提供个性化剂量的药物。 “3D打印药物技术的优势在于分剂量准确，目前临床分剂量一般都是用手掰，存在剂量不准确、影响药物疗效的问题。3D打印药物技术可以实现1/10、1/20甚至更小的分剂量，机械操作省时省力，减少污染。”杨帆介绍，该技术目前已经在广东的3家医院投入使用，惠及3万多名患者。 与杨帆团队致力于满足临床不同患者对特定药物特定剂量要求不同，三迭纪选择用3D打印技术做固定剂量特殊结构药物的研究开发和生产。除了花瓣结构外，其研发的3D打印药物递送技术平台还能设计并制造出蜂窝状结构、多层结构等特殊三维结构的制剂，可以做到药物精准递送和控释。 据悉，该技术平台研发的5款产品已在中美两国获得7个新药临床试验（IND）批准。其中一款适用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎的3D打印药物已在国内获批IND，进入小规模临床研究阶段。该产品也是我国首个获批IND的3D打印药物。 先行者克服困难 根据《报告》，3D打印药物活跃的研究机构和公司主要分布在欧洲、美国和中国。目前，全球有Aprecia、FabRx、三迭纪、Multiply Labs、DiHeSys等大约五六十家机构和公司在3D打印药物领域探索。 相对于国外研究的如火如荼，在我国，3D打印药物的产业生态尚未形成。 技术门槛高是阻碍3D打印药物发展的主要因素之一。成森平介绍，3D打印制药是一个多学科融合的系统工程，涉及药物、材料、工程等多个学科。目前，市场上缺乏专门针对制药行业的3D打印设备，也缺乏专门针对3D打印工艺的药用辅料。这也使得想进入该行业的公司面临着巨大挑战。 成森平表示，为了把3D打印药物技术做到产业化，三迭纪公司内部集结了20多个学科的专家，涉及设备、材料和药学三大领域。通过跨学科团队合作自主研发，解决了缺少必要设备和相关研究支持的困难，开发并构建了全新的3D打印药物技术体系，涵盖新工艺和新设备、新递送平台和新产品，为公司在行业内建立了独特的竞争优势。 推广难度大和资金支持不足也是障碍之一。3D打印药物作为一种新兴技术，公众对其认知有限，市场接受度不高，许多企业、医院对这种新技术持观望态度。同时，3D打印药物的研发和推广需要大量的资金投入，由于投资回报周期长、风险高，许多企业和投资者对此持谨慎态度。 杨帆表示，在实际应用后，与其合作的医院都对这项技术给予了高度评价：医生能够更精确地调整剂量，患者也更愿意使用剂量精准的完整药片。但她同时认为，让使用者接受新技术是一项挑战，身为研究者没有太多时间和精力做推广。 此外，由于基于3D打印药物技术的药物尚未在国内上市，相关监管政策和法规也在逐步完善过程中。这对于企业来说，意味着有较大的市场准入风险。在没有明确法规指导和政策支持的情况下，企业在研发投入、市场推广等方面都会受到限制。 从业者如何破局 成森平认为，3D打印药物产业的发展，需要有更多企业加入，形成分工合作的行业生态，促进技术成熟和市场扩展。比如说，有的企业可以专注于3D打印制药装备的研发，有的可以研究和开发新型材料，而另一些则可以专注于将这些技术应用于实际制药生产，以满足市场需求和解决临床问题。“通过这样的分工合作，最终促进整个行业的健康发展。”成森平说。 为了应对推广难题和资金短缺，先行者们正在积极寻求多样化的合作。 三迭纪采取了制药业务与技术平台并行的商业模式，通过开放技术平台与礼来、默克、勃林格殷格翰等企业达成合作，共同开发新产品，以加速3D打印药物技术的推广和应用。此外，三迭纪还计划将3D打印药物技术应用于仿制药领域，以实现短期回报并加速技术的规模化，为新药的研发提供支持。 杨帆团队通过学术讲座向医院、患者宣传3D打印药物技术，同时积极申报研究课题并与医疗机构合作，成功推动了《医疗机构3D打印药品分剂量片技术规程》这一团体标准的制定。该标准于2020年11月6日起实施，由广东省药学会发布，为医院使用3D打印药品分剂量片技术提供了标准化的指导。该技术已在多家医院成功应用于临床，其稳定性和有效性得到了医护人员和患者的认可。 记者了解到，药监部门也十分关注3D打印药物技术，已有监管部门到企业进行实地调研和沟通。 成森平对3D打印药物技术的未来发展充满信心。她表示，3D打印作为智能制药的创新手段，既符合新质生产力的趋势，又满足以患者为中心的准则。随着更多的新公司进入该领域，产业链将逐步完善，也必将融入全球医药生态，推动真正具备创新能力的制药公司走到国际舞台。 杨帆也表示，经常有研究所和医院联系他们团队，表达对3D打印药物技术的兴趣。“希望这项技术能以项目的形式推广到临床应用中，同时期待这项技术有更多的政策给予支持，推动行业进一步发展。”杨帆说。 阅读&下载报道请点击↙️ 阅读原文 往期推荐

癫痫治疗领域再次迎来重磅交易。 近日，灵北制药宣布以26亿美元的价格，收购Longboard Pharmaceuticals。后者的核心管线是bexicaserin，一款高选择性的5-HT2C超级激动剂，用于治疗难治性癫痫DEE，已完成二期临床并获得突破疗法认证。 收购消息传出后，Longboard股价大涨超50%。年初至今，由于公布bexicaserin 1b/2a期研究的积极顶线数据，其股价一路上涨，涨幅超过888%。 灵北制药是丹麦精神疾病与神经系统疾病领域先驱，也是为数不多专注于CNS疾病的制药公司之一。大手笔收购Longboard，也意味着其在神经学和罕见疾病这片充满挑战却又极具潜力的领域中，更进一步。 尽管失败如影随形，但是，随着越来越多药企尝试征服这一CNS研发高地，或许，正如阿尔兹海默症般，经历数十载漫长黑夜，癫痫药物的开发正在迎来春天。 严重未满足的临床需求 癫痫是最常见的中枢神经系统疾病（CNS）之一，影响着全球5000多万人。作为一种高致残性的慢性神经系统疾病，癫痫以其发作的不可预测性对患者生活造成极大影响。对于患者来说，治疗首选方案是抗癫痫发作药物（ASMs），这也是最基础、最重要的治疗手段。 过去几十年，已有超过20种ASMs问世，从第一代演变至第三代，然而，疗效有限、副作用明显等问题依然影响着癫痫患者的治疗效果，是目前ASMs亟待解决的问题。 比如，第一代ASMs包括苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮等。这些药物在早期的癫痫治疗中发挥了重要作用，但其副作用较为明显，如嗜睡、头晕、恶心等，并且药物之间的相互作用较多，需要严格控制剂量和监测不良反应。 而第二代ASMs如加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、普瑞巴林等。相比第一代药物，副作用有所减少，药物间的相互作用也较少，是目前治疗的主流。 但是，在过去的30年中，二代ASMs的广泛使用似乎并未使癫痫药物治疗的整体疗效和耐受性得到提高。近几年上市的三代ASMs，能否打破目前的停滞状态还有待于进一步观察。 与之相比，还有一类患者的治疗困境尤为突出。尽管WHO指出70%的癫痫患者通过ASMs治疗可达到消除癫痫发作，但仍有约30%的患者对现有ASMs不敏感，癫痫发作无法得到有效控制，称为难治性癫痫。 这类患者由于异质性、耐药性导致可选择的药物十分匮乏。典型如全球神经系统疾病负担的第三大元凶——DEEs。这也是灵北制药此次收购布局的领域。 DEEs是一组罕见的神经系统疾病，通常在婴儿期发作，具有难治性癫痫发作和发育迟缓和/或倒退的特征。同时DEEs涵盖了超过25种不同的综合征，包括Dravet综合征（DS）、Lennox-Gastaut综合征（LGS）、结节性硬化症（TSC）、CDKL5缺乏症（CDD）等，其中仅有4种有获批药物。 虽然这些综合征单独被认为是孤儿病，但据估计在美国大约有22万患者受到DEEs综合征的影响。作为一组疾病，其总体发病率达到（0.27～0.54）/1000例新生儿，癫痫发作的影响还伴随到他们的儿童、成年时期，甚至可能导致过早死亡或者避免死亡但留下严重的神经系统残疾。 而在治疗方面，大多数DEE患者采用多种药物联合治疗，并随时间更换药物。然而，几乎所有患者都经历了多次癫痫发作和治疗相关的副作用。 换句话说，DEEs治疗领域存在严重未满足的临床需求，需要更多更好的治疗选择。 潜在破局者bexicaserin 灵北制药此次收购Longboard，看中的就是bexicaserin有成为DEEs领域破局者的潜力。 Bexicaserin是由Longboard研发的新型口服、高选择性、中枢作用的5-HT2C超级激动剂，正在开发用于治疗与DEE相关的癫痫发作，例如Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化症、CDKL5缺乏症和其他癫痫性疾病。 5-HT是一种重要的脑内神经递质，与神经元的兴奋-抑制平衡密切相关，其受体包含多种亚型。其中5-HT2C受体，是一种G蛋白偶联受体，这也是Longboard一直专注的成药靶点，已被确定为治疗肥胖和其他CNS疾病(如精神分裂症和药物成瘾)的有效药物靶点。 但是，由于5-HT2C受体与其他两个5-HT2亚型(5-HT2A和5-HT2B)具有约50%的序列相似性，因此导致大量药物存在脱靶效应，或因选择性差从而与5-HT2A、5-HT2B结合，产生幻觉和心脏瓣膜病等副作用。 比如2020年获批用于治疗Dravet综合征的5-HT2激动剂Fintepla，其药物标签上有一个黑框警告，该药物的活性成分与瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险有关。 因此，开发高选择性5-HT2C受体激动剂，作为潜在治疗DEEs药物更具前景。 临床前试验已经验证了bexicaserin的5-HT2C受体高选择性以及相比内源性5-HT能诱导更强的细胞反应。与Fintepla相比，bexicaserin对5-HT2C受体的选择性增加，从而减少了与5-HT2A和5-HT2B激动剂相关的潜在不良反应的可能性。 今年1月，Longboard公布了bexicaserin 1b/2a期研究的积极顶线数据，结果显示： 在主要疗效终点方面，在DEE研究人群中，bexicaserin使可数运动性癫痫发作的中位数减少53.3%，远高于安慰剂组的20.8%。另外，Longboard还公布了在DS、LGS和其他DEE亚组中的数据，癫痫发作的中位数降低分别为72.1%、48.1%和61.2%。 这一数据，与此前Fintepla治疗DS的三期临床数据不相上下。而在安全性方面，bexicaserin表现似乎更优。此前Fintepla各组患者经历了至少一次严重TEAE，bexicaserin最常见的不良事件则是嗜睡、食欲下降、便秘、腹泻和嗜睡。 数据公布后，Longboard的股价一路上涨，截至收购消息公布前，涨幅已经接近600%，而年初至今，其股价涨幅超过888%。 7月，bexicaserin获得FDA突破性疗法认定，用于2岁以上DEEs患者的治疗。9月以来，Longboard正式开启了bexicaserin针对DS的Ⅲ期试验。 优秀的临床表现也成功吸引了灵北制药入局，并对其报以厚望，计划在2028年第四季度正式推出，预计bexicaserin全球销售额达到15-20亿美元。灵北制药总裁Charl van Zyl表示，此次收购是“变革型的交易”，将成为灵北神经罕见病的基石，有可能推动未来十年的发展。 癫痫药物的春天来了？ 由于血脑屏障阻碍、致病机制不明、缺乏有效疾病模型等原因，包括癫痫在内的CNS疾病新药研发困难重重。 幸运的是，包括Longboard在内的biotech在不断努力，包括灵北制药、艾伯维、武田等大药企的加入，也在不断增强我们对于征服该领域的信心。去年底，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel，后者管线较多，其中之一包括Darigabat，用于治疗难治性癫痫和恐慌症，已经进入2期临床。 整体来看，除了前文提及的bexicaserin、Fintepla，还有一些已上市以及很多处于研究中的新型抗癫痫药物。根据DelveInsight公司提供的数据，目前有超过75家药企在开发癫痫药物，在研药物超过90个。 可以说，这些新一代ASMs的研究和开发为癫痫患者提供了更多治疗选择。而去年以来，癫痫领域在基础、临床研究方面取得了诸多进展。 比如加拿大药企Xenon，其核心管线XEN1101是一款新型小分子Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂，主要开发适应症是癫痫和抑郁症。 Kv7.2/Kv7.3电压门控钾通道在大脑神经元轴突周围和轴突上的表达，是一个特别有吸引力的靶点。这些抑制性离子通道在靠近动作电位阈值的神经膜去极化对抗癫痫的过度兴奋起着制约作用，增强Kv7.2/Kv7.3通道开放的药物已被证明能减少癫痫发作。2011年，瑞替加滨被FDA批准为治疗癫痫的抗惊厥药物，但由于存在严重的皮肤及视网膜色素沉积等毒副作用，已经退市。 与之相比，XEN1101有更高的体外和体内活性，瑞替加滨需要每天给药三次，而XEN1101每天给药一次，且没有色素沉积等问题。临床二期数据显示，XEN1101高剂量组癫痫发作频率相比基线降低52.8%，而安慰剂组只有18.2%。 国内方面，上海药物所研发的派恩加滨同样瞄准这一靶点。而与瑞替加滨相比，派恩加滨的化学性质、活性、药代和安全性特征均显著优化，没有色素沉积风险。临床一期试验证明其具有良好的安全和代谢特性，目前出于二期阶段。 再比如，Epidiolex是一种首创运用大麻成分的抗癫痫疗法，也是首个获批用于DS的药物，其主要成分大麻二酚（CBD）是一种多靶点分子，被证实具有明显抗癫痫活性。 不过，CBD抗癫痫作用的分子机制仍不清楚，其可能的治疗靶点包括离子通道、转运体和跨膜信号蛋白，具体抗癫痫作用的机制仍有待研究。而最新研究显示，LPI-GPR55信号传导通路是CBD抗癫痫靶点的潜在调节因子，在联合用药方面，CBD也为对GABAAR调节剂（例如苯二氮卓类药物）无效的难治性癫痫患者提供了一种潜在的治疗选择。 而在新机制研究方面，武田制药8.65亿美元收购而来的胆固醇24羟化酶（CH24H）抑制剂soticlestat，属于一个全新的抗癫痫作用机制，是通过抑制CH24H活性，减少胆固醇转化为24S-羟基胆固醇，从而降低谷氨酸能通路的兴奋性，减少癫痫发作。 积极的二期试验结果为DS和LGS患者提供了新的药物选择的可能性，尤其是那些对现有药物不敏感的患者。然而，三期试验双双折戟。 总体来看，目前在研治疗方法主要针对遗传学、离子通道和其他神经递质，以及其他潜在性FIC干预措施，比如干细胞、肠道微生物组、AAV9基因疗法等在进行早期研究，也为患者带来了更多新希望。 从趋势来看，癫痫新疗法的研究不再局限于发作的控制，而是包括从发病机制的根源上改变癫痫发作的治疗及预后情况。 总结 需要承认的是，尽管新的突破每天都有可能发生，但这尚无法彻底改变CNS疾病新药研发的困境。 就在上半年，一些药企在研癫痫新药遭遇失败。4月份，Addex宣布ADX71149在治疗对左乙拉西坦或布瓦西坦反应不佳的局灶性癫痫发作的2期研究失败；6月份，Marinus公司口服抗癫痫药物Ztalmy的静脉制剂ganaxolone治疗难治性癫痫持续状态开展的试验失败；武田的soticlestat，在治疗LGS及DS这两种难治性癫痫综合征的三期试验均未达主要终点； 对此，武田表示，在16周的治疗中，治疗应答率、护理人员和临床医生对病情改善的总体印象以及癫痫发作强度和持续时间尺度都发生了显著变化。总体数据呈积极趋势，希望与监管机构商讨下一步行动。 在号称“研发黑洞”的CNS领域，也的确需要武田这种屡败屡战的精神。 期待新的革命性突破，早日到来。