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2025年6月《Nature reviews disease primers》杂志发表一篇《银屑病》 斑块状银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，对患者的身体、心理和社会福祉有显著影响。它深受遗传易感性的影响，其中HLA-C*06:02显示最强的关联性，尤其是在早发性疾病患者中。额外的易感位点，包括IL23A、IL12B和IL17RA，与IL-23–T辅助17轴的失调有关，这导致慢性炎症和角质形成细胞过度增生。斑块状银屑病常与银屑病关节炎和其他合并症相关，如心血管疾病、代谢综合征和精神疾病，所有这些都导致发病率和死亡率增加。管理策略根据疾病严重程度和合并症的存在进行定制。对于轻度疾病，局部治疗仍是一线治疗，包括皮质类固醇、维生素D类似物和局部钙调神经磷酸酶抑制剂。新的非甾体药物，如局部PDE4和芳烃受体激动剂，提供了额外选择。在中度至重度疾病中，口服全身疗法，如甲氨蝶呤、环孢素、阿维A、阿普斯特和deucravacitinib，提供一系列免疫调节作用。针对TNF、IL-17、IL-23和IL-12/23的生物疗法在改善皮肤和全身炎症方面表现出高效力。当前关于全身疗法的研究集中在开发额外的Tyk2通路抑制剂以及针对IL-23受体、IL-17和TNF的抑制剂。早期筛查银屑病关节炎、主动心血管风险降低和多学科护理对于优化长期结果至关重要。持续的研究继续推进精准医学方法，目标是增强治疗持久性并改善银屑病患者的生活质量。 引言 银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病，主要影响皮肤，但也有系统性影响，涉及关节、心血管系统和代谢途径[1]。该病的特征是角质形成细胞异常增殖和免疫系统失调，尤其涉及IL-23–T辅助17（TH17）细胞轴[1]。银屑病包括多种亚型，如斑块状、点滴状、脓疱性和红皮病性银屑病，其中斑块状银屑病是最常见的形式。这些亚型可在同一个体内共存；尽管它们具有相似的致病机制，但每种变异型涉及不同的分子和免疫通路。 斑块状银屑病，也称为寻常型银屑病，是主要的亚型，占病例的80-90%[1-5]。它表现为边界清晰、覆有银白色鳞片的红斑性斑块，常累及头皮、伸侧表面和腰部[1]。点滴状银屑病更常见于儿童和年轻人，表现为小的、水滴状皮损，通常位于躯干和近端肢体[6]。高达64%的银屑病患者发病或点滴状银屑病突发与既往链球菌感染有关[7,8]。此外，斑块状银屑病患者可能因呼吸道病毒感染而引发点滴状皮损的急性发作[9]。脓疱性银屑病表现为炎症皮肤上的无菌性脓疱，其中泛发性脓疱性银屑病（GPP）是一种严重的、危及生命的变异型[10,11]。红皮病性银屑病是一种罕见亚型，以广泛的红斑和脱屑为特征，常导致系统性并发症，如低体温和体液失衡[12]。 银屑病的病因是多因素的，涉及遗传易感性和环境触发因素的复杂相互作用。已有100多个遗传位点与银屑病易感性相关，其中HLA-C06:02、IL12B、IL23A和IL17RA是研究最深入的位点之一[13-19]。虽然遗传因素起着关键作用，但感染、创伤、吸烟、肥胖和压力等环境因素可导致疾病的发生和加重[20]。 除了皮肤表现，银屑病是更广泛疾病谱的一部分，被称为银屑病性疾病。银屑病性疾病最初主要指银屑病和银屑病关节炎，但日益被认为包括由慢性炎症连接的更广泛的系统性合并症[21,22]。银屑病关节炎影响高达30%的银屑病患者，并可导致进行性关节损伤和残疾[23]。银屑病与合并症患病率增加相关，包括心血管疾病、代谢综合征和精神疾病，但连接皮肤炎症和系统性疾病机制的机制仍未完全明了[1,23-35]。尽管一些研究表明慢性系统性炎症可能促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成，但其他证据也支持免疫介导疾病之间存在共享的遗传通路，例如RNA编辑失调和I型干扰素信号传导上调[36]。将银屑病解释为一种系统性炎症性疾病仍然是一个活跃的研究领域，需要进一步的机制和纵向研究。 本《Primer》对银屑病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和管理进行了全面概述，特别关注斑块状银屑病。讨论重点介绍了旨在改善疾病控制和患者长期预后的新兴疗法和个性化治疗方法。 流行病学 患病率与发病率 银屑病是一种慢性、免疫介导的皮肤病，影响全球2-3%的人口[37]。然而，患病率在不同地区、种族群体和社会经济条件之间存在显著差异（图1）。在西方国家，患病率在2%至4%之间，据报道斯堪的纳维亚人群的患病率高达8%[3,38,39]。相比之下，亚洲和非洲国家的患病率要低得多，估计为0.1-0.5%[40,41]。值得注意的是，发病率数据表明银屑病在高收入国家更常见，这可能归因于遗传易感性、环境触发因素和医疗保健可及性的差异[4]。 斑块状银屑病占所有银屑病病例的>80%，使其成为全世界主要的临床表型[1,3,4,37]。该病对两性影响均等，尽管一些研究表明在女孩和女性中患病率略高，尤其是在老年年龄组[42]。银屑病的发病呈双峰分布，第一个高峰在15至35岁之间，第二个高峰在50至60岁之间[42]。在美国，白人个体的患病率为3.6%，而非裔美国人为1.9%，拉丁裔人群为1.6%，凸显了遗传易感性的差异[3]。 风险因素 遗传因素 遗传因素在斑块状银屑病的易感性中起着关键作用，其遗传度估计为66%[43]。已鉴定出100多个与银屑病易感性或保护相关的基因多态性，凸显了该疾病复杂的遗传基础[17-19]。涉及银屑病发病机制的基因参与先天性和适应性免疫反应的调控，包括由T细胞、髓样细胞、角质形成细胞和成纤维细胞表达的那些基因[17,18]。HLA-C06:02等位基因是关联性最强的遗传因素，尤其是在早发性和家族性银屑病中，存在于约40%的银屑病患者中[13]。携带HLA-C06:02的个体往往有银屑病阳性家族史，并且比不携带该等位基因的个体发病更早[20,44]。其他相关的HLA等位基因，如HLA-B13:01和HLA-B57:01，在亚洲人群中更常见，并且与疾病严重程度和治疗反应的差异有关[14]。 全基因组关联研究已确定了关键的非HLA易感基因，特别是那些参与IL-23–TH17免疫通路的基因，包括IL23A、IL12B和IL17RA，这些基因对疾病发展和靶向治疗的反应均有贡献[15,16]。除了先前描述的遗传位点外，一项2025年的研究确定了46个与银屑病易感性相关的新位点，包括染色体6主要组织相容性复合体（MHC）区域的位点以及包括IL17RA和AHR在内的区域的位点[18]。这些发现为精准医学提供了遗传学基础，例如IL-23抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂、AhR调节剂（靶向AhR）等靶向治疗[18]。潜在的新药物靶点包括STAP2、CPV和POU2F3（[18]）。 研究也提出了银屑病的单基因模型。特别是，对患有斑块状银屑病（伴或不伴并发银屑病关节炎）的欧洲和台湾家族的遗传学研究确定CARD14的突变是PSORS2易感位点的驱动遗传因素[45]。CARD14的功能获得性突变与核因子κB（NF-κB）活化增加以及角质形成细胞信号传导以招募炎症细胞至皮损皮肤有关[45,46]。在患有Singleton-Merten综合征（一种罕见的遗传性疾病，其表现包括银屑病）的家族中，已鉴定出与I型干扰素信号传导增加相关的IFIH1和DDX58突变[47,48]。 环境因素 除了遗传风险因素外，环境触发因素也导致疾病的发生和加重[20]。最著名的触发因素之一是感染，特别是链球菌感染，这与点滴状银屑病的发生有关，尤其是在儿童中[6]。此外，病毒感染在诱发新发银屑病或加重现有银屑病中起作用。特别是，呼吸道病毒可能诱发银屑病突发[9]，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV2）感染[49]。HIV感染也与银屑病突发有关[50]。 肥胖是银屑病发病和严重程度的明确风险因素，导致其全球患病率上升[27,51,52]。这种关系可能是由脂肪组织产生的促炎细胞因子驱动的，这加剧了系统性炎症[53-55]。来自瑞典和丹麦的大规模队列研究表明，肥胖个体发生银屑病的风险增加，而接受过减肥手术的肥胖个体患银屑病的风险降低，这表明BMI与银屑病发病之间存在潜在的剂量反应关系[56,57]。值得注意的是，肥胖通常始于儿童期，增加了早发银屑病的风险，并提高了日后发生相关心脏代谢合并症的可能性[58]。这些发现强调了将体重管理策略纳入银屑病综合护理的重要性，并突出了针对肥胖预防的公共卫生干预措施以减轻疾病负担的必要性。 吸烟和饮酒也增加了银屑病的风险，吸烟显示出疾病严重程度剂量依赖性的增加[59]。例如，每天吸烟>20支的人比每天吸烟≤10支的人患更严重银屑病的风险高两倍[60]。大量饮酒与银屑病活动加重和治疗反应差有关，并且每天摄入>45克酒精（相当于3.2份酒精饮料）的个体中，饮酒与银屑病之间的关联特别强[61,62]。 心理压力已被证明会引发银屑病突发，可能是通过破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴调节实现的[63]。患者经常将压力列为银屑病突发的主要诱因，这突出了识别心理社会压力源、就压力应对策略向患者提供咨询以及考虑转诊进行可能的心理干预的重要性[64,65]。 研究已发现特定肠道微生物群与银屑病之间存在强关联[66,67]。例如，一项孟德尔随机化分析显示，某些细菌（韦荣球菌科和'Candidatus Soleaferrea'）与银屑病风险正相关，而裂沟真杆菌（也称为裂沟粪猫菌）则显示负相关[68]。这些发现表明肠道微生物群组成可能影响银屑病的发展，并可能作为潜在的治疗靶点。 最后，一些药物与银屑病加重有关。β-受体阻滞剂、锂剂、抗疟药和靶向PD1的抗体与疾病突发有关，凸显了在银屑病管理中评估患者用药史的必要性[20,69]。了解这些环境影响对于优化患者护理和最小化疾病触发因素至关重要。 发病率、合并症与死亡率 作为银屑病性疾病的一个组成部分，银屑病关节炎影响约30%的银屑病患者[70]。银屑病关节炎涉及进行性关节损伤和残疾，如果不治疗可能导致不可逆的关节破坏，造成相当严重的身体损伤[23,71]。 银屑病还与几种影响患者健康和寿命的合并症相关[1-5]。例如，银屑病可能是心血管疾病的独立风险因素，严重银屑病增加动脉粥样硬化、高血压和心肌梗死的风险[25,72-74]。研究表明，中度至重度银屑病患者发生心肌梗死的风险比普通人群高50%，重度银屑病患者心血管疾病相关死亡风险增加37-39%[35,75,76]。银屑病与心血管疾病之间的机制联系仍在研究中，可能是多样且非互斥的——可能包括遗传、行为和其他因素。以肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常为特征的代谢综合征在银屑病患者中普遍存在，进一步增加了心血管风险[26-28,77]。此外，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在银屑病患者中更常见，反映了共享的炎症通路和代谢失调[78-80]。 精神健康障碍，包括抑郁和焦虑，影响高达60%的银屑病患者，导致生活质量（QoL）降低和自杀风险增加[30,81]。银屑病患者的抑郁与共享的炎症通路有关，包括TNF、IL-17和IL-23细胞因子[82]。因此，靶向促炎细胞因子的系统性生物疗法可能有助于改善银屑病和抑郁[82]。然而，抑郁会对银屑病治疗的依从性和持续性产生负面影响[83]。 此外，银屑病患者患炎症性肠病（IBD）和慢性肾脏病的风险增加[84-86]。总的来说，这些合并症强调了对皮肤定向疗法之外进行全面疾病管理的必要性。 机制/病理生理学 概述 免疫系统失调现被认为是斑块状银屑病病理生理学的关键驱动因素[20]。银屑病的慢性炎症主要由皮肤中存在致病性T细胞引起——包括表达IL-17的CD4+ TH17细胞和CD8+ 细胞毒性T（Tc17）细胞——以及角质形成细胞的促炎前馈信号（图2）。TH17细胞亚群在真皮巨噬细胞和树突状细胞产生IL-23的下游分泌IL-17[44,87-90]。这种IL-23–TH17细胞轴是银屑病炎症发展的核心，理解其重要性有助于研究人员确定该疾病的新治疗靶点[87,91]。来自单细胞RNA测序分析的新数据进一步扩展了对银屑病免疫发病机制的理解，揭示了关于银屑病组织内细胞-细胞相互作用的意想不到的新见解[92-95]。 银屑病发病机制的早期事件 在遗传易感个体中，环境和抗原刺激被认为会触发疾病发生，包括感染、药物、皮肤创伤、酒精、吸烟和心理压力[20,44,64]；然而，这些过程背后的确切机制尚未完全明了。与健康皮肤相比，早期银屑病皮损中的浆细胞样树突状细胞数量显著增多[55]。由这些细胞产生的IFNα水平在早期银屑病皮损组织中也升高[96]。银屑病皮损皮肤中的RNA编辑异常导致双链RNA在角质形成细胞中积聚，通过黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）–线粒体抗病毒信号蛋白通路信号传导激活炎症反应，从而诱导I型干扰素（包括IFNα）的表达[36,97]。 I型干扰素信号传导在银屑病中的关键致病作用进一步体现在Singleton-Merten综合征患者出现银屑病样皮肤皮损，该综合征与增强I型干扰素信号传导的IFIH1和DDX58突变有关[47,48]。此外，已发现使用IFNα进行全身治疗和使用咪喹莫特（可诱导局部产生IFNα）进行局部治疗均会刺激人类银屑病的发生[98,99]。相反，使用针对TYK2抑制剂进行全身治疗，可导致下游对IL-23受体和IFNα/IFNβ受体（IFNAR）信号传导的双重抑制，从而使银屑病患者的临床状况改善并实现皮肤清除[100,101]。 也有观点认为角质形成细胞是银屑病启动的触发因素。角质形成细胞在疾病早期产生的促炎因子包括β-防御素、抗菌肽LL-37和S100A7（也称为银屑素）[102]。这些抗菌肽具有趋化因子和免疫调节特性，有助于皮肤炎症。有趣的是，LL-37已被证明能结合自身DNA并通过Toll样受体9刺激浆细胞样树突状细胞产生IFNα（参考文献[103]）。此外，LL-37在银屑病中可作为抗原，以HLA限制性方式刺激T细胞[104]。ADAMTS样蛋白5，一种源自黑素细胞的蛋白，也可能在银屑病中作为抗原，特异性刺激TH17细胞[90]。 IL-23–TH17通路激活 在遗传和环境疾病触发因素以及角质形成细胞信号传导启动早期疾病之后，疾病启动和放大的下一阶段开始。银屑病皮肤中抗原呈递细胞（主要是炎症性巨噬细胞和髓样树突状细胞）的数量显著升高，它们是在IFNγ和其他促炎趋化因子释放的响应下被招募而来的[105-107]。这些细胞产生多种影响T细胞活性的炎症细胞因子，如TNF、IL-20和IL-23。炎症性成纤维细胞也在银屑病组织中产生IL-23[94,95]。 IL-23被认为是银屑病发病机制中的主要调节性细胞因子，它导致前体T细胞分化为TH17、Tc17和TH22细胞，并在疾病放大和维持阶段支持它们的存活和增殖[87-89]。IL-23还刺激T细胞产生IL-17A和IL-17F，这是银屑病发病机制中的两个关键效应细胞因子[108]；因此，IL-23作用于TH17和Tc17细胞以及这些细胞产生IL-17的上游（图2）。选择性阻断IL-23的药物（risankizumab, guselkumab, tildrakizumab）以及通过TYK2抑制阻断IL-23信号传导的药物（deucravacitinib）对银屑病高度有效，强调了IL-23作为银屑病炎症驱动因素的关键作用[20]。 银屑病皮肤内初始T细胞分化为TH17和Tc17细胞可能受到多种细胞因子的影响。由炎症性巨噬细胞和髓样树突状细胞产生的IL-1、IL-6和转化生长因子-β（TGFβ）均已被证明可驱动TH17–Tc17极化[88,92]。在银屑病皮肤中，TH17细胞大量存在于真皮上层，而Tc17细胞主要位于表皮[89]。值得注意的是，TH17细胞在银屑病皮损中是多克隆的[89]，而在表皮内已鉴定出Tc17细胞的克隆群体[109]。后一发现表明，在银屑病中驱动这些MHC I类限制性CD8+ T细胞反应的抗原是病毒抗原或自身抗原。 一部分CD8+ 表皮T细胞已被鉴定为常驻记忆T（TRM）细胞[110]。这些细胞不参与循环且寿命长，并能产生IL-17A。有趣的是，在银屑病患者得到有效治疗且皮损消退后，TRM细胞仍保留在临床愈合的皮肤内[110]。已证明这些细胞在停用银屑病药物后负责在先前受累的身体部位重新引发银屑病，表明它们携带"疾病记忆"[109,110]。TRM细胞在较厚的银屑病斑块中更丰富，在病情更严重的银屑病患者中更丰富[110]，并且在病程较长的患者中更丰富。这些数据表明，与TRM细胞较少的患者相比，皮肤中TRM细胞较多（即疾病记忆较多）的患者预期治疗效果可能较差。值得注意的是，IL-23已被证明是银屑病中TRM细胞的存活因子[111]，这指出了新的治疗策略，以更好地靶向这些细胞[107,110]并改善长期缓解和疾病控制。 由IL-23信号传导诱导的TH17、Tc17和TH22细胞产生的促炎细胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激角质形成细胞的活化和增殖[87-89]。IL-17A也可以由肥大细胞、γδ T细胞、αβ T细胞和先天性淋巴样细胞产生[108]。在银屑病皮损的表皮上层大量存在的中性粒细胞不产生IL-17A，但可能从细胞外陷阱捕获并释放IL-17A，这是中性粒细胞的核心宿主防御和炎症功能[112]。除了TH17和Tc17细胞外，其他产生IL-17的细胞是IL-23非依赖性的，并且可能是银屑病关节炎患者发炎关节和附着点中IL-17的特别重要来源[108]。 IL-17A和IL-17F都对多种细胞类型具有多效性作用，包括角质形成细胞、内皮细胞和先天性免疫细胞[108,113]。受IL-17A和IL-17F刺激的角质形成细胞产生抗菌肽（例如LL-37和β-防御素）、促炎细胞因子和趋化因子（例如TNF、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17C、IL-19、IL-36和CCL20）以及促增殖细胞因子（例如IL-19和IL-22）[114,115]。受IL-17A和IL-17F刺激的内皮细胞产生IL-6和IL-8并表达ICAM1，促进组织炎症和促凝血活性。这些对内皮细胞的影响可能导致与银屑病相关的心血管合并症的发生[116]。在成纤维细胞中，IL-17A和IL-17F刺激促炎介质的产生，包括IL-8、IL-1β、IL-6和各种趋化因子。最后，IL-17A和IL-17F对抗原呈递细胞（包括巨噬细胞）具有促炎作用[93]。选择性阻断IL-17功能的生物制剂对银屑病高度有效，包括bimekizumab（阻断IL-17A和IL-17F）、ixekizumab和secukinumab（阻断IL-17A）以及brodalumab（阻断IL-17受体A（IL-17RA））；实际上，这些药物的成功凸显了IL-17A和IL-17F作为银屑病发病机制中关键效应细胞因子的重要性[20]（图2）。 慢性炎症与正反馈循环 银屑病斑块像岛屿一样出现在皮肤表面，有些大，有些小；周围非皮损皮肤肉眼看起来正常。在银屑病斑块的微环境内，组织处于慢性炎症状态，如果不治疗，这种状态会持续多年不变。尽管炎症的启动可能是由抗原呈递细胞和T细胞激活IL-23–TH17通路驱动的，但角质形成细胞被认为是通过正反馈循环促进慢性炎症的最重要细胞类型[93]。具体而言，由抗原呈递细胞和T细胞的炎症信号刺激角质形成细胞产生的促炎介质，进一步刺激巨噬细胞、髓样树突状细胞和T细胞的活化及细胞因子产生。特别是IL-36，以及角质形成细胞产生的TNF，对于维持银屑病皮损的炎症至关重要[93]（图2）。 红皮病性和脓疱性银屑病的发病机制 与斑块状银屑病相比，对驱动银屑病亚型（包括红皮病性银屑病和脓疱性变异型）的机制了解较少。红皮病性银屑病的发病机制与斑块状银屑病共享某些炎症通路，特别是IL-17信号传导，但在免疫学上有所不同，表现为向TH2主导的细胞因子谱倾斜[117,118]。 在脓疱性银屑病，特别是GPP中，IL-36信号传导起着核心作用。编码IL-36受体拮抗剂的IL36RN突变与家族性GPP形式密切相关[119,120]。在细胞水平上，GPP中邻近中性粒细胞脓疱的角质形成细胞表达IL-36，并且IL-1–IL-36细胞因子轴的上调似乎是皮损皮肤炎症的关键驱动因素[121]。与斑块状银屑病相比，GPP皮损表现出更强的IL-1和IL-36信号传导，而IL-23–IL-17信号传导的作用不那么突出。在掌跖脓疱病中，研究表明涉及IL-36通路的先天免疫失调起作用，与GPP相似，但没有与IL36RN突变的遗传关联[122-124]。掌跖区域的汗腺和角质形成细胞可能是IL-36和其他炎症介质的局部来源。此外，吸烟和金属超敏反应被认为是环境触发因素，导致了掌跖脓疱病复杂的发病机制[124]。鉴于IL-36在GPP中的核心作用，spesolimab，一种靶向IL-36受体的单克隆抗体，已成为针对受影响个体的有前景的疗法[125-127]。 诊断、筛查与预防 临床表现 银屑病是一种具有多种临床亚型的异质性疾病，每种亚型以独特的形态学、解剖学分布和疾病轨迹为特征。 斑块状银屑病 斑块状银屑病是最普遍的亚型，表现为边界清晰的红色斑块，上覆银白色鳞屑，最常累及头皮、肘部和膝盖的伸侧表面以及腰骶区，尽管皮损可出现在身体的任何部位（图3a）。皮损的大小和范围可能差异很大，常呈双侧对称，范围从局部受累到广泛疾病[1]。特征性的临床发现包括Koebner现象（在皮肤损伤部位出现皮损）和Auspitz征（刮除鳞屑后出现点状出血）；然而，这两种体征都不是病征性的。在肤色较深的个体中，由于红斑不明显和表型变异，诊断准确性可能具有挑战性。在这些情况下，应更加强调其他疾病特征，如斑块厚度、鳞屑形态、分布和皮肤镜发现，以支持肤色较深个体银屑病的临床诊断[128]。 银屑病可根据受累解剖部位表现出不同的临床特征。反向银屑病通常出现在擦烂区域，如腋窝、乳房下、腹股沟、会阴、生殖器和臀间区，表现为边界清晰、光滑、有光泽的斑块，伴极少或没有鳞屑[129]。其外观可能模仿真菌或细菌感染，导致诊断挑战。甲银屑病可能先于或与皮肤症状同时发生，常与银屑病关节炎相关，其表现根据受累甲器部位而异（图3b）。甲母质受累破坏甲的形成，导致点状凹陷、白甲、甲半月红点和甲板碎裂。相比之下，甲床受累产生油滴样 discolouration、甲剥离、甲下角化过度和裂片形出血[130]。掌跖银屑病（非脓疱性变异型）影响手掌和足底，表现为红斑性、增厚的斑块和疼痛性裂隙，可损害活动能力和日常功能[131]（图3c）。由于这些部位承受的物理压力及其独特的解剖特征，这种亚型特别难以治疗。值得注意的是，在临床试验中，与身体其他部位的严重非脓疱性斑块状银屑病相比，严重的非脓疱性掌跖斑块状银屑病通常对生物疗法的反应性降低，凸显了靶向治疗策略的必要性[132,133]。 银屑病的其他亚型 已描述了几种其他的银屑病临床变异型。点滴状银屑病常突然出现，主要在年轻人或儿童中，通常由链球菌感染引发[134]。其特征是大量小的、水滴状皮损，直径<1厘米，通常见于躯干和近端肢体。点滴状银屑病可能自行消退，但有时可进展为慢性斑块状银屑病[6]。点滴状皮损也可见于经历斑块状银屑病急性发作的患者。斑块状银屑病患者出现点滴状皮损不仅表明急性发作，也提示可能存在与慢性疾病形式不同的复杂免疫机制相互作用[9,134,135]。 脓疱性银屑病包括多种亚型[10]。GPP是一种严重的系统性脓疱性银屑病形式，以广泛的无菌性脓疱和掌跖脓疱病为特征[10]（图3d）。流行病学研究表明，42.4–74.8%的确诊为GPP的患者也患有斑块状银屑病，提示存在共享的遗传和病理生理机制，例如CARD14突变，该突变同样与掌跖脓疱病相关[136-138]。掌跖脓疱病表现为手掌和/或足底反复发作的离散脓疱，这些脓疱常融合并在消退后残留棕色斑点和角化过度，引起疼痛、烧灼感和功能障碍[139]。虽然发病时可为单侧受累，但双侧分布最常见。连续性肢端皮炎是一种局限性但持续存在的脓疱性银屑病形式，主要影响甲器和指（趾）端。它始于指端或趾端的无菌性脓疱，常导致甲营养不良，严重时破坏甲床。该病可进展至累及邻近皮肤和关节，引起严重疼痛和功能受限[140]。红皮病性银屑病是一种罕见且严重的银屑病形式，其特征是覆盖大部分体表的广泛红斑和脱屑（图3e），造成相当大的感染和体液失衡风险。此外，患者可能出现系统性症状，如发热、寒战、不适、心动过速、关节疼痛和淋巴结肿大[12]。GPP或红皮病性银屑病患者面临并发症（如败血症和多器官功能障碍）的高风险，需要紧急医疗关注[141]。 鉴别诊断 银屑病的表现可能类似于其他丘疹鳞屑性疾病；因此，考虑并鉴别其他皮肤疾病很重要。例如，脂溢性皮炎发生在特征性部位，如鼻唇沟和毛发区域，包括眉毛、头皮和胡须区域（图4a）。脂溢性皮炎可能表现为更油腻、更显黄色的鳞屑，但仅凭鳞屑鉴别可能有困难[142]。与银屑病相比，特应性皮炎的皮损往往边界较不清晰，有更多血性结痂和较少鳞屑（图4b）。其他疾病的表现，如钱币状皮炎和慢性单纯性苔藓，也可能类似于银屑病。毛发红糠疹是一种皮肤病，其特征是广泛的毛囊性角化过度、岛屿状正常皮肤和橙红色鳞屑性斑块，可能被误认为是银屑病[143]。点滴状银屑病可能被误认为是玫瑰糠疹或病毒性皮疹。值得注意的是，与斑块状和脓疱性银屑病相关的CARD14突变，也已在毛发红糠疹中发现，使得鉴别诊断尤其具有挑战性[144]。皮肤真菌感染，特别是皮肤癣菌病，可能类似银屑病，但皮肤癣菌病的鳞屑往往较细且局限于皮损周边（图4c）。反向银屑病由于其外观光滑且缺乏典型鳞屑，可能模仿真菌或湿疹性状况，使临床识别复杂化[145]。甲银屑病，特别是趾甲银屑病的诊断可能很困难，因为其临床表现与甲真菌病或创伤相关变化有重叠，需要仔细评估。 其他重要但不常见的鉴别诊断包括皮肤红斑狼疮和皮肤T细胞淋巴瘤，这可能需要进行额外检查，如皮肤活检或抗核抗体测试，以准确诊断[20]。此外，需要认识到变异型银屑病伴脓疱形成（psoriasis cum pustulatione）。这种形式的特征是在已有的银屑病斑块内出现间歇性、通常是暂时性的突发脓疱[146]。银屑病患者在疾病活动度增加期间，特别是在上呼吸道感染后或使用刺激性局部治疗后，出现脓疱性皮损（即银屑病伴脓疱形成）的情况并不少见[9,146]。 诊断 银屑病的诊断通常始于全面的临床评估，重点在于皮损的形态学和分布。临床医生评估标志性特征，例如边界清晰的红色斑块，上覆银白色鳞屑，最常见于伸侧表面（特别是肘部和膝盖）、头皮和腰骶区[147]。详细的患者病史为此检查提供进一步信息，包括银屑病家族史，以及对支持性发现的评估，例如甲营养不良和符合反向银屑病的擦烂区域受累[145]。认识到银屑病多样的临床亚型至关重要，因为某些表现可能带来诊断挑战。 在大多数患者中，银屑病的诊断不需要活检，因为临床表现具有特征性。然而，如果表现不典型或诊断不确定，皮肤活检有助于识别典型的组织病理学特征，例如角化不全、表皮突延长、乳头上方表皮变薄以及Munro微脓肿（角质层中性粒细胞聚集）的存在（图5）。这些显微镜下的发现有助于确认诊断并排除其他可能类似银屑病的皮肤病[148]。皮肤镜检查也可用于识别独特的血管模式，例如规则分布的点状血管和 glomerular 血管，这支持银屑病的临床诊断[149]。 银屑病严重程度的评估通常始于皮肤受累范围的评估。临床医生常使用体表面积（BSA）进行评估，这是临床实践中简单且广泛使用的指标[147]。作为一般参考，1% BSA 大约相当于患者手掌（手掌加手指）的大小。作为补充，医生整体评估（Physician Global Assessment）或研究者整体评估（Investigator Global Assessment）根据皮损的平均硬度、红斑和鳞屑程度提供标准化的临床医生报告评分，通常按0-4或0-5分级[150,151]。银屑病面积和严重程度指数（PASI）被认为是研究环境中的金标准，它整合了皮损形态学（红斑、厚度和鳞屑）与区域BSA，以生成综合严重程度评分[150]。为了捕捉患者的视角，临床医生报告的工具越来越多地与评估症状负担、情绪健康和生活质量（QoL）的患者报告结局配对使用[152]。 除了这些指标，国际银屑病理事会提出了一个实用框架，该框架不仅通过BSA阈值定义中重度银屑病，还通过高影响区域（如头皮、面部、手掌、足底或生殖器）的受累以及对局部治疗反应不足来定义[153]。这种方法强调解剖部位受累和治疗反应性的临床效应，促进更个体化、以患者为中心的疾病分类和管理策略。 合并症筛查 鉴于银屑病性疾病的系统性本质，常规筛查银屑病关节炎和其他相关疾病，如心血管疾病、代谢综合征、精神健康障碍和炎症性肠病（IBD），是银屑病综合护理的重要组成部分。全球的临床指南强调主动识别和管理银屑病患者合并症以支持综合护理的重要性[154,155]。这些指南强调皮肤科医生需要主动筛查合并症并协调及时转诊，以促进综合护理并改善患者预后。 银屑病关节炎 银屑病关节炎以关节、肌腱和附着点的炎症为特征，常可表现为指炎（整个手指肿胀）。早期诊断银屑病关节炎至关重要，因为若不治疗有关节严重损伤的风险[156,157]。银屑病关节炎的早期发现依赖于整合了验证筛查工具、详细患者病史和细致体格检查的多方面方法。 筛查工具如银屑病流行病学筛查工具（PEST）[158]、银屑病关节炎筛查与评估（PASE）[159]、多伦多银屑病关节炎筛查（ToPAS）[160]、银屑病与关节炎筛查问卷（PASQ）[161]、银屑病患者早期关节炎问卷（EARP）[162]、简易银屑病关节炎筛查问卷（SiPAS）[163]和银屑病关节炎简明筛查评估（PAUSE）[164]有助于早期识别银屑病关节炎，促进及时转诊至风湿病专家进行明确诊断和管理。除了这些工具，建议临床医生常规评估银屑病患者的关键表现，包括外周关节炎、附着点炎、指炎、中轴炎症和甲银屑病，并对远端指间关节、脊柱和附着点进行重点检查[165,166]。此外，对患者进行银屑病关节炎体征和症状的教育有助于早期发现和干预[165]。 CASPAR标准有助于在临床和研究环境中将银屑病关节炎与其他关节炎区分开来[167]。由于银屑病关节炎可能隐匿进展[166]，建议对所有银屑病患者进行定期筛查，特别是那些伴有甲营养不良、头皮或生殖器皮损或顽固性斑块的患者，因为存在这些特征也可能需要根据EuroGuiDerm指南将轻度疾病重新分类为中重度疾病[168-170]。 心血管疾病 银屑病患者患心血管疾病的风险显著增加，但这种风险常常未被充分认识，且心血管疾病常治疗不足。皮肤科医生在教育患者和跨学科同事认识这种关联方面起着关键作用，并应考虑将心血管疾病风险评估纳入对银屑病患者的评估中[171]。如果无法在皮肤科环境中进行心血管疾病风险评估，则必须确保患者被适当转诊至初级保健或其他相关专科进行综合评估和管理。例如，应根据指南进行循证评估，包括血压、BMI、空腹血糖和血清脂质水平[155,172]。此外，评估和处理吸烟习惯很重要[172]。与初级保健医生和心脏病专家建立协作关系可以降低银屑病患者的心血管并发症和死亡率，并可以改善长期健康结局[173]。 精神健康 鉴于银屑病患者抑郁症状的高患病率，建立有效且高效的精神健康筛查实践至关重要。患者健康问卷-2（PHQ-2）能够在咨询期间快速评估和识别有抑郁风险的患者，无需花费大量时间[174]。此外，将精神健康评估纳入标准银屑病护理可以改善整体治疗结局。解决心理健康问题可以改善皮肤结局和生活质量，凸显了皮肤科医生与精神健康专业人士合作的必要性[175]。 管理 概述 斑块状银屑病的整体治疗方法考虑了几个因素，包括疾病严重程度、特殊部位（如面部、头皮、掌跖、甲和腹股沟区）的受累情况、银屑病关节炎的存在以及对局部治疗的反应；患者可能被认为是局部治疗或系统性干预的候选者[1,153]。一种可能的治疗路径首先考虑患者是否患有银屑病关节炎，并相应地调整患者管理[1]（图6）。如果存在银屑病关节炎，则优先选择能同时解决皮肤和关节表现的全身性治疗。这些包括生物制剂或口服药物，并根据需要辅以局部治疗或光疗。对于没有银屑病关节炎的患者，治疗路径取决于银屑病的严重程度、特殊部位的受累情况或对局部治疗的反应。局限性银屑病，定义为影响≤3-5% BSA的银屑病，主要通过局部治疗（如局部皮质类固醇和非甾体局部疗法）和/或靶向光疗来管理。如果局部治疗没有改善，可能需要升级到系统性治疗。 银屑病系统性治疗资格的定义因地区而异，反映了卫生系统政策、临床指南和医疗可及性的差异。需要系统性治疗的患者通常满足以下标准之一：广泛性银屑病（>5-10% BSA）、特殊部位受累，或对局部治疗抵抗的银屑病[153]。对于这些患者，治疗选择包括生物制剂、口服药物和/或光疗。这种治疗方法认识到皮损位置和既往治疗在制定个体化治疗计划中的重要性[1,153]。 最佳的银屑病管理依赖于早期、适当的干预。传统阶梯式方法从效果较差的疗法开始，延迟系统性治疗，可能会随着时间的推移减弱治疗反应并延长疾病负担。相比之下，在疾病进程早期启动生物制剂或其他系统性治疗与改善临床结局和治疗持久性相关[176]。在许多低收入和中等收入国家，银屑病患者的护理受到若干因素的限制，这可能导致诊断延迟和管理选择有限（框1）。 局部治疗 局部治疗对于管理局限性银屑病至关重要。根据现行指南，鼓励采取主动的局部治疗方法，即局部药物不仅用于治疗活动性皮损，还用于在易突发区域维持缓解[177]。常见的局部治疗包括皮质类固醇、维生素D类似物、钙调神经磷酸酶抑制剂、维A酸类、角质松解剂、磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂和AhR激动剂。皮质类固醇传统上因其强效抗炎作用而被使用，但长期使用可能导致皮肤萎缩[177]。维生素D类似物使皮肤细胞生长正常化，常与皮质类固醇联合使用以提高疗效[178]。非甾体选项，如他克莫司和吡美莫司，可用于敏感区域如面部，尽管目前在欧洲使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂属于超说明书用药[177,179]。他扎罗汀和水杨酸可以减少鳞屑并被加入方案；然而，其使用因刺激性而受限，且他扎罗汀在欧洲不可用[177]。非甾体局部疗法的最新创新包括tapinarof和roflumilast。Tapinarof是一种AhR激动剂，可减少TH17细胞因子并增加抗氧化活性[180]。Roflumilast，一种局部PDE4抑制剂，由于其良好的耐受性，特别适用于擦烂区域。 此外，固定复方局部疗法的创新包括联合卡泊三醇和倍他米松二丙酸盐。这些配方改善了患者依从性，并与单药治疗相比提供了更优的结局[181,182]。此外，新剂型侧重于创建水性组合物，将局部类固醇与非甾体活性成分结合，以提高患者满意度[183]。 口服疗法 有几种口服小分子药物可用于治疗银屑病（表1和图2）。这些治疗常受患者青睐，但其作用机制、安全性、耐受性、疗效、起效速度和其他因素存在广泛差异，必须仔细考虑。 氘可来昔替尼（Deucravacitinib） 氘可来昔替尼是一种口服TYK2抑制剂，选择性结合TYK2，从而抑制IL-23、IL-12和I型干扰素（如IFNAR）的信号通路，进而减少TH17细胞极化[184,185]。约58%的患者在治疗第16周达到PASI 75（与基线相比PASI评分改善至少75%）[101]。与先前用于治疗银屑病的JAK1、JAK2和/或JAK3抑制剂不同，氘可来昔替尼在血细胞计数、血脂水平、肌酐水平、肌酸磷酸激酶水平、肝酶升高以及带状疱疹或机会性感染风险增加方面没有剂量限制性效应。在一项III期临床试验中，大多数与使用氘可来昔替尼相关的痤疮和毛囊炎患者病情轻微，无需停止治疗，使患者能够继续治疗[101]。 阿普斯特（Apremilast） 阿普斯特是一种PDE4抑制剂，可增加细胞内cAMP，从而减少iNOS、TNF和IL-23的产生，同时调节T细胞和树突状细胞活性[186]。它被批准用于治疗无论严重程度的斑块状银屑病和银屑病关节炎。阿普斯特对甲病、掌跖银屑病和脓疱病有效[187,188]。约30%的患者在第16周达到PASI 75，这使得该药特别适用于轻中度严重程度疾病的治疗。常见不良反应包括胃肠道不耐受（20-30%）、头痛（10%）和体重减轻（5%）[189,190]。 环孢素（Ciclosporin） 环孢素是一种T细胞免疫抑制剂，通过抑制钙调神经磷酸酶起作用，阻止促进IL-2表达的转录因子（NFAT）的激活[191]。环孢素主要用于中重度斑块状银屑病以及不稳定表型（包括红皮病性和脓疱性银屑病）的快速治疗效果。在较低的基于体重的每日剂量下，50-70%的患者达到PASI 75，在较高的基于体重的剂量下，50-97%达到PASI 75[192]。高血压和肾毒性是最常见的剂量限制性不良反应。指南建议暴露时间应限制在<2年，以避免纤维化和永久性肾损伤[193]。 阿维A（Acitretin） 阿维A是一种维生素A衍生物，是第二代维A酸类药物，主要通过MAPK、JAK–STAT和NF-κB信号通路使角质形成细胞分化正常化[194]。它作为单药治疗斑块状银屑病疗效有限。它最常与光疗联合使用[195]，作为泛发性或掌跖脓疱性银屑病的单药治疗，或因其抗增生作用用于角化过度性银屑病患者或角质形成细胞癌高风险患者[196]。阿维A具有致畸性，可在脂肪组织中储存长达3年；因此，禁忌用于有生育潜力的个体。 甲氨蝶呤（Methotrexate） 甲氨蝶呤是一种廉价的二氢叶酸还原酶抑制剂，在低剂量下通过恢复调节性T细胞功能[197]、降低粘附分子表达和抑制JAK–STAT通路发挥抗炎作用[198]。该药对大多数银屑病表型显示疗效；例如，约40%的患者在第12周达到PASI 75（参考文献[199]）。常见的短期不良反应包括感染和恶心和/或呕吐，大多不是剂量限制性的。酒精与肝毒性相关，而累积的甲氨蝶呤剂量在历史上与慢性药物相关性肝病相关。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及累积剂量和酒精使用是监测肝纤维化的关键考虑因素[193,200]。建议同时补充叶酸以减轻不良反应[201]。 其他口服药物 历史上许多其他口服药物曾用于银屑病。口服富马酸酯仍在德国等地使用[202]。其疗效与甲氨蝶呤相当，但其使用受不良反应限制[203]。羟基脲、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、来氟米特、6-硫鸟嘌呤和他克莫司疗效有限，且大多已被更新的系统性药物所取代[193]。口服皮质类固醇有时被使用，但因可能引起反跳、脓疱性和红皮病性银屑病以及长期皮质类固醇相关不良反应而被禁忌[204]。 生物制剂 TNF抑制剂 有几种TNF抑制剂（TNFi）可用于治疗银屑病、银屑病关节炎和其他伴随适应症（表2和图2）。TNFi通过结合可溶性或结合的TNF起作用，从而减少TNF受体激活。在用于银屑病的五种TNFi中，四种是基于抗体的（阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗），一种（依那西普）是由两个p75 TNF受体与人IgG1的Fc部分融合组成的融合蛋白（参考文献[205]）。赛妥珠单抗是一种人源化Fab单克隆抗体片段，带有两条交联的聚乙二醇链[205]。 TNFi常被选择用于治疗伴有风湿性疾病（包括银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、幼年特发性关节炎和类风湿关节炎）的银屑病患者[206]。除依那西普外，所有TNFi对IBD均有效[207]。阿达木单抗和英夫利西单抗常用于化脓性汗腺炎[206]。大量流行病学证据表明，TNFi通过减轻系统性炎症来预防心血管疾病[208,209]。TNFi也可能预防银屑病关节炎的发生，但需要前瞻性研究来确立因果关系[210-213]。TNFi具有良好的安全性，但它们可能增加感染风险，最常见的是上呼吸道感染和皮肤或软组织感染[214,215]。它们的使用与矛盾性不良事件相关，包括新发或加重的银屑病样皮疹（包括掌跖脓疱病）、IBD、葡萄膜炎和炎症性关节炎[216,217]。TNFi的使用也极少与新发或加重的多发性硬化症、药物性狼疮、充血性心力衰竭恶化以及恶性肿瘤相关。 IL-17抑制剂 IL-17抑制剂在银屑病性疾病的各个领域提供了显著的临床益处（表3和图2）。目前的IL-17抑制剂均为基于单克隆抗体的，不同程度地阻断IL-17A、IL-17A和IL-17F、或IL-17RA（有效抑制IL-17亚型A、F、C和E的信号传导）[218-221]。使用IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗和比美吉珠单抗）治疗可显著改善中重度斑块状银屑病和银屑病甲病。 靶向IL-17A的司库奇尤单抗在多项III期试验中显示出显著疗效。约70-80%的参与者在第12周达到PASI 75，近一半达到PASI 90（参考文献[222]）。另一种IL-17A抑制剂依奇珠单抗也显示出强劲疗效。超过80%的患者在第12周达到PASI 75，>50%达到PASI 90（参考文献[220,223]）。在甲银屑病患者中，依奇珠单抗降低了甲银屑病严重程度指数（NAPSI）评分[220]。靶向IL-17RA的布罗利尤单抗可阻断IL-17A、IL-17F、IL-17C和IL-17E的活性。布罗利尤单抗治疗使>80%的患者在第12周达到PASI 75，约70%达到PASI 90（参考文献[221]）。同时靶向IL-17A和IL-17F的比美吉珠单抗具有强劲疗效，约90%的中重度斑块状银屑病患者在第16周达到PASI 90（参考文献[224]）。比美吉珠单抗对通常顽固的区域（如指甲和头皮）也显示出高效力[225]。 所有FDA批准的IL-17抑制剂都能减轻银屑病关节炎的体征和症状，包括外周关节炎、附着点炎、指炎和中轴疾病[226,227]。IL-17抑制剂作为一类，在抑制银屑病关节炎的影像学进展和处理中轴型银屑病关节炎方面区别于其他疗法[228]。然而，IL-17抑制剂可能加重特定患者的IBD[221]。这一风险需要在给活动性IBD患者处方这些药物时谨慎行事，尽管对于有IBD非活动病史的患者，此风险尚不明确。与使用IL-17抑制剂相关的其他常见不良事件是感染和注射部位反应[147]。这类药物也与念珠菌病风险增加有关，尽管疾病大多轻微且无需停药[147]。 IL-12/23和IL-23抑制剂 IL-12/23和IL-23抑制剂，如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗和替拉吉珠单抗，在中重度斑块状银屑病和银屑病甲病中显示出显著改善（表4和图2）。 乌司奴单抗是一种靶向IL-12和IL-23 p40亚基的单克隆抗体，是首个被批准用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-12/23抑制剂类药物。约67-76%的患者在第12周达到PASI 75应答（参考文献[229,230]）。乌司奴单抗在甲银屑病中也显示出益处，并被FDA批准用于治疗银屑病关节炎，以及（在较高剂量下）治疗IBD[229,230]。IL-12/23抑制剂类（即乌司奴单抗）具有总体良好的安全性和耐受性，并得到稳健的长期注册登记（PSOLAR）的强化；然而，USTEMACE研究曾短暂引发关于潜在心血管风险增加的争议，提示临床医生在给高心血管疾病风险患者处方乌司奴单抗时应谨慎[231]。 古塞奇尤单抗特异性靶向IL-23 p19亚基。使用古塞奇尤单抗治疗，>80%的患者在第16周达到PASI 90，约50%在第16周达到PASI 100（参考文献[232-234]）。一项头对头试验证明了古塞奇尤单抗优于司库奇尤单抗，在第48周时具有更高的持续PASI 90应答率[235]。 利生奇珠单抗是另一种IL-23 p19抑制剂，在治疗中重度斑块状银屑病中显示出卓越疗效。约75%接受利生奇珠单抗治疗的患者在第16周达到PASI 90，许多患者长期维持良好应答。利生奇珠单抗在管理甲银屑病中也显示出疗效[236,237]。古塞奇尤单抗和利生奇珠单抗均被FDA批准用于治疗银屑病关节炎。 替拉吉珠单抗是另一种靶向IL-23 p19亚基的生物制剂。约62-64%接受替拉吉珠单抗治疗的患者在第12周达到PASI 75，88-97%的应答者维持PASI 75应答直至第52周（参考文献[238]）。 IL-12/23和IL-23抑制剂在银屑病治疗中提供了显著益处，特别是在皮肤、指甲和外周关节表现方面。它们在中轴疾病中的疗效有限，但其给药间隔长、疗效好以及良好的安全性和耐受性（包括在合并IBD的患者中）使其成为银屑病性疾病综合管理的一个有价值的选择。与IL-12/23和IL-23抑制剂相关的常见不良事件是感染，包括罕见的机会性感染如结核病，以及注射部位反应[147]。 光疗 对银屑病有效的紫外线疗法包括窄谱和宽谱UVB、光化学疗法、UVA联合口服或局部补骨脂素（PUVA）以及靶向UVB（准分子激光）。光疗涉及在医疗机构（如医生办公室或诊所）或使用家用光疗设备定期将皮肤暴露于紫外线下。窄谱UV，发射311-313 nm波长，是最广泛使用的模式，每周照射两到三次[239]。窄谱UVB通过抑制IL-23–IL-17轴起作用，减少斑块中的CD11c+树突状细胞数量及其促炎产物水平，如诱导型一氧化氮合酶、IL-23和IL-20（参考文献[240,241]）。在光疗选项中，窄谱UVB由于其疗效、安全性和成本效益，仍是一线疗法[242-244]。平均62%的患者达到PASI 75（参考文献[245]）。一项试验表明，在选定的患者中，窄谱UVB达到了与阿达木单抗相当的疗效[246]。PUVA也高度有效，但皮肤恶性肿瘤的风险、高成本以及UVA暴露限制了其使用[247]。宽谱UVB联合光敏剂，如焦油或地蒽酚[248]，在一些中心作为日间治疗提供。靶向PUVA和窄谱UVB（例如，使用308 nm准分子激光）涉及对有限区域进行点状治疗[245]。 光疗可以与许多局部、口服和生物疗法联合使用，以达到增强的治疗效果[248]。最常见的短期不良反应包括红斑和晒伤，长期影响包括光老化和皮肤癌的可能性，尽管支持此断言的数据有限[249]。 银屑病亚型的管理 许多用于斑块状银屑病的治疗干预也用于点滴状银屑病，但专门研究该亚型治疗选项疗效的临床试验很少[250]。然而，光疗已被证明对治疗点滴状银屑病有效[251]。对于GPP，一线治疗包括环孢素和甲氨蝶呤[252]。抗IL-36R抗体司柏奇珠单抗（spesolimab）在GPP治疗中也显示出疗效[125-127]。对于红皮病性银屑病，推荐使用环孢素或英夫利西单抗治疗，特别是在急性、不稳定疾病的情况下[253]。目前关于使用生物疗法（包括古塞奇尤单抗、依奇珠单抗和乌司奴单抗）治疗红皮病性银屑病的建议较弱[254]。在GPP和红皮病性银屑病的情况下，辅助治疗包括局部皮质类固醇和支持性护理措施也起着重要作用。 特殊人群 对某些患者群体（如孕妇和哺乳期妇女、儿童和老年患者、免疫缺陷人群以及有恶性肿瘤病史的患者[255]）的治疗需要格外小心，因为他们对治疗相关不良事件的易感性增加，并且缺乏足够的数据和药物批准。这些患者通常不被纳入临床试验，关于治疗有效性和安全性的证据仍然是传闻性的，并在上市授权后的数年中积累。启动任何非局部免疫调节治疗必须包括充分的患者咨询，告知风险与获益，并共同决策。 受孕、妊娠和哺乳期 在受孕、妊娠和哺乳期治疗中重度银屑病具有挑战性，临床试验数据的缺乏加剧了父母和临床医生的焦虑。妊娠与复杂的激素介导的免疫抑制相关[256]，银屑病在妊娠期间的病程不可预测：约55%改善，约23%恶化，其余患者保持稳定[257]。如果需要治疗，优选非致畸性疗法，如局部治疗和窄谱UVB光疗[258]。UVB光疗可降解叶酸，应补充叶酸以预防神经管缺陷的风险[259]。对于疾病不稳定、存在身体或精神健康风险的患者，可在最低有效剂量下使用环孢素和阿普斯特进行全身治疗[258,260]。甲氨蝶呤和阿维A均在妊娠期禁忌，应在计划受孕前足够时间停药（表5）。服用甲氨蝶呤的男性患者精子发生可能减少，应在计划受孕前3个月停药[261,262]。 胎儿通过免疫球蛋白的经胎盘转移接触生物制剂。IgG抗体向胎儿的胎盘转移始于妊娠晚期，通过Fc区与胎盘中新生儿IgG Fc受体（FcRn）的结合发生[263]。这可能导致新生儿免疫反应受损。因此，建议在分娩前停用生物制剂治疗，并在婴儿出生后前6个月内避免给婴儿接种活疫苗[129,134,258,264]。 来自免疫介导性疾病中TNFi治疗的累积数据并未表明致畸或不良妊娠结局风险增加[10,135]。据报道，依那西普的FcRn亲和力低于阿达木单抗和英夫利西单抗[10]。此外，赛妥珠单抗的经胎盘转移极少。在接受赛妥珠单抗治疗的孕妇中进行的前瞻性研究显示，胎儿畸形或死亡风险没有升高[136]。因此，基于极少的经胎盘转移和支持性前瞻性数据，赛妥珠单抗被认为在妊娠和哺乳期使用是安全的[265,266]。然而，其他生物制剂在妊娠期的安全性尚未确定，只有在经过彻底的风险获益评估后才应考虑使用（表5）。 认为母乳中的甲氨蝶呤和环孢素水平对婴儿构成的风险较低。大蛋白分子，如生物制剂，以极少量分泌到母乳中，随后通过婴儿的胃肠道系统被清除[267]。大多数处方指南建议在生物制剂治疗期间避免母乳喂养，但有证据表明这些药物在哺乳期通常被认为是安全的[268]。 儿童患者 银屑病影响高达1%的儿童，并需要早期干预，因为可能对其身体、心理社会和情感健康产生累积性损害[269]。与成人银屑病患者相比，儿童银屑病患者的皮损组织中TNF和IL-22水平更高，产生IL-17的T细胞更少[270,271]。虽然没有许可用于儿童的系统性疗法，但甲氨蝶呤和环孢素的超说明书使用在患有中重度疾病的儿科患者中很常见[272,273]。两者均应在疾病控制持续2-3个月后逐渐减至最低有效剂量[274]。甲氨蝶呤使用的血液学并发症在儿童中较少见，因为与成人相比骨髓储备更高。环孢素可短期用于快速控制严重疾病，并需要定期监测血压[275]（表6）。 阿维A在治疗脓疱性、掌跖性和点滴状银屑病（包括婴儿（≥6周））中疗效最高[273,276]。通常在治疗2-3个月内观察到最大治疗效果[273]。长期高剂量使用可能导致骨骼异常，但较低剂量和/或较短持续时间可降低风险[277]。 依那西普、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗和阿普斯特目前被许可用于儿童银屑病，并且有六种靶向疗法目前正在III期试验中进行研究（布罗利尤单抗、古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗、替拉吉珠单抗、赛妥珠单抗和氘可来昔替尼）[275]。注射时间表和注射相关疼痛的可能性可能影响儿童的治疗依从性。与口服系统性药物相比，这通常通过卓越的疗效、减少的实验室检测和较低的毒性风险得到补偿。 老年患者 年龄>65岁的患者在银屑病患者总人口中所占比例不断增加。这些患者中，15%患有中重度疾病[275]，但他们在随机对照试验中的代表性仍然不足。该年龄组的银屑病管理更为复杂，因为存在合并症、系统性治疗的禁忌症、免疫衰老、多重用药、认知能力下降、感染风险增加和癌症易感性[278]。 生物疗法在年龄>65岁的中重度银屑病患者中的疗效与年轻患者相当[146]。传统系统性疗法相关不良效应的风险通常高于生物制剂[147,148]。鉴于老年患者对骨髓抑制的易感性增加，在该人群中应使用较低剂量的甲氨蝶呤。环孢素的不良反应高于甲氨蝶呤，尤其是由于肾功能减退导致的肾毒性[192]。 免疫功能低下患者 由于HIV阳性患者银屑病的严重性、进展性和难治性，通常需要系统性治疗来控制疾病。治疗应仅在HIV感染得到良好控制后开始，并应伴随定期监测HIV病毒载量和CD4计数，以避免严重或机会性感染[279]。将抗逆转录病毒疗法与任何类别的生物制剂联合使用不会对CD4计数或HIV病毒载量产生负面影响[280]。 恶性肿瘤 理论上存在对既往恶性肿瘤在接受免疫抑制治疗的银屑病患者中复发风险增加的担忧。由于因素（包括癌症类型、自诊断或缓解后的时间、复发风险以及患者特定变量）的复杂相互作用，无法为该患者群体使用系统性或生物疗法制定通用建议。通常，复发风险在癌症诊断和治疗后的第一年内最高；然而，大多数指南建议在癌症诊断和治疗后延迟生物治疗启动长达5年[258,281]。 一般来说，银屑病的系统性疗法不作为癌症通路的诱导剂或促进剂，并且可能通过减轻局部炎症提供适度的益处[282]。然而，也存在例外，例如环孢素可促进皮肤鳞状细胞癌的发展，光疗可诱导和促进皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌[283]。 关于银屑病系统性治疗的EuroGuiDerm指南建议，对于有癌症病史的中重度银屑病患者，只要缓解后已过去足够时间，可以使用所有类别的生物制剂[170]。该建议基于低级别证据，决策应始终在与肿瘤学家合作的基础上个体化进行，考虑患者的知情偏好、对生活质量的影响以及可用的替代方案。 生活质量 健康相关生活质量 银屑病对患者的健康相关生活质量（HRQoL）有明确记录的负面影响（框2）。全球疾病负担研究强调银屑病是一种具有显著伤残调整生命年（DALYs）的疾病，凸显了其对全球健康的影响[42]。此外，银屑病的身体症状导致HRQoL差。瘙痒、灼烧感、皮肤疼痛和关节痛等症状与身体和精神HRQoL的降低相关[284]。疾病严重程度增加（通过BSA和PASI增加量化）与HRQoL显著降低相关[285,286]。这种低HRQoL因银屑病的心理负担而进一步加剧。管理慢性疾病带来的无助感、孤立感和压力对患者的心理健康产生负面影响[287]，并且与普通人群相比，他们患抑郁、自杀和焦虑的风险显著增加[1,30,31,288]。总体而言，银屑病对HRQoL的影响与其他主要疾病（包括癌症、心脏病、糖尿病和抑郁症）对HRQoL的负面影响相当[284]。 整体生活质量 银屑病也对整体QoL产生负面影响。从社会角度来看，由于羞耻感、身体形象差以及感知到的社会污名和排斥，银屑病患者可能在参与日常生活活动、人际和/或性关系方面遇到困难[2,289-292]。特别是，社会的误解导致银屑病和其他可见皮肤病患者被污名化。污名化可能伴随着对银屑病患者的偏见态度和歧视行为，这进一步导致自信心低下、与社会自我隔离和心理健康状况差[293,294]。 此外，银屑病的身体和心理社会影响导致工作效率降低和工作缺勤率增加[295]。研究发现，银屑病患者每年因疾病平均缺勤26个工作日[296]。与管理银屑病相关的医疗保健成本和工作缺勤构成了银屑病的巨大经济负担[297,298]。 尽管研究捕捉了银屑病在特定时间段内对身体和心理健康及QoL的影响，但银屑病可能在患者一生中对整体健康和福祉产生长期影响。累积生命历程损害（Cumulative life-course impairment）是一个概念，描述了疾病在患者一生中产生的累积影响，权衡了负面和正面因素[299]。在银屑病中，有害因素（如社会污名、医学合并症和精神健康损害）与保护性因素（包括社会支持、积极的应对策略和有效治疗）进行权衡，以确定其净影响。总的来说，这些负面和正面因素导致了疾病的累积生命历程损害，因此也决定了银屑病对健康和QoL的总体影响[300]。 治疗对生活质量的影响 减轻银屑病的症状负担可以改善患者的QoL。银屑病生物疗法的进展帮助中重度疾病患者实现了显著的疾病清除[301,302]。研究证明，对生物治疗的临床反应与皮肤病学生活质量指数（DLQI，一种常用的QoL衡量标准）评分的改善相关[303,304]。具体而言，更高水平的皮肤清除与DLQI评分的更大改善相关[222,304,305]。 展望 基础科学展望 在过去二十年中，随着对IL-23–TH17通路作为银屑病斑块内炎症主要驱动因素的关键作用的发现和理解，对银屑病免疫发病机制的认识已取得实质性进展。这一知识引发了一场针对银屑病患者的新型靶向高效药物的革命，这是一个从实验室到临床的成功故事。例如，揭示IL23R和IL36RN中疾病相关突变的遗传学研究导致了针对IL-23和IL-36的靶向、高效单克隆抗体疗法的开发（参考文献[16,119,127,306]）。然而，尽管银屑病的先进治疗学可以控制大多数患者的疾病，但患者通常必须终身持续治疗才能继续获得治疗益处——停药后疾病通常会复发。以更持久的方式管理疾病，实现长期缓解并可能实现持久的疾病修饰，可能是未来银屑病基础科学和临床工作的重点。这项研究可能侧重于疾病早期阶段的患者，在这个时间点可能更容易影响疾病进程并预防慢性炎症。它也可能涉及诱导T细胞耐受、特异性靶向组织常驻记忆T细胞和/或编辑驱动疾病的基因（如IL23R，通过CRISPR）的新方法。 临床展望 银屑病的临床前景在不久的将来是乐观的，这得益于早期干预的进展、口服疗法的扩展以及反应预测的改进。银屑病的早期干预至关重要，因为它可能改变疾病轨迹并降低合并症（如银屑病关节炎和心血管疾病）的风险。特别是，在斑块状银屑病中早期启动靶向生物疗法（包括IL-17抑制剂和IL-23抑制剂）与发生银屑病关节炎的风险降低相关[307]。及时开始治疗能够改善疾病控制并提高患者的QoL。 口服疗法的扩展是银屑病管理的一项重大进步。传统的系统性治疗现在正被新的口服药物所取代，这些药物提供了方便的给药方式，并已证明具有强劲的疗效和良好的安全性，为偏好口服治疗的患者提供了更多选择。 银屑病的另一个有希望的发展在于改进治疗反应预测，这将利用生物标志物和基因分析来为个体患者量身定制治疗。迄今为止，已鉴定出一些基因组生物标志物，包括HLA‐C*06:02以及IL17RA和CARD14中的多态性，这些与对系统性治疗的增强临床反应相关[308-310]。多组学研究领域的进展在识别额外的生物标志物（基因组学及其他方面）方面具有巨大潜力，这些可能有助于预测治疗反应。预测模型有助于识别哪些患者更可能对特定疗法产生反应，从而优化治疗计划并最小化试错方法。这种精准医学方法旨在提高治疗结局。总的来说，这些进展标志着银屑病护理的新时代，强调精准和以患者为中心的方法。