NKp30——癌症免疫治疗的前瞻性靶点

2023-12-13

临床研究细胞疗法免疫疗法

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的重要组成部分,具有细胞毒性和免疫调节双重功能。

NK细胞的免疫活性是由大量的细胞表面受体介导的，这些受体识别不同的配体并介导不同的信号通路。

在目前已知的四种天然细胞毒性受体（NCR）中，三种在NK细胞中组成型表达（NKp30、NKp46和NKp80），而NKp44仅存在于活化的NK细胞表面。这些受体与其配体的结合向细胞传递强烈的激活信号。NCR 的信号转导通过相关蛋白 DAP12、NKp44 中的 ITAM 基序、NKp30 和 NKp46 中的 FcεRIγ 和 CD3δ 进行（图1）。

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来源: 药研网

NKp30

NKp30 的质量为 30 kDa，包含一个138 个氨基酸长的Ig 样胞外结构域、一个 19 个氨基酸的跨膜 (TM) 结构域和一个 33 个氨基酸的胞质尾。

NKp30的胞外域包含Ig样折叠，通过短柄结构域与跨膜α螺旋（红色）连接。Ig 样结构域由8个β链组成，形成两个反向平行的β片层（黄色），通过Cys39和Cys108之间的二硫键连接（图2）。胞外结构域包含两个参与配体结合的N连接糖基化的潜在位点。

TM结构域包含带正电荷的精氨酸残基，与ITAM接头分子CD3ζ和FCεRIγ的 TM 结构域中带负电荷的天冬氨酸结合。这也是其他 NK 细胞激活受体的共同特征。

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来源: 药研网

NKp30在几乎所有人类的NK细胞上都有表达，是免疫球蛋白超家族的I型跨膜激活受体。NKp30 介导的反应由特定配体（例如肿瘤细胞衍生的B7-H6）的结合触发，并引发细胞毒性介质TNF-α、IFN-γ、穿孔素和颗粒酶的分泌。

当NKp30与激动剂抗体或配体结合后，会将强烈的激活信号转导给细胞，该NCR的信号转导通过NKp30中的FcεRIγ和CD3ζ的ITAM基序发生（图3）。NKp30激活可诱导NK细胞的细胞毒作用和细胞因子分泌功能，在抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫感染中发挥着重要的作用。

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NKp30配体

NKp30 受体可能与多种配体类型结合。痘病毒血凝素 (HA)，与NKp30结合充当拮抗剂；人巨细胞病毒外皮蛋白 pp65 (HCMV pp65) 也能够阻断 NKp30 参与的触发信号；恶性疟原虫红细胞膜蛋白1 (PfEMP-1) 被鉴定为 NKp30 和 NKp46 的强激活配体，一旦结合，就会导致受感染细胞裂解。

肿瘤相关的NKp30配体

配体BAT3

BAT3（HLA-B 相关转录物 3，也称为 BAG6、BCL2 相关 athanogene 6）是一种蛋白质伴侣，肿瘤细胞响应应激信号而过度表达。BAT3 促进黑色素瘤患者外泌体介导的转移，并已被确定为肝细胞癌、肠胃间质瘤、非小细胞肺癌患者的预后生物标志物。

配体B7-H6

NKp30配体B7-H6在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达，当细胞发生癌变或感染时，B7-H6分子表达上调。

与其他 B7 家族蛋白不同，在稳态条件下，B7-H6 不会在正常人体组织中表达，但在炎性应激下会被诱导表达。相应地，B7-H6 已被证明会在各种不同的肿瘤组织上表达。B7-H6 会与自然杀伤细胞上的 NKp30 激活受体结合，诱导细胞毒性，从而促进抗肿瘤免疫应答。与此相对的是，研究还显示可溶性 B7-H6（可由 ADAM 介导的胞外域脱落产生）与某些癌症中的 NKp30 表达减少和自然杀伤细胞功能障碍相关,这表明B7-H6 在某些条件下可能负向调节免疫应答。此外,在利用人乳腺癌或神经胶质瘤细胞系开展的研究中发现，B7-H6 可促进肿瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡，这进一步表明 B7-H6 可能参与了肿瘤发生。同样，B7-H6 在人卵巢癌中的高水平表达与肿瘤进展和转移呈正相关。

在研格局

目前，布局NKp30的企业并不多，且多处于临床前开发阶段，主要集中于抗体药物研发。另外，NKp30已在嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法中也得到了探索！

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来源: 药研网

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