癌症转移三阶段

2023-12-07

癌症转移是癌细胞在时间上由播散、休眠、定植三种形式叠加形成的癌症发展终末期，在此过程中，癌细胞能以不受限的方式进行生长，通过引起患者全身器官功能障碍，最终导致患者死亡。Cell. 2023;186(8):1564-1579.对于各阶段人们都进行了各种方向的尝试，包括预测、治疗。播散阶段癌细胞播散便是转移的起始，而转移则由癌细胞通过上皮-间质转化（EMT）启动。通过EMT，癌细胞获得侵袭、抗应激、传播的能力，进入血液后成为循环肿瘤细胞（CTC），更容易通过循环到达其他部位。Trends Cancer. 2023;9(4):355-371. 研究CTCCTC被认为是转移的种子，因此研究CTC对于了解转移具有重大潜力。不过这个方向目前面临着几个问题：CTC稀有性：CTC、白细胞比例为1：1-10^7；CTC不稳定性：分离后由于缺乏细胞通讯引起失巢凋亡；亚型：不仅有单体形式，还有CTC簇、癌细胞-免疫细胞融合细胞，以及还存在间充质表型CTC、干细胞样CTC；癌症异质性：逃避检测。为克服上述限制人们开发了几种体内外的临床前模型：模型简介体外球体3D培养系统体外筛选、量化药物敏感性类器官3D培养系统抗癌药物预测；评估药物疗效；体内细胞系衍生的异种移植模型（CDX）通过枚举CTC、筛选药物来预测预后；荧光改造进行体内追踪；但不适合精准医学。患者衍生的异种移植模型（PDX）用于建立稳定细胞系；用于生成CTC-DX；用于进行下游组学分析。CTC衍生的异种移植模型（CTC-DX）来自广泛转移和巨大肿瘤负荷患者；不过无法建立早期CTC-DX模型。人源化模型理想化模型可以整合所有来源患者免疫系统，但实际操作过程很难获得足量造血干细胞。靶向迁移功能循环中CTC以单细胞或簇形式存在，虽然簇的量很少，但其中包含的来自原始肿瘤微环境（TME）的各种成分使其存活能力更强。因此CTC簇是癌细胞传播的主要形式。Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28.针对播散阶段，干预的最佳策略可能是以癌细胞的运动形式为目标，包括ATP可用性、线粒体代谢、细胞骨架动力学等。涉及的相关靶点：途径靶点相关药物细胞粘附整合素αvβ3/αvβ5，最高phase3粘着斑激酶（FAK）最高phase2细胞极化Rac临床前PI3K-mTOR最高phase1ECM重塑基质金属蛋白酶（MMP）最高phase3肌动蛋白收缩力ROCK通路Fasudil细胞骨架微管蛋白组装和功能紫杉醇；多西紫杉醇；长春花生物碱。线粒体线粒体复合体Ⅰ复合物Ⅰ：二甲双胍、Tamoxifen；复合物Ⅳ：As2O3。线粒体金属稳态铜：Elesclomol（NCT00888615, NCT00522834；铁：Deferoxamine。休眠阶段CTC通过循环到达新生态位后面临着各种环境挑战，为保证自身稳定，部分癌细胞进入了休眠状态，整体表现为增殖--凋亡之间的动态平衡。这个状态是环境与癌细胞转录调控机制之间发生串扰的结果，如转移前生态位（PMN）中存在的骨形态发生蛋白（BMP）、生长停滞特异性蛋白6，都会诱导癌细胞进入休眠。休眠是一种可逆的静止状态，癌细胞进入这种状态后仍表达Ki67增殖抗原，此时只是ERK1/2与P38之间的平衡关系改动。Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28.休眠阶段的癌细胞不会继续转移，因此该阶段也被研究作为癌症治疗的潜在靶点。不过，在发现转移时癌细胞可能已经定植到远处，而针对定植阶段可能才是更合适的治疗策略。定植阶段癌症适应基因对于癌细胞定植非常重要，上面提到的环境挑战如氧化应激、缺氧环境、营养不足、免疫监视等都是癌细胞面临的生存问题。癌症适应基因则可以帮助癌细胞缓解这种情况，通过各种途径为癌细胞提供生存优势，促进定植和癌症进展。Trends Cancer. 2023;9(1):69-82. 癌症适应基因有以下三个显著特征：1）不具有癌症驱动基因相似的转化能力；2）通过减轻压力直接促进癌症进展；3）生理条件下对正常细胞作用不大。这些基因包括：基因与定植相关的特点MTDH抑制抗原递呈，促进免疫逃避L1CAM通过层粘连蛋白促进癌细胞在血管周围扩散和生长JAG1激活成骨、破骨细胞中Notch信号，促进溶骨性骨转移NGFR促进癌细胞干性SPARC重塑TMELOXL2重塑TMEPD-L1诱导T细胞耗竭TRIB3增加Warbutg效应CD133定植阶段早期促进癌细胞存活FUT4促进癌细胞与脑内皮细胞相互作用CD112诱导免疫抑制性TMECD155增强癌细胞存活，诱导免疫抑制LGALS9诱导免疫抑制性TME*以上在肿瘤原发部位有不同功能小结转移是一个复杂的过程，针对性药物需要不止一种才能有效抑制。采用联合治疗模型同时靶向多个途径似乎才是对抗转移的关键。参考资料Gerstberger S, Jiang Q, Ganesh K. Metastasis. Cell. 2023;186(8):1564-1579. Fares J, Fares MY, Khachfe HH, Salhab HA, Fares Y. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28. Published 2020 Mar 12. Suvilesh KN, Manjunath Y, Pantel K, Kaifi JT. Preclinical models to study patient-derived circulating tumor cells and metastasis. Trends Cancer. 2023;9(4):355-371. Raudenská M, Petrláková K, Juriňáková T, et al. Engine shutdown: migrastatic strategies and prevention of metastases. Trends Cancer. 2023;9(4):293-308. doi:10.1016/j.trecan.2023.01.001Shen M, Kang Y. Cancer fitness genes: emerging therapeutic targets for metastasis. Trends Cancer. 2023;9(1):69-82. 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···