Moderna丙酸血症酶替代药物mRNA-3927首次临床数据

2024-04-07

信使RNA临床结果寡核苷酸

丙酸血症（Propionic acidaemia）是一种常染色体隐性遗传儿科代谢疾病，全球每十万新生儿中患病人数为 0.29~4.24 人。这种疾病的典型特点是反复发生危及生命的代谢失代偿事件 (metabolic decompensation events, MDE)，具体表现为呕吐、脱水、体重减轻、喂养困难及急性恶化，还会伴随着进行性脑部疾病，其特征是嗜睡、癫痫发作、觉醒降低和昏迷，如果不及时治疗，可能会导致残疾或致命。此外，丙酸血症还存在多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和感染倾向。目前，并无批准的可行治疗方法，只能通过限制日常饮食蛋白摄入以减少丙酸前体或者采用肝移植来改善生化和临床症状（肝移植没有治愈效果）。引发丙酸血症的机制？丙酸血症是由位于线粒体基质的丙酰 CoA 羧化酶(Propionyl-CoA Carboxylase, PCC)活性缺陷引发的。丙酰 CoA 羧化酶是丙酸代谢途径中的首个酶，可将支链氨基酸（如异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸）、奇数链脂肪及胆固醇酯转化为甲基丙二酰 CoA。然后，在甲基丙二酰 CoA 异构酶的作用，甲基丙二酰 CoA 转变为琥珀酰 CoA，进入三羧酸循环。当丙酰 CoA 羧化酶活性缺乏时，丙酰 CoA 不能正常转化为甲基丙二酰 CoA，导致其在体内蓄积。由于丙酰 CoA 的积累，其代谢产物如 2-甲基柠檬酸 (2MC)、3-羟基丙酸 (3HP) 和丙酰肉碱 (C3）等也会在体内积聚。这些物质的积累会导致代谢性酸中毒，因为它们是酸性物质，会增加血液的酸性。此外，这些代谢产物的积累会抑制氨甲酰磷酸合成酶-1 的活性，影响尿素循环，使得血氨水平升高，引发高氨血症（hyperammonemia）。丙酰 CoA 羧化酶大小为 750kDa，由六个 α (PCCA) 和六个 β (PCCB) 亚基组成。PCCA 基因编码α亚基，PCCB 基因编码β亚基。α 亚基排列为单体，装饰中央 β-6 六聚体核心。PCC 的 α 亚基包含生物素羧化酶 (BC) 和生物素羧基载体蛋白 (BCCP) 结构域。称为 BT 结构域的结构域也位于 α 亚基上。β 亚基含有羧基转移酶 (CT) 活性。在全酶内，α 亚基催化生物素羧基载体蛋白结构域携带的生物素发生 ATP 依赖性羧化，而 β 亚基则将羧基从羧化生物素转移到丙酰辅酶 A。 mRNA-3927Moderna 团队采用 mRNA 技术开发了一款静脉注射药物 mRNA-3927 来治疗丙酸血症，这款药物由脂质纳米颗粒递送两条 mRNA 进入肝脏细胞中，分别编码 PCCA 亚基和 PCCB 亚基，在细胞质中组装为有活性的丙酰 CoA 羧化酶十二聚体，从而恢复肝脏代谢功能。临床前数据早在 2020 年，Moderna 团队就开始做 mRNA-3927 的早期工作，并且将相关成果发表于 Nature Communications。他们发现与单独转染 hPCCA mRNA 或者 hPCCB mRNA 相比，在来自丙酸血症患者的成纤维细胞中共转染 hPCCA mRNA+hPCCB mRNA 可使得丙酰 CoA 羧化酶活性高出 5~24 倍，而且，当 hPCCA mRNA 与 hPCCB mRNA 比例为 1:1 时，丙酰 CoA 羧化酶活性达到最高。在 PCCA 基因敲除小鼠中，单次静脉注射剂量为 1mg/kg 的 mRNA-3927，小鼠肝脏中 hPCCA 和 hPCCB 两种蛋白的最大含量分别为 5.4 pmol/mg 和 4.5 pmol/mg，此数值与人体内源性 hPCCA 和 hPCCB 蛋白水平类似。在肝脏中，丙酰 CoA 羧化酶活性在给药 6h 时出现明显增加，在第 2 天时达到峰值。这些数据说明，mRNA-3927 在出现危及生命的急性代谢失代偿期间，可快速恢复肝脏正常生理功能。Carbaglu®是一款欧盟批准用于治疗丙酸血症引起的高氨血症的药物，属于尿素生成激活剂。在向丙酸血症小鼠体内注射 mRNA-3927（单次静脉注射剂量，1 mg/kg）和 Carbaglu（每天口服两次，1200 mg/kg/天）七天后，患病小鼠血清氨浓度恢复正常水平。而且，与注射 Carbaglu 相比，注射 mRNA-3927 小鼠血清和肝脏中的有害代谢产物 2-甲基柠檬酸 (2MC)出现显著降低。这说明，与 Carbaglu 不同，mRNA-3927 可使患病小鼠体内的丙酸的代谢通路恢复正常。由于 mRNA 是瞬时表达的，因此，在基于 mRNA 技术的蛋白酶替代疗法有一个非常重要的考察因素：是否能够安全有效地进行长期给药？在为期三个月的治疗期间，每 3 周分别静脉注射 0.5 和 2 mg/kg mRNA-3927，可观察到血浆中有害代谢产物的降低与 mRNA-3927 呈现剂量依赖性，并且具有长久的可持续性。此外，长期给药的整个过程中，血清 ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、血清 BUN(尿素氮)均显示正常水平，表明小鼠对于 mRNA-3927 的长期重复给药具有良好的耐受性。临床 1/2 期数据2019 年，Moderna 启动 mRNA-3927 的剂量优化试验，这是一项开发标签的首次临床 1/2 期试验，旨在评估丙酸血症参与者的安全性、耐受性和药理活性（通过生物标志物测量评估），并确定 mRNA-3927 的最佳剂量。参与者将每 2 周 (Q2W) 或每 3 周 (Q3W) 或每 4 周 (Q4W) 通过静脉注射单剂量 mRNA-3927，最多 10 剂。截至 2023 年 5 月 31 日，共有 16 名参与者纳入 5 个剂量组。近日，其临床数据已发表于Nature杂志。从安全性上来说，注射 mRNA-3927 患者在给药剂量下具有良好的耐受性，未发现剂量限制性毒性。93.8%的丙酸血症参与者（15/16）发生了治疗不良反应（TEAEs），而 56.3%的丙酸血症参与者（9/16）出现了 mRNA-3927 相关的 TEAEs。最常见的 TEAEs 包括发热（11/16；68.8%）、腹泻（8/16；50.0%）和呕吐（8/16；50.0%）。由于 PCC 亚基在细胞内表达并运输到线粒体，因此不太可能诱导针对 mRNA 编码蛋白质的抗体反应。此外，即便出现抗 PCCA 或抗 PCCB 抗体，它们不太可能中和细胞内线粒体酶复合物，因此不会影响酶活性。在这次临床试验中国，研究人员发现第 3 剂（首次给药后 52 天）的给药前样本中的抗体滴度增加了至少四倍，然后逐渐下降并在第 12 个月时恢复到基线水平。初步分析表明，mRNA-3927 随着注射剂量的提升，在血清中的浓度也会随之提升。在给药第三剂时，观察到疾病标志物（包括 3-HP、2-MC 等）较基线有所降低。相比给药前 12 个月内，患者发生代谢代偿事件的风险会降低 70%。小结这是首次基于 mRNA 技术的蛋白替代疗法在人体内的临床试验数据，初步表明多次重复注射 mRNA-3927 具有良好的耐受性，可持续降低体内的丙酸血症相关的有害代谢物，从而明显抑制改善代谢代偿事件发生概率，证实 mRNA-3927 是一款极具潜力的治愈丙酸血症的候选药物，可有效恢复丙酸代谢通路。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。