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诺华发了1篇Science：关于「分子胶」

2024-07-05

蛋白降解靶向嵌合体

镰状细胞病（SCD）SCD）是一种常见的、危及生命的疾病。目前，全世界有740万人患有SCD，且据估计患病率正在增加，每年有超过50万儿童出生时患有SCD。通过治疗诱导胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF)是该领域的重点研发方向。不过，目前开发安全、有效的HbF小分子诱导剂仍然难以捉摸。 7月4日，来自Novartis Biomedical Research的研究团队最新发表在Science杂志上的一项研究揭示，靶向转录因子WIZ（一种以前未被识别的HbF抑制因子）的分子胶降解剂dWIZ-1和dWIZ-2能够在成红细胞（erythroblast）中强烈诱导HbF，有望为开发治疗镰状细胞病(SCD)SCD)的新药铺平道路。镰状细胞病(SCD)SCD)由β-globin gene (HBB)的错义突变引起，该突变容易导致血红蛋白聚合以及红细胞变成血管闭塞性镰状细胞。HbF的增加能够阻碍血红蛋白聚合。为了鉴定诱导HbF的小分子，科学家们首个做了一个高通量筛选试验（对包括2841个CRBN偏倚分子的文库进行了筛选），发现了一个化合物C（Compound C），能够通过依赖于蛋白降解的机制诱导HbF。基于CRBN的HbF小分子诱导剂的发现为了确定化合物C的潜在靶点，研究通过质谱法对蛋白质稳定性进行了无偏分析。在8960个定量蛋白中，WIZ转录因子下调幅度最大。此外，化合物C被证明对WIZ具有选择性。基于此，科学家们将化合物C重新命名为dWIZ-1（研究验证，WIZ在体内是一种以前未被识别的HbF抑制因子）。 WIZ通过ZF7被招募到CRBN 虽然先前没有WIZ结构特征的报道，但AlphaFold的序列分析和建模显示了11个假定的锌指(ZF)结构。通过类比IKZF1依赖于ZF被招募到CRBN-DDB1泛素连接酶复合体以实现降解，研究者们验证了dWIZ-1将WIZ招募到CRBN-DDB1以触发靶向蛋白降解的理论，并证实，dWIZ-1以剂量依赖的方式招募WIZ(ZF7)到CRBN上。知识卡：分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。CRLs是E3泛素连接酶中最大的一个家族，通过将底物受体（SRs）和适配器蛋白围绕不同的cullin骨架进行组装，形成了超过250种CRLs。小分子降解剂通常通过重定向CRL的底物受体(如CRBN或DCAF15)来发挥作用。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个显著例子，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。为了在体内扩展WIZ降解和HbF诱导的研究，研究团队优化出了dWIZ-2，其中dWIZ-1的手性甲基被去除，从而提高了药代动力学(PK)性能。dWIZ-2在体外原代人类成红细胞中能够有效降解WIZ。此外，研究观察到，来自3名SCD患者的CD34来源的成红细胞中WIZ的剂量依赖性降解。用dWIZ-2处理SCD来源的成红细胞增加了HbF表达细胞的百分比以及HbF的总量。优化的WIZ分子胶降解剂小鼠口服dWIZ-2后吸收迅速，给药后1-2小时浓度达到峰值，生物利用度中等。移植了人造血干细胞的人源化小鼠，每天口服一次dWIZ-2耐受良好。与对照相比，dWIZ-2处理导致WIZ强烈且剂量依赖性的降解，表达HbF的人类成红细胞比例增加。在健康食蟹猴中开展的研究显示（每天口服dWIZ-2 30 mg/kg，持续28天），dWIZ-2具有良好的PK特性（吸收迅速、口服生物利用度良好、清除半衰期较长）。首次给药后，研究人员检测到了CD3外周血单个核细胞(PBMCs)中WIZ快速(<6小时)、深度(>75%)和持久(>24小时)降解。毒理学研究显示，dWIZ-2治疗的动物未观察到不良体征或症状。总结来说，这些发现表明，降解WIZ这一历史上的棘手靶点可能成为一种全球可及的SCD治疗策略。值得一提的是，研究人员也表示，由于WIZ在多种组织和整个发育过程中广泛表达，因此在人类临床研究之前和整个过程中，还需要全面评估WIZ降解的影响。备注：文中图片均来自Science。参考资料： [1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk6129 [2]https://www.genengnews.com/news/gee-wiz-novartis-glue-degrader-drug-candidate-for-sickle-cell-shows-promise-in-animal-studies/ [3]王平,宋婧,方翔宇,等.成红细胞样Ter细胞在胶原诱导性关节炎发病中的作用[J].北京大学学报(医学版),2019,51(03):445-450. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。