IKZF1

本文分享蛋白降解公司RURIX和迈阿密大学米勒医学院等多家单位合作，研究了PROTAC分子RX-2127临床前和临床早期的研究，阐明了PROTAC分子对抗BTK抑制剂耐药的作用机制及其在分子开发中的优势。成果发表于今年Science杂志。Bruton酪氨酸激酶 (BTK，Bruton’s tyrosine kinase) 是一种对 B 淋巴细胞这种免疫细胞的生存至关重要的蛋白质。目前已有的三代BTK抑制剂彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）的治疗。然而，一些患者通过获得性 BTK 突变产生耐药性。文章中详细描述了这些突变的性质，其中一些突变会诱导 BTK 的支架功能，从而实现 B 细胞受体 (BCR) 信号传导。并开发出了PROTAC分子降解剂 NX-2127，它同时可靶向野生型和突变型 BTK，并为 CLL 患者提供临床益处。BTK 介导 B 细胞活化、增殖和 BCR 下游信号传导。共价 BTK 抑制剂（例如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼（百济的明星药物））可结合 BTK 中的半胱氨酸 481 (C481)，从而阻止 BTK 下游底物的自磷酸化和磷酸化。但是C481突变会损害抑制剂结合。BTK 的非共价抑制剂（例如吡托替尼和尼姆替尼）不需要与 C481 结合，因此可以克服 C481 突变介导的耐药性。但是，BTK 中其他残基的获得性突变也会导致耐药。此外有研究报告表明，BTK 的耐药性突变中，有的突变会导致其激酶活性丧失，但不会影响下游效应，这表明这些突变可能是新形态的，并赋予 BTK 独立于其催化活性的支架功能。为了更好地了解 BTK 药物耐药突变的耐药机制，文中全面评估了全长 BTK 野生型和八种复发性药物耐药突变体的活性。酶活性测量确定了两组不同的突变体：激酶功能激活（T474I 和 C481S）和激酶功能受损（M437R、V416L、L528W、C481F、C481Y 和 C481R）。进一步的实验表明，这些活性削弱型BTK激酶的突变仍然允许下游 BCR 信号传导——例如 PLC-γ2 依赖性钙通量和核因子 κB (NF-κB) 激活——表明 BTK 激酶受损突变细胞中存在替代的 BCR 信号传导机制（图1）。图1. BTK的耐药各种突变及酶活数据，而激酶受损的BTK突变同样持续了B细胞受体下游信号传导。(A)免疫印迹分析WT或突变体BTK V416L、T474L和L528W的TMD8细胞的下游信号。(B)BTK WT和突变体的激酶活性的酶活图。在FRET检测中，使用ATP浓度范围下肽底物酪氨酸磷酸化信号来测定激酶活性。对于BTK M437R、V416L和L528W，检测了更高的ATP浓度（500 mM）。(C)显示了每个BTK突变体蛋白产生信号（Km，ATP）和相对催化效率（kcat/Km）。(D)BTK耐药突变及其对BTK酶活性的影响示意图。接下来，为了针对这些不依赖激酶活性的抗性突变体，作者使用了靶向蛋白质降解。他们筛选了几种高亲和力 BTK 结合剂，以了解它们与基于酰亚胺的 cereblon (CRBN) 配体偶联时降解 BTK 的能力。这产生了几个HIT分子，然后通过基于结构的药物设计和药物化学进一步优化，直到获得一种强效、选择性和口服生物可利用的 BTK 降解剂 NX-2127（分子设计发表于药化顶刊JMC，另外单独分析）。NX-2127 可以结合 BTK 和 CRBN E3 泛素连接酶复合物，诱导 BTK、IKZF1 和 IKZF3 的多泛素化和蛋白酶体依赖性降解，这两者都是与 B 细胞增殖和活化有关的淋巴细胞转录因子（图 2，3）。图2. 测定NX-2127和多种抑制剂解离常数（Kd，SPR）和半抑制(/降解)浓度。图3. NX-2127降解BTK耐药突变蛋白，并消除BCR信号通路，导致恶性细胞死亡。(A)与WT（黄色，PDB:8GC7）和L528W突变体（蓝色，PDB:8GC8）BTK蛋白结合的晶体结构叠合。BTK活性位点，蛋白质显示为条带。配体和抗性突变位点以棒状表示，WT结构为浅红色，L528W突变体结构为紫色。p-环残基已被去除以保持可见性。(B)NX-2127hook（粉色）结合的BTK L528W突变体显示为灰色条带。(E)用NX-2127、BTK抑制剂和免疫调节药物处理72小时后，表达WT和突变体BTK的TMD8细胞的50%生长抑制（GI50）的热图。在体外，NX-2127 可与所有复发性耐药型 BTK 结合，而伊布替尼，与 BTK 突变体的结合能力受损。在表达野生型 BTK 或各种耐药型 BTK 突变体的 TMD8 细胞中，NX-2127 可降解所有形式的 BTK，并阻止 BCR 信号传导介导的钙反应。基于这些令人鼓舞的结果，启动了 NX-2127 的首次人体 I 期试验，试验对象为携带野生型和突变型 BTK 的复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括 CLL）患者（NCT04830137）。在 23 名患者的数据截止时，使用 NX-2127 治疗导致所有患者的循环 B 细胞中 BTK 降解的速度和程度相似，无论其突变状态如何。对于 BTK 突变患者，BTK 降解与突变类型和酶活性水平无关（图 4 ）。图4. NX-2127治疗CLL患者BTK和IKZF1降解和临床反应。21例患者进行测序，20例患者进行了BTK降解评估，14例患者进行了疾病评估。(A)使用NX-2127治疗的不同类别BTK突变的CLL患者外周血中CD19+CD3−细胞的细胞内BTK水平。(B)在(A).患者中，肿瘤直径（SPD）乘积之和的最大变化百分比这些结果表明，靶向 BTK 的降解剂可能能够克服 BTK 抑制剂治疗时出现的多种耐药机制，并且可以适用于其他激酶抑制剂耐药性肿瘤。用NURIXPOSTER的总结，即NX-2127可突破传统抑制剂耐药、解决BTK骨架功能、以及双降解功能，除BTK外还通过CEREBLON降解 IKZF1/3（促进血液肿瘤发展，其他肿瘤可能需避免）。POSTER FROM Nurix本文得到Science的前瞻性评论(perspective)，还是Nature Reviews drug discovery杂志近期的研究亮点（Research highlights），并配了一张有意思的图片。图片来源：MirageC/Moment参考文献: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5798声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队报道3月28日，诺诚健华公布了2023年业绩报告和公司进展。2023年，该公司研发费用同比增加17.5%，达到7.5亿元，研发费用的增加主要是持续推进重要管线的全球临床试验和加大早期研发产品投资。此外，根据诺诚健华新闻稿，该公司在2024年有望递交4个新药NDA。血液瘤管线产品进展奥布替尼（BTK抑制剂）奥布替尼2023年4月获批用于既往至少接受过一次治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者，成为奥布替尼获批的第三个适应症。奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL）的3期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度递交新药上市申请（NDA）。 在美国，奥布替尼用于既往至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的 2期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度向美国FDA递交NDA上市申请。诺诚健华正启动奥布替尼一线治疗MCL的全球3期临床试验。奥布替尼在新加坡获批用于既往至少接受过一次治疗的MCL患者，标志着诺诚健华商业化走向国际。预计2024年将在新加坡提交既往至少接受过一次治疗的MZL的NDA上市申请。诺诚健华正启动奥布替尼针对MZL的三期确证性临床试验。联合BCL2抑制剂ICP-248一线治疗CLL/SLL。奥布替尼一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）MCD亚型3期注册研究目前在中国45个中心开展。坦昔妥单抗（tafasitamab，CD19单抗）坦昔妥单抗联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL注册临床试验在中国完成患者入组，预计2024年第二季度递交BLA上市申请，预计2025年上半年获批上市。坦昔妥单抗治疗方案在中国香港地区获批上市，并在海南博鳌和粤港澳大湾区获批使用，并分别在两地先行区的医院开出首方。ICP-248（BCL2抑制剂）ICP-248的初步研究结果展示了良好的安全性和药代动力学（PK），展示了和其他BCL2抑制剂的差异化。截至目前，17名患者完成给药，在完成评估的六名患者中，总缓解率（ORR）达到100%，三名患者达到完全缓解（CR），其中两名患者的微小残留病灶已检测不到（uMRD）。2024年1月，ICP-248获美国FDA批准开展临床研究。2024年3月，ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL在中国获批临床。ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，旨在单药或与BTK抑制剂等其他药物联合治疗CLL/SLL、MCL、急性髓性白血病（AML）和其他NHL患者。ICP-B02（CD20xCD3双特异性抗体）ICP-B02（CM355）是诺诚健华和康诺亚合作开发的CD20xCD3双特异性抗体。初步数据显示，ICP-B02的静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中都展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的13名患者中，ORR为100%。9名可评估的皮下注射患者中，7名患者完全缓解（CR），其中2名DLBCL患者完全缓解。基于ICP-B02单药令人鼓舞的结果，诺诚健华计划在更早线NHL患者中开展ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究。目前，诺诚健华已提交联合疗法的新药研究申请（IND）。ICP-490（CRBN E3连接酶调节剂）ICP-490是诺诚健华自主研发的创新药，源自分子胶平台，旨在治疗MM等血液肿瘤。诺诚健华正在进行多发性骨髓瘤（MM）患者1期剂量递增研究，展示了良好的安全性和耐受性。药效学（PD）分析显示主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaro（IKZF1）的降解更深。2023年9月，ICP-490联合地塞米松在中国获批临床。作为单一疗法或与其他疗法联用，ICP-490有望在血液肿瘤领域展现强劲的潜力。ICP-B05（CCR8单抗）ICP-B05（CM369）是一款抗趋化因子受体8（CCR8）单克隆抗体，由诺诚健华和康诺亚共同开发，拟作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤和NHL。在正在进行的1期临床试验中，该药展示了良好的耐受性，未观察到剂量限制毒性（DLT）。初步结果展现了良好的PK，同时观察到作为药效学（PD）生物标志物的Treg被清除。 实体瘤研究中的剂量递增已升至150毫克，这也是针对NHL患者的初始剂量。ICP-B05在NHL患者中观察到初步疗效。自身免疫性疾病管线进展自身免疫性疾病几乎可以影响身体的每个器官，且在生命的任何阶段都会发生。诺诚健华正进一步加强药物发现平台，通过B细胞和T细胞通路开发自身免疫性疾病领域的全球前沿靶点，打造差异化的自身免疫性疾病管线，旨在为大量未满足的临床需求提供创新疗法。奥布替尼奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）已获得概念验证（PoC），并启动3期注册临床，预计2024年年底完成患者入组。2023年6月，奥布替尼治疗ITP的2期研究成果在第28届欧洲血液学协会（EHA）年会上进行口头报告。最新数据显示，50毫克组别中，40%的患者达到主要终点。在达到主要终点的患者中，83.3%的患者获得持久缓解。在对糖皮质激素（GC）或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）敏感的患者中，50毫克剂量组中，75.0%的患者达到主要终点。奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2a期临床试验取得积极效果，研究显示SLE反应指数-4（SRI-4）呈剂量依赖性的改善趋势，同时观察到尿蛋白呈下降趋势。2b期试验持续推进中，预计2024年年中完成患者入组。奥布替尼治疗多发性硬化（MS）全球2期试验的24周数据与之前报告的12周的数据在有效性和安全性方面趋势均一致。奥布替尼治疗MS三个剂量组的24周数据都达到主要终点，奥布替尼显著降低了多发性硬化（MS）患者的疾病活动，呈现剂量依赖性（Cmax driven）的改善趋势。与安慰剂组（第12周后每天一次50毫克奥布替尼）相比，每天一次80毫克剂量组在第24周时钆增强T1脑部累计新发病灶（Gd+ T1）减少了92.3%。与其他已批准或处于开发阶段的MS药物相比，这种减少最为显著。所有奥布替尼剂量组在治疗4周后均达到T1新病灶控制，且效果可持续长达24周。每天一次80毫克剂量组显示了最优的有效性，并且在整个24周内病灶控制效果最佳，安全性也最好，这表明每天一次80毫克有潜力成为治疗MS的最佳剂量。奥布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的2期临床试验正在中国进行。ICP-332ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）2期临床的最新数据在2024年美国皮肤病学会（AAD）年会以重磅口头报告形式发布。ICP-332展示了较好的疗效和安全性，达到多个有效性终点，包括EASI（湿疹面积和严重程度指数）较基线变化百分比、EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%，75%，90%）、研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）且较基线改善≥2分、以及瘙痒NRS评分较基线变化等。80毫克和120毫克两个治疗组EASI评分较基线改善的百分比变化分别为78.2%和 72.5%，与安慰剂组的16.7%相比，具备显著的统计学差异；两个治疗组EASI 75应答率均为64.0%，较安慰剂组（8.0%）改善了56.0%，优于多种获批创新药物单药治疗12周或16周的疗效（非头对头比较）。ICP-332 80毫克组EASI 90和IGA 0/1且较基线改善≥2分的应答率较安慰剂组分别改善40.0%和32.0%，具有统计学意义。ICP-332展示了良好的安全性和耐受性。两个治疗组的总体不良事件发生率、感染及侵染类疾病的不良事件发生率均与安慰剂组相当。预计2024年在中国启动ICP-332治疗AD的3期临床试验，在美国启动临床试验，以及针对第二个适应症白癜风的2期试验。ICP-332是一种新型酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，开发用于治疗各种T细胞相关的自身免疫性疾病。ICP-488已完成ICP-488治疗银屑病患者的1期研究，在接受治疗4周的患者中，ICP-488展示了有效性。在每日一次6毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值改善38%，而安慰剂组为14%，具有统计学意义。6毫克组PASI 50的应答率为42%。已完成单剂量爬坡（1毫克到36毫克）和多剂量爬坡（2毫克到12毫克）研究，观察到ICP-488血浆暴露与剂量成比例。给药期同时服用标准高脂肪、高热量膳食，没有观察到明显的食物效应。ICP-488展示了良好的安全性和耐受性，治疗组与安慰剂组的不良事件相当。ICP-488治疗银屑病的2期研究预计2024年上半年完成患者入组。ICP-488是一款强效的高选择性TYK2变构抑制剂，通过结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导。ICP-B02（CM355）在1/2期临床试验中，ICP-B02在复发难治性NHL患者中首次输注（SC和IV）后，诱导外周B细胞的深度且持续清除。鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中发挥的关键作用，ICP-B02有潜力在严重的自身免疫性疾病中具有更广泛的应用。ICP-923（新靶点）IL-17是一种促炎细胞因子，在免疫应答中发挥重要作用。靶向IL-17的口服小分子对患者而言更便利，可替代IL-17靶向单克隆抗体。这款新型口服小分子可有效阻断IL-17AA和IL-17AF与IL-17R的结合。创新的实体瘤管线通过靶向治疗和免疫肿瘤学方法，诺诚健华致力于拓展管线的深度和广度，涵盖实体瘤疾病领域。为了使更广泛的患者受益，诺诚健华开发的早期管线包括基石疗法ICP-192、ICP-189和ICP-B05，有望为实体瘤患者提供新的治疗解决方案。Zurletrectinib（ICP-723）诺诚健华正加速推进zurletrectinib在中国的注册临床试验，预计2024年年底递交NDA。截至报告期，zurletrectinib展示了良好的有效性和安全性，ORR为80%~90%。Zurletrectinib被证明可以克服第一代TRK抑制剂的耐药性，为接受第一代TRK抑制剂后耐药的患者带来希望。除成年患者之外，zurletrectinib在青少年（12周岁到18周岁）患者和儿童患者（2周岁到12周岁）中开展临床研究，已覆盖所有年龄的NTRK基因融合阳性患者。儿童患者入组正进行中，已观察到部分缓解。ICP-189诺诚健华与ArriVent达成临床合作协议，ICP-189联合第三代EGFR抑制剂伏美替尼治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。这一联合用药临床研究正推进中。ICP-189是诺诚健华自主研发的新型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。ICP-189单药治疗观察到初步疗效。截至报告期，剂量已增至120毫克，未观察到DLT，并显示出良好的PK和长半衰期。160毫克剂量组的患者入组正在进行中。SHP2抑制剂是和多种靶向药和免疫疗法联合治疗实体瘤的理想药物。ICP-189在KRAS G12C突变和EGFR过表达驱动的肿瘤模型具有显著的抗肿瘤作用。Gunagratinib（ICP-192）2023年ASCO-GI会议公布gunagratinib治疗胆管癌（CCA）患者的最新临床数据 。在既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者中，gunagratinib显示出良好的安全性和有效性。参考资料：[1]诺诚健华2023年业绩报告：以高质量创新药赋能新质生产力发展. Retrieved Mar 28 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/EFabBdlejaGGbn4puCUKiQ本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024年3月28日，中国北京——诺诚健华（香港联交所代码：09969；上交所代码：688428）今日发布截至2023年12月31日的2023年业绩报告和公司进展。 主要财务业绩摘要营业收入：2023收入同比上涨18.1%，达到7.4亿元[1] ，主要是奥布替尼收入同比增长18.5%，达到6.7亿元。毛利：2023年毛利同比上涨26.6%，达到6.1亿元；2023年毛利率达到82.6%，比去年上涨5.5%，主要是奥布替尼收入的上涨以及单位销售成本的下降。研发费用：2023年研发费用同比增加17.5%，达到7.5亿元，研发费用的增加主要是持续推进重要管线的全球临床试验和加大早研产品投资，为未来打好坚实基础。亏损：2023年亏损同比缩窄27.8%，减少至6.5亿元。公司现金和银行结余：截至2023年12月31日为82.2亿元。强劲的现金流有助于加速全球临床试验开发，并投资于有竞争力的产品管线。 高质量创新药赋能新质生产力发展 加速管线开发造福全球患者生物医药是新质生产力的重要力量。作为生物医药高科技公司，诺诚健华始终坚持高质量发展，为解决患者未满足的医疗需求而不懈努力。公司持续推进核心管线的全球开发，不断释放创新的价值。奥布替尼获批新适应症并维持原价续约国家医保，成为中国首个且唯一获批针对边缘区淋巴瘤的BTK抑制剂；公司加速临床开发，新型TYK2抑制剂ICP-332 治疗中重度特应性皮炎的II期研究达到主要终点……从源头创新、临床开发、商业化、生产到全球合作，公司全力以赴，不仅搭建了全产业链平台，同时制定明确的增长战略，加速推进公司2.0发展，造福全球患者。 持续深耕血液瘤管线 为患者带来更大获益以奥布替尼（BTK抑制剂）作为核心疗法，以及坦昔妥单抗（tafasitamab，CD19 单抗）、ICP-248（BCL2抑制剂）、ICP-490（CRBN E3 连接酶调节剂）、ICP-B02（CD20xCD3双特异性抗体）、ICP-B05（CCR8单抗）等血液瘤领域丰富的管线，以及通过未来潜在的内部开发和外部引进的管线开发，诺诚健华致力于发展成为中国和全球的血液瘤领域领导者。鉴于奥布替尼卓越的有效性和安全性，这些管线也将发挥巨大的协同效应，比如BTK和BCL2抑制剂的联用有潜力为血液瘤患者带来更大获益。公司通过单一或联合疗法覆盖非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和白血病。奥布替尼奥布替尼2023年4月获批用于既往至少接受过一次治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者，成为奥布替尼获批的第三个适应症，也成为中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂，填补国内空白。奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）III 期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度递交新药上市申请（NDA）。 在美国，奥布替尼用于既往至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的 II 期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度向美国FDA递交NDA上市申请。公司正启动奥布替尼一线治疗MCL的全球III期临床试验。奥布替尼在新加坡获批用于既往至少接受过一次治疗的MCL患者，标志着诺诚健华商业化走向国际。预计2024年将在新加坡提交既往至少接受过一次治疗的MZL的NDA上市申请。公司正启动奥布替尼针对MZL的三期确证性临床试验。联合BCL2抑制剂ICP-248一线治疗CLL/SLL。奥布替尼一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）MCD 亚型III期注册研究目前在中国45个中心开展。坦昔妥单抗（Tafasitamab）坦昔妥单抗联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL注册临床试验在中国完成患者入组，预计2024年第二季度递交BLA上市申请，预计2025年上半年获批上市。坦昔妥单抗治疗方案在香港获批上市，并在海南博鳌和粤港澳大湾区获批使用并分别在两地先行区的医院开出首方。ICP-248ICP-248的初步研究结果展示了良好的安全性和药代动力学（PK），展示了和其他BCL2抑制剂的差异化。截至目前，17名患者完成给药，在完成评估的六名患者中，总缓解率（ORR）达到100%，三名患者达到完全缓解（CR），其中两名患者的微小残留病灶已检测不到（uMRD）。ICP-248成为公司重要的全球化管线。2024年1月，ICP-248获美国FDA批准开展临床研究。2024年3月，ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL在中国获批临床。ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，旨在单药或与BTK抑制剂等其他药物联合治疗CLL/SLL、MCL、急性髓性白血病（AML）和其他NHL患者。ICP-B02（CM355）初步数据显示，ICP-B02的静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和 DLBCL 患者中都展示了良好的疗效。 在接受至少一剂6毫克以上剂量的13名患者中，ORR为100%。 9名可评估的皮下注射患者中，7名患者完全缓解（CR），其中2名DLBCL患者完全缓解。 基于ICP-B02单药令人鼓舞的结果，公司计划在更早线NHL患者中开展ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究。 目前，公司已提交联合疗法的新药研究申请（IND）。ICP-B02 是诺诚健华和康诺亚合作开发的CD20xCD3双特异性抗体。ICP-490公司正在进行多发性骨髓瘤（MM）患者 I 期剂量递增研究，展示了良好的安全性和耐受性。药效学（PD）分析显示主要药理靶点 Aiolos (IKZF3) 和 Ikaro (IKZF1) 的降解更深。2023年9月，ICP-490联合地塞米松在中国获批临床。作为单一疗法或与其他疗法联用，ICP-490有望在血液肿瘤领域展现强劲的潜力。ICP-490是公司自主研发的创新药，源自分子胶平台，旨在治疗MM等血液肿瘤。ICP-B05（CM369）正在进行I 期试验，ICP-B05 展示良好的耐受性，未观察到剂量限制毒性（DLT）。初步结果展现了良好的PK，同时观察到作为药效学（PD）生物标志物的Treg被清除。 实体瘤研究中的剂量递增已升至 150毫克，这也是针对 NHL 患者的初始剂量。ICP-B05在 NHL 患者中观察到初步疗效。ICP-B05是一款抗趋化因子受体8（CCR8）单克隆抗体，是诺诚健华和康诺亚共同开发的潜在first-in-class药物，开发作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤和NHL。 继续夯实自身免疫性疾病管线 自身免疫性疾病几乎可以影响身体的每个器官，且在生命的任何阶段都会发生。全球自身免疫性疾病市场到2029年预计将达 1850 亿美元[2]。诺诚健华正进一步加强药物发现平台，通过B细胞和T细胞通路开发自身免疫性疾病领域的全球前沿靶点，打造差异化的自身免疫性疾病管线，旨在为大量未满足的临床需求提供first-in-class或者best-in-class疗法。这些创新药在全球都具有广阔市场潜力。奥布替尼奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）已获得概念验证（PoC），并启动III期注册临床，预计2024年年底完成患者入组。2023年6月，奥布替尼治疗ITP的II期研究成果在第28届欧洲血液学协会（EHA）年会上进行口头报告。最新数据显示，50毫克组别中，40%的患者达到主要终点。在达到主要终点的患者中，83.3%的患者获得持久缓解。在对糖皮质激素（GC）或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）敏感的患者中，50毫克剂量组中，75.0%的患者达到主要终点。奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）IIa 期临床试验取得积极效果 ，研究显示SLE反应指数-4（SRI-4）呈剂量依赖性的改善趋势，同时观察到尿蛋白呈下降趋势。IIb 期试验持续推进中，预计2024年年中完成患者入组。奥布替尼治疗多发性硬化（MS）全球 II 期试验的 24 周数据与之前报告的 12 周的数据在有效性和安全性方面趋势均一致。奥布替尼治疗MS 三个剂量组的24 周数据都达到主要终点，奥布替尼显著降低了多发性硬化（MS）患者的疾病活动，呈现剂量依赖性（Cmax driven）的改善趋势。与安慰剂组（第 12 周后每天一次50毫克奥布替尼）相比，每天一次80毫克剂量组在第 24 周时钆增强T1 脑部累计新发病灶（Gd+ T1）减少了 92.3%。与其他已批准或处于开发阶段的MS药物相比，这种减少最为显著。所有奥布替尼剂量组在治疗4周后均达到T1新病灶控制，且效果可持续长达24周。每天一次80毫克剂量组显示了最优的有效性，并且在整个 24 周内病灶控制效果最佳，安全性也最好，这表明每天一次80毫克有潜力成为治疗 MS的最佳剂量。奥布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的II期临床试验正在中国进行。ICP-332ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）II期临床的最新数据在2024年美国皮肤病学会年会（2024 AAD Annual Meeting）以重磅口头报告（late-breaking oral presentation）形式发布。ICP-332展示了卓越的疗效和安全性，达到多个有效性终点，包括EASI（湿疹面积和严重程度指数）较基线变化百分比、EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%，75%，90%）、研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）且较基线改善≥2分、以及瘙痒NRS评分较基线变化等。80毫克和120毫克两个治疗组EASI 评分较基线改善的百分比变化分别为 78.2% 和 72.5%，与安慰剂组的 16.7%相比，具备显著的统计学差异；两个治疗组EASI 75应答率均为64.0%，较安慰剂组（8.0%）改善了56.0%，优于多种获批创新药物单药治疗12周或16周的疗效（非头对头比较）。ICP-332 80毫克组EASI 90和IGA 0/1且较基线改善≥2分的应答率较安慰剂组分别改善40.0%和32.0%，具有统计学意义。ICP-332展示了良好的安全性和耐受性。两个治疗组的总体不良事件发生率、感染及侵染类疾病的不良事件发生率均与安慰剂组相当。预计2024年在中国启动ICP-332治疗AD的 III 期临床试验，在美国启动临床试验，以及针对第二个适应症白癜风的 II 期试验。ICP-332 是一种新型酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制剂，开发用于治疗各种 T 细胞相关的自身免疫性疾病。ICP-488已完成ICP-488治疗银屑病患者的 I 期研究，在接受治疗4周的患者中，ICP-488展示了有效性。在每日一次6毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值改善38%，而安慰剂组为14%，具有统计学意义。6毫克组PASI 50 的应答率为42%。 已完成单剂量爬坡（1毫克到36毫克）和多剂量爬坡（2毫克到12毫克）研究，观察到ICP-488 血浆暴露与剂量成比例。给药期同时服用标准高脂肪、高热量膳食，没有观察到明显的食物效应。ICP-488 展示了良好的安全性和耐受性，治疗组与安慰剂组的不良事件相当。ICP-488治疗银屑病的 II 期研究预计 2024 年上半年完成患者入组。ICP-488是一款强效的高选择性TYK2变构抑制剂，通过结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导。ICP-B02（CM355）在 I/II 期临床试验中，ICP-B02在复发难治性 NHL患者中首次输注（SC 和 IV）后，诱导外周 B 细胞的深度且持续清除。鉴于 B 细胞在多种严重自身免疫性疾病中发挥的关键作用，ICP-B02 有潜力在严重的自身免疫性疾病中具有更广泛的应用。ICP-923（新靶点）IL-17 是一种促炎细胞因子，在免疫应答中发挥重要作用。靶向 IL-17的口服小分子对患者而言更便利，可替代 IL-17 靶向单克隆抗体。这款新型口服小分子可有效阻断 IL-17AA 和 IL-17AF 与 IL-17R 的结合。 创新的实体瘤管线通过靶向治疗和免疫肿瘤学方法，诺诚健华致力于拓展管线的深度和广度，涵盖实体瘤疾病领域。Zurletrectinib（ICP-723）有助于公司在实体瘤治疗领域建立坚实的基础。为了使更广泛的患者受益，诺诚健华开发的早期管线，包括基石疗法ICP-192、ICP-189和ICP-B05，能够为中国和全球的实体瘤患者提供有竞争力的治疗解决方案。Zurletrectinib（ICP-723）诺诚健华正加速推进zurletrectinib在中国的注册临床试验，预计2024年年底递交NDA。截至报告期，zurletrectinib展示了良好的有效性和安全性，ORR为80-90%。Zurletrectinib 被证明可以克服第一代 TRK 抑制剂的耐药性，为接受第一代TRK抑制剂后耐药的患者带来希望。除成年患者之外，zurletrectinib在青少年（12周岁到18周岁）患者和儿童患者（2周岁到12周岁）中开展临床研究，已覆盖所有年龄的NTRK基因融合阳性患者。儿童患者入组正进行中，已观察到部分缓解。ICP-189诺诚健华与ArriVent达成临床合作协议，ICP-189联合第三代EGFR抑制剂伏美替尼治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。这一联合用药临床研究正推进中。非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型，约占所有病例的 85%[3]。ICP-189是公司自主研发的新型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。ICP-189 单药治疗观察到初步疗效。截至报告期，剂量已增至120 毫克，未观察到DLT，并显示出良好的 PK 和长半衰期。160毫克剂量组的患者入组正在进行中。作为潜在first-in-class创新药，SHP2抑制剂是和多种靶向药和免疫疗法联合治疗实体瘤的理想药物。ICP-189在KRASG12C 突变和 EGFR 过表达驱动的肿瘤模型具有显著的抗肿瘤作用。Gunagratinib（ICP-192）2023 ASCO-GI 会议公布gunagratinib 治疗胆管癌 (CCA) 患者的最新临床数据[4]。在既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者中，gunagratinib显示出良好的安全性和有效性。其他业务进展诺诚健华任命傅欣和陈少峰分别担任公司首席财务官和首席商务官。诺诚健华获得香港联交所批准，2023年5月12日起正式将“B”标记从股票代码中移除，这是公司发展历程中取得的又一重要里程碑，标志着公司从Biotech持续向Biopharma迈进。广州诺诚健华获批商业化生产后快速实现奥布替尼生产下线，向中国患者提供这款创新药，标志着诺诚健华完全实现从自主研发、自主生产到自主销售的研产销一体化的全产业链平台。 诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官崔霁松博士说：“我们将继续保持敏锐的洞察力和不断创新的精神，聚焦重点目标实现高质量发展，致力于为患者、合作者、投资者和生物医药行业做出我们的贡献。我们将深耕源头创新，推动多个新分子进入临床阶段，进一步夯实产品管线；加速临床开发：在中国及全球加速注册临床研究，提交多个新药上市申请；加强市场拓展：建立长期成功的商业化策略，快速推动商业化进程；推进业务国际化，进一步提升公司全球化水平，争取更多创新项目走向国际。” 想要了解诺诚健华2023年业绩报告财务数据，敬请登录https://www.innocarepharma.com/investor/home进行查询。电话会议信息诺诚健华将在北京时间3月28日晚上8:30举行英文电话会议，并于3月29日早上9点半召开中文电话会议。如要参加电话会议，需提前注册。详情如下： 英文场注册链接：https://goldmansachs.zoom.us/webinar/register/WN_DYQFyxtGQiC_WaqnlGAMvw#/registration 中文场注册链接：https://net.comein.cn/roadshow/home/199181?institute=zjgs前瞻性声明本报道含有一些前瞻性声明的披露。除对事实的陈述以外，所有其他声明可被看作是前瞻性声明，即关于我们或者我们的管理部门打算、期望、计划、相信或者预期将会或者可能会在未来发生的行为、事件或者发展所做出的声明。此类声明是我们的管理部门根据其经验和对历史趋势、当前条件、预期未来发展和其他相关因素的认知，做出的假设与估计。该前瞻性声明并不能保证未来的业绩，实际的结果，发展和业务决策可能与该前瞻性声明的设想不符。我们的前瞻性声明同样受到大量的风险和不确定性因素的制约，这可能会影响我们的近期以及长期的业绩表现。  关于诺诚健华诺诚健华（上交所代码：688428；香港联交所代码：09969）是一家商业化阶段的生物医药高科技公司，专注于恶性肿瘤及自身免疫性疾病领域的一类新药研制。公司现有多个新药产品处于商业化、临床及临床前研发阶段。公司在北京、南京、上海、广州、香港以及美国设有分支机构。[1] 财务业绩摘要中的货币均为人民币[2] iHealthcareAnalyst, Inc., 2023年10月3日[3] 癌度[4] 2023 ASCO GI摘要