疗效留不住的通用细胞疗法

2023-07-13

细胞疗法临床1期免疫疗法临床结果基因疗法

竞品的不断加入，让本身困于高昂工艺成本的自体细胞疗法陷入了更加激烈的市场竞争。而被寄希望于大幅降价，解锁更多应用人群的通用CAR-T还在疗效持久性的问题上挣扎，6个月的大关变成一道难以跨越的屏障。6个月的大关通用CAR-T疗效持久性的问题在Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences几家布局通用CAR-T的头部企业中普遍存在，其候选产品大多在临床试验中都出现了相当比例的复发患者（6个月内）。Precision曾在ASH大会上报告了其通用CD19-CAR-T CD19-CAR-T疗法PBCAR0191临床数据。临床发现，17名可评估的NHL患者中，之前大多数响应者在达到六个月大关之前就复发了（仅有4名患者在6个月时疾病无进展）。CRISPR Therapeutics家的通用CAR-T疗法CTX110在此前披露的临床数据中出现了复发问题，9名CR的患者在6个月后，只有4人保持了CR，远远低于目前已批准上市自体CAR-T的CR率。Caribou Biosciences公布了其通用CAR-T疗法CB-010 CB-010治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验据。50%的患者在接受治疗后六个月内复发，一名患者在第3个月就复发了，另外两例在6个月时复发。Caribou Caribou股价大跌超20%。除了通用CAR-T外，疗效持久性的障碍已经在其他类型的通用细胞疗法中开始显现。通用CAR-NK和通用CAR-γδT最近都面临着疗效持久性的巨大难题。近日，CAR-NK重要玩家Nkarta最近公布了其通用CAR-NK细胞疗法NKX101治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者的临床I期更新数据。整体来看，这个数据是积极的。6名患者中有4名达到完全缓解，67%的CR/CRi，50%的CR率。但是公司股价却在这个临床数据公布后意外大跌40%。仔细看来，原因在于对NKX101疗效持久性产生了质疑。NKX101输注人体后耗竭太快，疗效不能持久。截止数据公布日还没有完全缓解超过6个月的受试者，大多一度观察到完全缓解的患者在2～4个月内疾病进展。即使是在“优中选优”的高CR人群，也还没有观察到6个月的持久疗效。同样，Adicet Bio的靶向CD20的通用CAR-γδT的持久性问题更加显露无疑。γδ T细胞是GVHD风险较低的细胞类型，以非MHC限制性识别其目标抗原，不会引起GvHD。但是疗效持久性挑战同样严峻。2022年Adicet曾报告了ADI-001的I期临床中已经暴露出疗效持久性的问题。在DL2（1亿个）和DL3（3亿个）剂量组中，ADI-001 6个月的CR仅为33%，消息发出后，Adicet Bio股价遭到腰斩。随着临床的继续推进，这种持久性问题变得更加突出。6个月时间后（2023年6月28日），Adicet Bio再次公布ADI-001Ⅰ期临床更新数据。6个月的随访中，全部剂量组的CR率减半，变成了16.7%。市场如同上一次一样给予了公司一个腰斩回应。持久性之困在持久性方面，相较于自体而言，通用型细胞疗法有着“先天不足”。异体细胞对于人体免疫系统而言就是一个“异物”，输注到人体内后可能迅速被宿主的免疫细胞将其识别为非己而被迅速清除，限制其抗肿瘤活性。HLA I类分子是宿主对异体CAR-T细胞的免疫排斥反应（HvGR）的关键介质，为了避免HvGR，通常会在引入CAR的基础上，运用基因编辑或非基因编辑手段对异体细胞上的HLA类分子进行靶向敲除。但是彻底敲除HLA I 虽然可以避免T细胞的攻击，但是会被NK细胞误认为是入侵者将其清除。另外，因为在通用细胞疗法在临床应用中暴露严重的安全性挑战，为了保障安全性，临床上一般而言会给一个较低给药剂量。如Caribou的CB-010 CB-010仅采用了4000万个CAR-T细胞的保守剂量，而较低的给药剂量很有可能是导致患者后续复发的原因所在。相较通用CAR-T而言，持久性的问题在其他通用细胞疗法上或许更加突出，如通用NK细胞疗法。虽然NK在肿瘤杀伤能力上有多重天然优势，但由于天然NK细胞没有类似记忆性T细胞的分化机制，因此其持久性更逊T细胞一筹。这也是CAR-NK开发面临的重大挑战。总体而言，解决HvGR是延长异体细胞人体内持久性是最关键的问题。目前针对HvG的也有相应策略，包括预处理方案、建立HLA匹配库以及合适的HLA敲除策略等。具体何种手段能够有效延长通用CART在患者体内的存活时间仍待研发者的探索。与 HLA相关的基因编辑策略总结相对于传统治疗，细胞疗法给患者带来的首要获益就是实现长周期的无病生存，而这个实现的前提是必须有持续性的治疗细胞在病人体内存留。虽然通用细胞疗法被推出的核心需求是降本，但是如果在降价的同时大幅牺牲了疗效，其成功被推向市场并且实现广泛的患者人群应用的基础也将被瓦解。较于自体，通用细胞疗法的低价和高效缺一不可。