专访 LCB CTO | 狂揽万亿韩元，ConjuAll何以成为ADC交易热浪中的“爆款”？

2023-09-13

抗体药物偶联物引进/卖出

Dara | 撰文Dara、Mark | 采访2019年，DS-8201 DS-8201以其惊艳的研究数据在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上亮相后，一时在ADC界风头无两。同时，DS-8201 DS-8201的“爆红”也如涟漪效应般刺激着业界对ADC药物的热情：全球大型制药公司开始大规模投资获取ADC技术，关于ADC药物的重磅研究和合作接踵而至。而在这股ADC的“热浪”中，有一家来自韩国的公司尤为耀眼——LegoChem Biosciences, Inc. （以下简称“LCB”）。图源：LCB官网LCB是一家临床阶段的生物制药公司，通过利用药物化学专业知识致力于发现和开发创新药物，使传统临床生物制剂更具针对性和效力，从而造福于医疗需求高度未得到满足的疾病患者，其产品管线涉及抗生素、抗纤维化、肿瘤学和ADC平台技术治疗领域。据悉，这家公司自成立以来，凭借其自研的ADC平台技术ConjuALLTM在ADC合作上，已累计完成10余笔交易，合作对象包括复星医药、IKSUDA、基石药业、武田制药、安进等。自成立以来，LCB通过将自有平台的技术和新药候选物转让给全球大型制药公司，其累计合同金额已达到5万亿韩元。同时，LCB还在加紧全球临床开发以及技术转让的步伐。*2022年3月，LCB在波士顿设立子公司AntibodyChem Biosciences（ACB），计划通过与生物领域的全球领导者和制药公司建立持续且紧密的联系来扩大业务范围。促成LCB对外达成多项合作的ConjuAllTM具有什么样的优势？LCB在ADC领域还将有哪些动作？本期专访，佰傲谷BioValley-佰家言团队有幸邀请到LegoChemBio的CTO Chul-Woong Chung先生就相关话题与我们进行了分享。 01ConjuALLTM的技术灵感来自对ADC研发瓶颈的深度理解为了使ADC药物能高效的通过细胞内的生物过程发挥作用，实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时往往需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、偶联方式、毒素。其中，偶联方式的选择对ADC药物研发至关重要，偶联方式会影响抗体上连接毒素的个数（一般用DAR这一指标来表征），进而影响ADC的均一性、体内作用过程、效力、药理活性、耐受性、血浆清除率、药动学过程、药物稳定性。对此，产业界有观点认为，定点偶联技术有望得到DAR值分布集中、均一性高、安全性好的ADC 产品，从而拓宽治疗窗口。*DAR：Drug Antibody Ratio，药物/抗体偶联比此外，连接子也是ADC药物设计的关键因素之一。理想的连接子必须满足两个条件：首先是在血液循环系统中保证ADC药物的稳定性，循环过程中过早的药物释放将导致全身毒性，同时会降低ADC药物的治疗指数；其次是当ADC药物到达肿瘤区域或肿瘤细胞内后，小分子毒素能快速、高效地释放。在采访过程中，Chul-Woong Chung先生也强调了这两点，“想让ADC药物既能降低毒性又能提高疗效，其关键在于具有高特异性的定点偶联技术和能在血浆中稳定存在但在癌细胞中可有效切割的连接子（linker）。这其实也是ConjuALLTM技术的灵感来源。”ConjuAllTM技术平台包括Conjugation-Linkers Platform和Toxin Platform (PBD Prodrug)。●Conjugation-Linkers PlatformConjugation-Linkers Platform将CaaX序列（C为半胱氨酸，a为脂肪族氨基酸，X为一种决定类异戊二烯转移酶底物特异性的氨基酸）引入至抗体轻链羧基末端；类异戊二烯转移酶识别后，其功能化异戊烯基底物会被添加至CaaX的Cys；最后通过点击化学或肟连接，将Linker与毒素偶联起来。图源：LCB官网其优势在于，位点特异性偶联能确保产生均质化ADC，血浆稳定连接子可使肿瘤特异性毒素释放，专有的偶联及连接子化学技术还能获得优异的药代动力学特性。图源：LCB官网●Toxin Platform (PBD Prodrug)Toxin Platform是一种肿瘤选择性激活的PBD (PyrroloBenzoDiazepine，吡咯并苯二氮卓类)前药技术平台。向PBD的亚胺基团中添加亲水性掩蔽部分使毒素失活，该种形式下在血液循环和正常细胞中具有较低的毒性，即便其在血液循环中提前释放也是以失活的状态存在；当该种类型的ADC进入肿瘤细胞后，通过癌细胞中特异性MOA去除掩蔽部分使毒素活性恢复，发挥抗肿瘤作用。图源：LCB官网该技术不仅能实现有效载荷的肿瘤选择性激活，还能降低毒素提前释放对正常组织的毒性，具有更广泛的治疗窗口。“针对不同靶点选择合适的payload和DAR是获得有效性更强和安全性更高的ADC药物必须的。而基于ConjuAllTM技术平台的优势，我认为LCB是开发ADC时最佳的合作伙伴之一，这也是多家药企选择与LCB合作的原因。”谈及ConjuAllTM，Chul-Woong Chung先生表示。02基于ConjuALLTM平台生产的ADC药物具有更高的安全性和有效性在合作之外，Chul-Woong Chung先生还提到：“因为自主研发的生物偶联技术、在血液中具有稳定性和肿瘤选择性的linker，以及肿瘤特异性激活的payload，所以基于LCB的偶联技术平台ConjuALLTM生产的产品具有更高的安全性和有效性。”LCB管线（来源：LCB官网）以LCB管线中进展最快的LCB14为例，“据已披露的数据，我们发现，LCB-ADC药物有着很好的疗效，另一方面，与目前获批上市的ADC药物（包括Enhertu）相比，LCB-ADC药物还有着更好的毒理学特性。”*LCB14是一款HER2 ADC，由曲妥珠单抗通过专有的β-glucuronide连接子与MMAF毒素位点特异性偶联而成。图源：LCB官网LCB目前正与Iksuda Therapeutics (IKS-014，L/O for World wide (ex China))和上海复星药业(FS-1502，L/O for China)共同开发该款ADC药物。据复星医药在2023 ASCO（美国临床肿瘤学会年会）上公布的临床结果，FS-1502在多线治疗失败的HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR为53.7%，中位PFS为15.5个月；此外，FS-1502耐受性良好，仅观察到较轻的眼部毒性，未出现间质性肺病的病例报告；目前，FS-1502的3期临床试验正在进行中，以进一步评估FS-1502治疗晚期HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性。除了LCB14，公司进展相对较快的产品还有LCB71、LCB73，和LCB84。 ●LCB71、LCB73LCB71和LCB73皆基于Toxin Platform开发。LCB71 (CS5001/ABL202)是一款靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的ADC药物，由ROR1单抗通过β-glucuronide连接子与PBD二聚体前药位点特异性偶联而成。临床前结果显示，LCB71对多种高表达ROR1的细胞系均表现出强烈的细胞毒性，显著抑制肿瘤活性。*LCB71 由LCB授权基石药业共同开发，现处于Ⅰ期临床试验招募阶段(NCT05279300)。LCB73 (NI-2201/IKS03)是一种靶向CD19的ADC，单抗是NovImmune SA生产，该款产品由LCB和Iksuda Therapeutics共同开发。目前，IKS03涉及的Ⅰ期临床实验(NCT05365659)已经立项，但尚未招募患者入组。 ●LCB84LCB84是LCB利用Mediterranea Theranostic提供的Hu2G10抗体开发靶向Trop-2的ADC药物。与Trodelvy和 DS-1062 DS-1062 相比，其在三阴性乳腺癌(TNBC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、胃癌(GC)GC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的异种移植模型(CDX)中显示出卓越的抗癌功效。而这些处于临床开发中的产品也将进一步提升LCB的价值。▎QA摘录Q1.佰家言：LCB的偶联技术如何赋能新的ADC管线的技术迭代？Chul-Woong Chung：尽管现有的数据已证明LCB的技术在ADC领域是佼佼者，但不可否认，针对目前的ADC药物及未被满足的临床需求，我们还有进步的空间。所以，我们正在聚焦于发展具有新的作用机制的有效载荷（payload）和更好的连接子（linker）。同时，我们还在挖掘新的靶点和抗体以创新现有的疗法。It has been proved that our technology is top-notch in ADC field. We aspire to improve continuously to deliver on our promise to address unmet medical needs. So, we are focusing on developing payloads with new mode of action and better linker. In addition, we continue the efforts in novel targets discovery and antibodies for innovative therapeutics.Q2. 佰家言：由于ADC药物的复杂性，多数ADC创新药企往往会选择与CDMO合作，包括LCB。2021年6月，药明合联（WuXi XDC）与LCB签署了合作备忘录，双方现在合作进展如何？Chul-Woong Chung：药明合联（WuXi XDC）和LCB一直都保持着高效紧密的合作关系。药明合联（WuXi XDC）是一家具有竞争力且可靠的CRDMO，我们对药明合联（WuXi XDC）高质量、高效率的服务非常满意。WuXi XDC and LCB have been in productive partnership so far. I think Wuxi XDC is a very competitive and reliable CRDMO. We are very satisfied with their quality and speed.Q3. 佰家言：中国是全球ADC领域的重要玩家，LCB也与很多中国企业达成了合作，今后LCB在中国市场将有怎样的战略规划？Chul-Woong Chung：是的，LCB已经通过L/I, L/O, 或者Co-development的方式与中国多家药企建立了合作关系，日后我们还将会保持更紧密的合作及共同拓展更大的市场。LCB already has established great relationship with Chinese companies in variable business models such as L/I, L/O, or Co-development. We will keep use such models based on the product and/or partners to expand our relationship and market share.Q4. 佰家言：在2023 XDC大会召开前夕，您有什么话想跟中国的朋友说？Chul-Woong Chung：LCB将会是您强有力的合作伙伴，让我们一起助力生物医药行业的发展。LCB is the best candidate as a biz partner for you! Let’s meet and find out what we can do together.参考资料：1.LCB官网2.[K바이오리더] 정철웅 레고켐바이오 연구소장 “ADC 항암제, 암세포만 공격하는 크루즈 미사일… 기술수출 5兆” | 2022.09.123.레고켐바이오, 美 보스톤에 R&D 자회사 'ACB' 설립 | 2022.05.094.An Elaborate New Linker System Significantly Enhances the Efficacy of an HER2-Antibody-Drug Conjugate against Refractory HER2-Positive Cancers. https://doi.org/10.1002/advs.2021024145.国内外知名企业ADC技术平台(第六期)-LegoChem | 医药速览、2023-05-056.客观缓解率53.7%，中位无进展生存期15.5月：靶向HER2的ADC药物FS-1502的1期研究结果入选ASCO 2023 | 复星医药、2023-06-052023第二届ADC及偶联药全球创新峰会将于9月21-22日江苏无锡召开！XDC2023组委会联合佰傲谷BioValley特别策划「佰家言—让创新药不被定义」专栏。本文为该专栏的第四篇专访报道。系列阅读：●佰家言专访药明合联CEO李锦才博士：坚持对解决行业痛点的极致追求，药明合联持续赋能全球XDC行业发展●佰家言 | 同宜医药创始人黄保华博士：打造Bi-XDC技术平台，做“不可成药”的破局者●佰家言 | DataRevive全球总裁Michele K. Dougherty：ADC新药开发及制造过程中的CMC挑战和注意点本次大会围绕“让创新药不被定义”的主旨，特设Global ADC&XDC、ADC药物研发与临床、偶联药物新组合、新型偶联药物CMC与商业化主题专场。LegoChem Biosciences CTO Chul-woong Chung先生将出席本次大会并发表“Creating Next Generation ADC Platform : From Bench to Clinic”主题演讲报告。点击“阅读原文”，查看更多大会信息~