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全球首批！首个CLDN18.2单抗获批上市，一线治疗胃癌

2024-03-27

研发

临床结果上市批准临床成功

安斯泰来（Astellas Pharma）今天宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。根据新闻稿，Vyloy是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。

此次zolbetuximab的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验则评估了zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。

去年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）奥沙利铂期亚叶酸钙在氟尿嘧啶明显改善。与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受zolbetuximab组合治卡培他滨中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。

去年3月，安斯泰来又公布了GLOW试验的积极结果。与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显著改善。与安慰剂组相比，组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%，试验组患者PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。

Zolbetuximab与mFOLFOX6或CAPOX联用最常见的（≥20%）治疗伴发不良反应（TEAE）是恶心、呕吐、食欲下降、中性粒细胞减少和体重减轻。在临床试验中，不良反应可通过止吐药、剂量中断和输注速度调整来控制。

胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。

参考资料：

[1] Astellas’ VYLOY™ (zolbetuximab) Approved in Japan 恶心r呕吐reatme中性粒细胞减少a体重减轻c Cancer. Retrieved March 26, 2024 from https://www.astellas.com/en/news/29026

[2] Shah MA, Shitara K, Aja腺癌 JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, GallClaudin（CLDN） Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, O消化道癌症Park JW, Moran D, Bh胃癌t胰腺癌a实体肿瘤P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418.

[3] Gunzel, et al., (2013). Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability. Physiological Reviews, https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2012

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