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J Hepatol |
复旦大学
李辉/郭磊/叶青海/樊嘉合作等发现
CRKL
调控抗
PD-1
耐药性的潜在机理
2024-02-25
·
生物探索
免疫疗法
临床3期
临床结果
引言免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药性限制了
肝细胞癌(HCC)
免疫治疗的成功。然而,免疫治疗耐药的机制仍然难以捉摸。2024年2月22日,
复旦大学
李辉、郭磊、叶青海、樊嘉及中国台湾中国医科大学洪明奇(Mien-Chie Hung)等合作在Journal of Hepatology 在线发表题为“CRKL dictates anti-
PD-1
resistance by mediating tumor-associated neutrophil infiltration in hepatoce”的研究论文,该研究发现CRKL通过介导
肝癌
中
肿瘤
相关的中性粒细胞浸润来调控抗
PD-1
的耐药性。
CRKL
是一种候选抗
PD-1
耐药基因。CRKL过表达通过动员
肿瘤
相关中性粒细胞(TANs)阻断
CD8
+ T细胞的浸润和功能而使抗
PD-1
治疗效果无效。
PD-L1
+ TANs被发现是TANs的一个重要子集,受
CRKL
表达调节,并表现出免疫抑制表型。在机制上,
CRKL
通过竞争性地降低
Axin1
结合抑制APC介导的
β连环蛋白
蛋白酶体降解,从而促进VEGFα和
CXCL1
的表达。使用人类HCC样本,验证了
CRKL
/β-catenin/VEGFα与
CXCL1
的正相关。利用CRISPR-Cas9基因编辑(
CRKL
敲除)靶向
CRKL
或其下游调节因子,在原位小鼠模型和患者
源性器官型肿瘤
球体(PDOTS)模型中有效恢复抗
PD-1
治疗的疗效。
CRKL
/
β-catenin
/VEGFα和
CXCL1
轴的激活是成功抗
PD-1
治疗的关键障碍。因此,
CRKL
抑制剂联合抗
PD-1
可能用于治疗
HCC
。
肝细胞癌(HCC)
是全球
癌症
相关死亡的第三大原因。虽然
HCC
治疗有了很大的进步,但大多数
HCC
患者不符合手术切除标准。免疫检查点抑制剂(ICIs)在
癌症
免疫治疗领域取得了不可磨灭的成就;根据III期临床试验IMBrave150的阳性结果,
atezolizumab
+
贝伐单抗
已成为晚期HCC患者的一线联合治疗方案。然而,其他针对
HCC
患者的抗
PD-1
治疗的随机临床试验并没有显示出显著的改善,从而表明存在形成
HCC
复杂免疫抑制微环境的机制,以驱动抗
PD-1
治疗的耐药,突出了迫切需要确定更好的生物标志物,以优化患者选择和克服免疫治疗耐药。中性粒细胞是人体中最丰富的循环白细胞,在多种
癌症
类型中积累。
肿瘤
中的中性粒细胞表现出显著的可塑性,并在T细胞
炎症
微环境中获得T细胞抑制能力。中性粒细胞可通过释放抗
肿瘤
因子如
TSP-1
和H2O2来抑制
肿瘤
进展,并在免疫治疗中获得抗
肿瘤
表型,从而发挥抗
肿瘤
作用。然而,更多的研究表明,
肿瘤
相关中性粒细胞(TANs)具有促
肿瘤
作用,包括免疫耐受。在一些实体人
肿瘤
中,TANs的高水平浸润有助于
肿瘤
进展、淋巴结转移、血管生成和预后不良,强调了TANs在协调免疫抑制
肿瘤
微环境(TME)和免疫治疗耐药在预后不良中的关键作用。模式图(Credit: Journal of Hepatology)人类
激酶样基因(CRKL)
的
CT10
调控因子位于染色体22q11.21上。
CRKL
是一种连接蛋白,由一个Src同源2 (SH2)结构域和两个SH3结构域组成。已经鉴定出几种与SH2和N端SH3结构域结合的蛋白。
CRKL
普遍表达,并参与多种生物过程,介导细胞增殖、迁移、粘附、细胞骨架变化、分化、吞噬和病原体摄取。
CRKL
在多种
癌症
中表达升高,
CRKL
的扩增驱动癌转化和
表皮生长因子受体(EGFR)
抑制剂耐药性。这些发现表明,异常的
CRKL
表达在
肿瘤
进展中起着重要作用。该研究发现
CRKL
在抗
PD-1
耐药的HCC组织中表达上调,
CRKL
过表达通过募集TANs和重塑
肿瘤
免疫微环境(TIME)促进抗
PD-1
耐药,提示
CRKL
是克服抗
PD-1
耐药的潜在靶点。这些发现支持以
贝伐单抗
为基础的ICIs联合治疗策略,
CRKL
抑制剂联合抗
PD-1
治疗可能被开发用于
HCC
的治疗。原文链接https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.009责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
复旦大学
适应症
肝细胞癌
肝癌
癌症
[+2]
靶点
CRKL
PD-1
CD8
[+7]
药物
阿替利珠单抗
贝伐珠单抗
标准版
¥
16800
元/账号/年
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