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Nature里程碑:
礼来
揭秘首款降低Lp(a)水平小分子药物,已进入II期临床
2024-05-10
·
医药魔方Pro
临床2期
临床3期
脂蛋白(a)(Lipoprotein(a)
,Lp(a))是由低密度脂蛋白(LDL)颗粒与
载脂蛋白(a)
(
apolipoprotein(a)
, apo(a))相互作用形成的脂蛋白颗粒。流行病学研究显示,
Lp(a)
是一种独立的
心血管疾病
风险因素。约20%的人群血清Lp(a)较高,然而,目前尚无获批用于特异性降低Lp(a)水平的药物。据医药魔方NextPharma®数据库,目前全球仅10款左右开发用于降低Lp(a)水平的药物在研,其中有3个项目进展最快,均已进入III期临床,分别是ASO疗法
pelacarsen
以及两款RNAi疗法
olpasiran
及
lepodisiran
。5月8日,
礼来
的科学家团队在Nature杂志报道了全球首款进入II期临床、可有效降低Lp(a)水平的小分子药物。Lp(a)的形成分两个步骤:1)第一步,
载脂蛋白(a)
通过Kringle IV (KIV) 7和8结构域结合到LDL上的
载脂蛋白B-100 (apoB-100)
的赖氨酸残基上;2)第二步,
载脂蛋白(a)
与apoB-100之间形成二硫键,将两个蛋白共价连接起来,生成Lp(a)。该研究的开展基于一个假设:阻断
载脂蛋白(a)
的KIV7-8赖氨酸结合域(也即通过与载脂蛋白(a)KIV7–8相互作用抑制
Lp(a)
形成的第一步),可能会阻止
Lp(a)
的形成。在此基础上,研究团队致力于鉴定出能够结合载脂蛋白(a) KIV7-8的分子,以抑制
载脂蛋白(a)
与apoB之间的初始相互作用。鉴定小分子apo(a)结合剂及Lp(a)形成抑制剂研究首先鉴定出了LSN3353871。体外实验显示,LSN3353871可破坏
Lp(a)
的形成(IC50为1.69 µM)。晶体结构分析表明,LSN3353871与KIV8氨基酸残基Glu56、Asp54、Tyr62和Arg69相互作用,表明了该分子的特异性。在食蟹猴中,LSN3353871给药导致Lp(a)水平下降高达40%。这些数据提供了一个概念验证,即结合
载脂蛋白(a)
的赖氨酸结合域的小分子可以抑制体内
Lp(a)
的形成。接着,研究团队进一步开发了一个二聚体分子LSN3441732,并证明多个载脂蛋白(a)的KIV结构域可以同时被“占据”,从而导致配体分子结合亲和力的改善。此外,研究显示,与单价抑制剂相比,具有多价结合机制的LSN3441732的体外和体内的效力和疗效都有所提高。左图为
LY3473329
的化学结构,右图为晶体结构,结合了三个独立的KIV8结构域为进一步利用多价性的优势,科学家团队合成了一个三聚分子
LY3473329
(muvalaplin)。晶体结构分析表明,该三聚体分子能够同时结合三个KIV8结构域。在食蟹猴中,
LY3473329
以剂量依赖的方式降低了100 mg kg-1每日一次(QD)队列中Lp(a)的中位水平,与基线相比降低了71%。这些数据支持
LY3473329
作为降低Lp(a)水平的有效、特异性口服药物的临床开发。目前,
LY3473329
已进入II期临床阶段,且是全球唯一进入临床的抑制
Lp(a)
形成的小分子药物。多价性增强了降低Lp(a)的效力:左图为Lp(a)转基因小鼠模型研究,右图为食蟹猴研究“这些结果提供了一个概念验证,即Lp(a)口服小分子抑制剂有可能成为具有高水平Lp(a)的患者的治疗选择。这些患者具有患
动脉粥样硬化性心血管疾病
等疾病的风险。”论文作者们总结道。备注:文中图片均来自Nature。参考资料:[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07387-z[2]https://www.ionispharma.com/ionis-technology/antisense-pipeline/[3]https://www.lilly.com/推荐阅读蛋白降解技术盘点:LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB、REULR、KineTAC、IFLD……里程碑!首个Prime Editing基因编辑疗法获批临床Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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机构
Eli Lilly & Co.
适应症
心血管疾病
动脉粥样硬化
靶点
Lipoproteins
载脂蛋白
lipoprotein(a)
[+1]
药物
Pelacarsen
Olpasiran
Lepodisiran sodium
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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