固有免疫 — 免疫治疗的重要靶点

2023-11-20

免疫疗法疫苗

免疫治疗无效的一个因素是肿瘤T细胞浸润的稀少，其机制包括缺乏肿瘤抗原、抗原提呈缺陷、T细胞活性差以及对肿瘤床的归巢能力弱。因此，癌症免疫学的一个目标是确定如何将“冷”肿瘤转化为炎性T细胞富集的“热”肿瘤的方法。研究表明固有免疫细胞数量是增强抗肿瘤免疫的关键，固有免疫系统对诱导T细胞对感染做出持久的保护性反应至关重要，被认为是癌症免疫疗法的靶点。小编今天为大家带来这篇今年10月发表在Immunity（IF=22.553）上的综述，主要研究了对肿瘤微环境进行固有免疫治疗与通过疫苗接种进行治疗之间的免疫学差异，以及不同的固有免疫激动剂和信号通路，它们如何用作癌症免疫治疗的药物。靶向固有免疫途径的癌症免疫疗法一、研究背景及摘要大量基础生化和遗传学研究已经确定了影响炎症和免疫的 T 细胞功能调节剂。该领域的例子包括研究增强或抑制 T 细胞受体（TCR）信号转导活动的膜蛋白，例如增强 TCR 信号转导活性的 CD40、CD80 和 CD86，以及抑制 TCR 功能的 PD-1 和 CTLA4，这些蛋白质分别被称为共刺激分子和共抑制分子，后者代表促进抗肿瘤免疫疗法的靶标。10× Genomics为目前的免疫微环境研究提供了更全面的信息，对小鼠或者临床样本的TCR实验数据进行进一步数据分析。固有免疫系统的模式识别受体(PRRs)是一组结构上无关的蛋白质，它们具有与微生物产物相互作用的能力，当由树突状细胞(DC)表达的PRRs检测到微生物时，会触发多种免疫刺激活动，从而促进 T 细胞介导的免疫。PRRs的例子包括Toll样受体(TLRs)、视黄酸诱导基因I(RIG-I)样受体(RLRs)、富含亮氨酸的核苷酸结合域重复序列(NLRs)、C型凝集素受体(CLRs)和GMP-AMP合成酶(cGAS)。在这篇综述中，提出了一个框架，其中不同的固有免疫信号通路激活了对 T 细胞介导的免疫非常重要的五种关键树突状细胞（DC）活动。讨论了能激活这些活动的分子途径，并强调没有任何一种途径能激活持久免疫所需的所有活动。研究了在肿瘤微环境中施用固有免疫疗法与通过接种疫苗的疗法在免疫学方面的差异，尤其关注增强DC迁移、干扰素表达和白细胞介素-1 家族细胞因子产生的策略。在此背景下，研究认为在考虑固有免疫信号传导对炎症和保护性免疫的影响时，评价必要性与充分性的重要性，并为开发有效的癌症免疫疗法提供了概念性指导。二、树突状细胞中刺激持久T细胞介导免疫的固有免疫信号通路由于其独特的刺激初始T细胞的能力，长期以来人们一直对使用疫苗或细胞免疫疗法来靶向DC感兴趣。刺激新的持久的抗原特异性T细胞反应需要DC的五种关键活动 (图1)。(1)主要组织相容性复合体(MHC)介导的蛋白抗原递呈，(2)T细胞共刺激分子的表达，(3)效应T细胞激活细胞因子的表达，(4)DC迁移到引流癌组织或感染组织的淋巴结，(5)产生和释放IL-1β和IFN。前者介导CD4+和CD8+T细胞活性，而后者主要介导CD8+T细胞活性。每一种DC活动都是将原始T细胞分化为强大而持久的抗感染和抗肿瘤免疫介质所必需的。然而，并不是所有的PRRs都会引起类似的DC活动，不同的DC亚群表达不同的PRRs复合物。此外，最近的研究表明，PRR激动剂不足以激活DC中的所有五种活动，这五种活动是刺激持久淋巴细胞反应的关键(图2)。图1 DC中激发新的和长期的抗原特异性T细胞反应所需的五种关键活动与迁移活动一样，TLRs 和大多数其他 PRRs 也不能诱导 DC 产生 IL-1β，缺乏IL-1β 会导致记忆 T 细胞诱导和再激活的缺陷。最近研究发现，当佐剂补充重组IL-1β时，CD4+和CD8+T细胞对蛋白质抗原的反应得到增强。遗传分析揭示了T细胞上IL-1受体信号对记忆细胞生成的需求。在癌症的背景下，使用诱导DC释放IL-1β的佐剂可有效地诱导长效的常驻记忆CD8+T细胞群，以保护小鼠免受多种植入性肿瘤模型的影响。不是所有DC产生的IL-1β都能够刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫，引发炎症小体活性促进 DC 细胞焦亡的刺激物是IL-1β产生的强大诱导剂，但 DC 的死亡会干扰抗原特异性 T 细胞生成所需的所有其他活动。暴露于TLR配体和PGPC的DC迁移和IL-1β产生活性增强表明，仅PRR刺激不足以最大限度地诱导刺激T细胞介导的免疫所需的全部五种关键活动。因此，用TLR配体和PGPC刺激的DC比单独用TLR配体(或氢氧化铝)激活的DC更具免疫刺激作用(图2)。当从治疗发展的角度考虑时发现，没有一条单一的固有免疫途径可以激发DC刺激持久T细胞免疫所需的全部五种关键活动。疫苗诱导保护性免疫的能力不仅取决于所选择的抗原，还取决于所使用的DC刺激剂（即佐剂）可能会赋予T细胞对所述抗原产生更强大和更持久的反应，并可能是驱动冷肿瘤向热肿瘤免疫原性转化。图2 各种固有免疫刺激对DC关键活性的影响三、使用生长因子增加肿瘤内DC丰度cDC1和cDC2是主要的抗原提呈细胞，对肿瘤抗原产生新的T细胞应答，然而，这些细胞在肿瘤中的丰度往往很低。在原始T细胞刺激所需的背景下，癌(或感染)组织中DC的低丰度被认为是将抗原运送到淋巴结的瓶颈。为了缓解这一瓶颈，通过使用DC分化因子FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)来增加DC丰度。尽管基于FLT3L的免疫疗法在几种癌症模型中以及一些人体试验中有效，但这些方法也表明新一代DC不足以产生免疫力。基于FLT3L的方法需要与DC刺激方法相结合，以确保DC丰度的增加与抗肿瘤免疫所需的T细胞反应类型的增加相关。相关研究也明确了增加DC的丰度是增强抗肿瘤免疫力的关键。四、使用DC刺激剂增加T细胞刺激因子的产生PRRs的刺激，包括TLRs和cGAS，已被探索作为增加炎症 DC活性和增强抗肿瘤免疫的手段。可分为两类：通过将PRR配体注射到TME中的直接免疫刺激作用或通过将PRR配体用作癌症疫苗佐剂的间接免疫刺激作用。这些方法之间的区别在于免疫疗法所在的组织。在癌症疫苗的情况下，治疗通常通过注射到患病(即癌症)组织远端身体的健康区域来进行。就局部反应而言，非DC在疫苗注射部位暴露于固有免疫激动剂可能会产生暂时的影响，但疫苗的长期影响在很大程度上是由其他类型的细胞介导的。在TME中，固有免疫激动剂可能以增强或削弱抗肿瘤免疫反应的方式影响癌症、间质和免疫细胞。此外，正如其他综述中所讨论的，复杂的环境条件线索导致TME内显著的DC异质性。DC亚群具有不同和重叠的能力，能够捕获、运输和呈递肿瘤抗原给肿瘤引流淋巴结中的初始T细胞。在抗肿瘤免疫的发展过程中，越来越多的证据表明肿瘤内DC-T细胞相互作用是有影响的。此外，肿瘤内DC在重新刺激先前激活的效应性T细胞方面也被认为是重要的。因此，DC亚群的特异性和区划塑造了T细胞免疫。重要的是，这一观点意味着TME的可变性，在患者之间以及在个人的整个病程中，转化为对固有免疫刺激物的肿瘤内治疗递送的不可预测性(与疫苗接种方法相比)。TME中受损细胞释放的因子可以刺激TLR、cGAS和可能的其他PRRs，可以通过不同的损伤相关分子模式(DAMP)激活TLR，以细胞和特有的方式调节信号通路。有趣的是，在肿瘤细胞中TLR信号可能具有相互矛盾的功能。TLRs可以促进与免疫细胞的相互作用，从而逆转免疫抑制并促进肿瘤细胞凋亡。然而，肿瘤细胞上的TLRs也可以促进肿瘤干性、对细胞毒性淋巴细胞攻击的抵抗力及肿瘤细胞的增殖和转移。所有基于TLR的免疫疗法的一个中心特征是它们能够诱导图1中描述的几种关键活动。这些活动包括诱导抗原递呈，T细胞共刺激，T效应细胞细胞因子，以及来自活化DC产生的IFN-I。IFN-I也是TME中细胞毒性T细胞活性以及类似自然杀伤（NK）细胞活性的关键驱动因素。cGAS或STING激活和DC释放的IFN-I已被证明可促进DC的成熟、抗原的处理和呈递、迁移、肿瘤抗原特异性T细胞的启动和激活，以及维持细胞毒性T细胞的干性。肿瘤细胞中的cGAS-STING激活可以通过诱导凋亡来抗肿瘤。此外，STING激动剂 STING激动剂已在临床前肿瘤模型中中得到证明，可以提高T细胞靶向免疫疗法的疗效，而新的证据表明cGAS-STING信号可能具有促肿瘤功能。这一途径可通过动员调节性T细胞和MDSCs来促进免疫抑制的肿瘤环境。据报道，STING信号通过激活非规范的NF-κB信号和上皮间充质转化来促进肿瘤细胞的转移。五、靶向CCR7引导DC向淋巴结迁移激活后的DC必须运输到富含T细胞的肿瘤引流淋巴结处，以启动适应性免疫反应。CCR7-CCL19/CCL21引导DC到达它们的淋巴目的地。PRR诱导整个淋巴系统中CCR7配体的表达建立了一个梯度，有助于DC向其淋巴结内的同源T细胞定向移动。CCR7寡聚化和刺激导致Src下游磷酸化，并激活各种分子通路。这些通路中许多调节免疫细胞迁移的分子靶点仍然难以捉摸，但可能调节肌动蛋白细胞骨架重排、代谢重编程以及蛋白质和表观遗传修饰，这些修饰共同影响DC向其目的地的迁移。除DC外，CCR7还可由癌细胞表达并促进转移。一些临床前研究表明，通过肿瘤内给予CCL21或CCL19配体进行CCR7激活，可增强DC和T细胞进入肿瘤自身和抗肿瘤免疫反应。然而，由于全身毒性，直接递送趋化因子一直具有挑战性。因此，最近的研究集中在利用纳米颗粒、基因修饰和融合到嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗中靶向和控制这些趋化因子。在一项 I 期试验中，将 CCL21 基因修饰的 DC 注射到肺癌患者体内，增强了肿瘤特异性 CD8 T 细胞反应，研究表明了CCR7用于免疫治疗的临床潜力。六、靶向IL-1信号刺激记忆T细胞IL-1β是一种细胞因子，有可能在TME中作为一种全身炎症激动剂，并最大限度地增加记忆T细胞对癌症抗原剂的反应。IL-1β受体（IL-1R）是IL-1R1和IL-1RacP的异源二聚体，IL-1R信号通过其下游的接头蛋白MyD88的信号转导对产生记忆CD4+或CD8+T细胞至关重要。在 TME 中，产生IL-1β的激动剂也可能是有益的，因为记忆 T 细胞上的 IL-1R 信号转导是重新激活其效应功能（包括 TH1、TH2 和 TH17 细胞）的关键。此外，在TME中，IL-1R信号转导也可能具有促肿瘤功能，例如，IL-1β可以增强 MDSC 的募集并刺激 CD17+ T 细胞产生 IL-4，从而促进肿瘤生长。IL-1信号在肿瘤免疫中的复杂作用可能反映在其在异质肿瘤环境中的多样功能上。七、总结并不是所有的固有免疫途径和DC激活状态都是等价的，不同的DC激动剂可能会影响免疫治疗的效果。研究主要关注不同的固有免疫激动剂和信号通路，以及它们如何被用作癌症免疫治疗的试剂。探讨了控制刺激T细胞介导的免疫所需的DCs关键活动的PRRs，以及如何利用PRR靶向疗法来推进根除肿瘤的目标，为未来的研究提供新思路。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。