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点击蓝字 关注我们 引用本文：中国抗癌协会整合肿瘤学分会, 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会. 非小细胞肺癌放疗联合免疫治疗中国专家共识（2024版）[J]. 中国癌症防治杂志, 2024, 16(5):505-515. 最新数据显示，2022年全球肺癌新诊断病例将近250万例，死亡例数高达180余万例，肺癌在全球范围内仍是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在中国，2022年新发肺癌病例106.06万例，死亡73.33万例，发病和死亡均居首位[2]。非小细胞肺癌（non‑small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占85%[3]。针对无驱动基因突变的NSCLC，多项大型随机对照临床试验证实免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）与化疗或抗血管生成药物的联合治疗具有显著的临床获益，成为晚期NSCLC的标准治疗方案[4-7]。与此同时，免疫与放疗的联合应用表现出更卓越的协同作用，为治疗策略的优化提供了新的视角。放疗能通过DNA损伤诱发肿瘤细胞死亡，不仅能有效提高肿瘤局部控制率，还可以作为一种“原位疫苗”，通过释放肿瘤抗原和炎性因子激活宿主的免疫反应，进而诱导远隔效应[8]。ICIs则通过阻断肿瘤细胞所利用的免疫检查点，解除对T细胞的抑制，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力[9]。最新研究表明，放疗可以通过改善肿瘤微环境显著增强免疫反应，而ICIs则通过促进CD8+T细胞浸润，进一步放大放疗的免疫诱导效应，从而增强整体治疗效果[8-9]。当前，放化疗后给予免疫巩固治疗已成为不可手术的局部晚期NSCLC的一线标准治疗方案[10-11]。多项临床研究结果表明，这种联合策略不仅提高了局部控制率，还显著激活了系统抗肿瘤免疫反应，从而具备改变NSCLC治疗格局的潜力[12-14]。 然而，放疗联合ICIs在NSCLC治疗的最佳时机、剂量和疗程安排等方面仍存在相当大的争议，如放疗的剂量和分次可能对免疫反应有一定影响，而不同的放疗方案在免疫激活方面的效果可能有显著差异[14]；晚期NSCLC异质性显著，如何识别联合治疗模式的潜在优势人群；联合治疗模式相关不良反应发生风险如何个体化评估与正确管控等。本共识旨在综合最新的研究成果和临床经验，在NSCLC放疗联合ICIs治疗的临床实践、质量控制、相关不良反应处置等方面提出建议，以期指导未来的临床实践。 本专家共识已在国际实践指南注册平台（http:// www.guidelines‑registry.cn）注册，编号为PREPARE‑2024CN057。专家组成员来自全国16个省、自治区、直辖市，共71名成员。本共识的证据均来源于PubMed、Medline、Cochrane Library、EMBASE、Clinical Trials.gov、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库等数据库，检索时间为建库至2024年7月25日。首选国内外公开发表的Meta分析、系统性综述和大样本量的随机对照试验（可信区间窄），若无则纳入队列研究、病例报道、病例对照研究、非随机对照试验、非对照研究。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文的文献。通过对文献进行总结分析，并结合临床经验，初步拟定推荐建议。本共识的循证医学证据等级及定义参考牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence‑Based Medicine，OCEBM）证据等级（表1）[15]。对初拟的推荐建议进行专家函询，投票设置同意、不确定、不同意3个选项，专家可对每条推荐建议提出修改意见。每次调查结束后，根据专家的反馈意见对推荐建议进行修改或增补。推荐等级根据专家投票分为强推荐、推荐和未达成共识3个级别，若投票同意率（即选择“同意”的专家人数比例）≥70%则认为该条推荐建议达成共识，同意率>90%为强推荐，同意率为70%~90%属于推荐，同意率<70%则为未达成共识。 1 NSCLC放疗联合ICIs治疗的应用现状 对于不可手术切除或拒绝手术的早期NSCLC，尤其是Ⅰ期患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）或立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）是首选治疗方法。新近一项Ⅱ期临床试验探索了SABR联合ICIs的可能性[16]。该研究显示，接受SABR后的早期NSCLC患者加入ICIs后，4年无事件生存率（event‑free survival，EFS）从53%提高到77%，复发、疾病进展或死亡风险降低62%，较单独SABR组显示出显著的生存优势。 对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者，PACIFIC研究[17]在完成同步放化疗后引入ICIs维持治疗，显著改善了无进展生存期（progression‑free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），实现了里程碑式的突破。更新研究结果显示[18]，维持治疗显著延长了5年OS率（42.9% vs 33.4%），ICIs治疗相关不良反应包括疲劳、皮疹、肺炎等，严重不良事件（≥3 级）的发生率约为30%。然而，是否所有不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者都应接受同步放化疗后序贯ICIs维持治疗存在一定争议，特别是程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD‑L1）低表达患者能否从中获益尚未明确。 在晚期NSCLC中，目前也已开展了放疗联合ICIs治疗的探索。PEMBRO‑RT研究[19]和MDACC研究[20]为评估放疗联合帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，结果均表明该治疗模式可能提高患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和PFS，但OS未显示统计学上的差异。此外，上述研究也显示，放疗剂量和模式在该联合治疗中极为关键，较高剂量和多病灶放疗可能更有助于激活抗肿瘤免疫系统，但也可能增加不良反应发生风险，如放射性肺炎和其他免疫相关不良事件。 2 NSCLC放疗联合ICIs治疗的临床实践指导 2.1 SABR联合ICIs在早期和孤立性复发NSCLC中的应用 对于不可手术切除或拒绝手术的早期NSCLC患者，目前推荐SABR作为首选治疗方法，其疗效显著优于常规分割放疗[10-11]。有研究[16]显示，对于18岁及以上、身体状况良好[美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncololgy Group，ECOG）评分0~2 分]，符合美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版分期系统标准的ⅠA~ⅠB期（肿瘤大小≤4 cm，N0M0）、ⅡA期（肿瘤大小≤5 cm，N0M0）或ⅡB期（肿瘤大小>5 cm，≤7 cm，N0M0）以及孤立性肺部肿瘤复发（肿瘤大小≤7 cm）的NSCLC患者，尤其是不适合或拒绝手术的患者，纳武利尤单抗联合SABR治疗较单独SABR能显著改善患者预后，该联合治疗方案使早期NSCLC患者的4年EFS从53%提高至77%，ORR从60%提高到80%，中位OS从36个月延长至48个月；联合治疗组的3级不良反应发生率为15%，主要为疲劳和肌肉疼痛，未报告4级及以上不良反应，显示了相对较好的耐受性和安全性。说明SABR联合ICIs的治疗策略较单独使用SABR更能提高ORR和长期生存率，是早期NSCLC一种有效选择。 为了进一步优化治疗效果，当前的研究仍在探索最佳放疗剂量、治疗时序以及ICIs维持治疗时长等。对于不可手术切除或拒绝手术的EGFR/ALK野生型早期NSCLC，可根据基因检测结果、肿瘤大小、ECOG评分及合并疾病，有选择性地采用SABR联合ICIs治疗。而对于中央型、存在敏感型基因突变、伴有严重内科疾病的NSCLC患者需谨慎选择。建议开展临床研究详细评估不同放疗剂量和治疗时序对治疗效果和安全性的影响。此外，建议根据疾病特征及治疗参数对患者进行亚组分析，以确定最可能从SABR联合ICIs治疗中获益的患者群体。 专家共识：对于不可手术切除或拒绝手术的早期或肺部孤立性复发的NSCLC患者，SABR联合ICIs治疗较单独SABR治疗更具临床获益优势，不良反应可控，推荐在临床上选择性应用。（证据级别：2级，推荐等级：强推荐） 2.2 放化疗联合ICIs维持治疗在Ⅲ期不可手术切除NSCLC中的应用 PACIFIC研究[17]显示，对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后应用度伐利尤单抗巩固治疗较单纯同步放化疗可显著改善PFS和OS，可作为一种新的标准治疗模式。然而，该研究的亚组分析显示，PD‑L1表达低于1%及存在驱动基因突变的患者PFS和OS未显示出明确改善。尽管如此，CSCO、NCCN、ESMO等指南仍然推荐度伐利尤单抗作为PD‑L1低表达人群同步放化疗后的巩固治疗方案。这一推荐基于其整体试验数据及临床实践的广泛应用，尤其在没有更好的替代方案时，度伐利尤单抗仍然是一个重要的治疗选择。 为了进一步扩大免疫治疗的受益人群，CRUISER研究[21]和PACIFIC‑2研究[22]分别探索了新的免疫治疗模式，评估了度伐利尤单抗联合同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗不可手术切除的Ⅲ期NSCLC的临床疗效和安全性。在2023年ASCO年会上公布的CRUISER研究[21]中期分析结果显示，该方案中90.5%的患者达到客观缓解，46.4%的患者发生了≥3 级治疗相关不良事件，其中21.4%可能与度伐利尤单抗相关。而2024年欧洲肿瘤学会肺癌委员会（European Lung Cancer Congress，ELCC）报告的Ⅲ期PACIFIC‑2研究[22]结果显示，接受同步放化疗期间使用度伐利尤单抗，随后进行度伐利尤单抗巩固治疗的患者，相比单纯同步放化疗并未显示出显著的PFS获益（13.8个月 vs 9.4个月，HR=0.85，95%CI：0.65~1.12，P=0.247），OS也无显著获益，3/4级不良事件发生率相似。以上研究表明，尽管度伐利尤单抗联合同步放化疗后巩固治疗在部分患者中显示出客观缓解，但整体临床获益并不显著，仍需进一步研究和评估。此外，KEYNOTE‑799研究[23]探索了帕博利珠单抗联合铂类双药诱导化疗，随后进行帕博利珠单抗联合铂类双药同步放疗，最后以帕博利珠单抗进行免疫维持治疗的效果。该研究结果显示，整体人群的ORR达到了70%以上，而且无论PD‑L1状态和组织学类型，PFS和OS均显示出良好的有效性，但值得注意的是，3 级以上肺炎发生率略有增加。GEMSTONE‑301研究[24]同时纳入了同步和序贯放化疗的患者，结果显示，同步或序贯放化疗后给予舒格利单抗巩固治疗相比单纯放化疗均可带来PFS获益（9.0个月 vs 5.8个月），且不良反应并未明显增加。PACIFIC‑6研究[25]主要针对难以耐受同步放化疗的患者，发现序贯放化疗后使用度伐利尤单抗维持治疗，中位 PFS和OS分别达到13.1个月和39.0个月，3级以上不良反应事件发生率仅为6.0%，显示了在这一特殊人群中免疫治疗的有效性和可行性。针对不适合化疗的Ⅲ期NSCLC，SPIRAL‑RT研究[26]探索了单纯放疗序贯度伐利尤单抗的疗效和安全性，结果显示，1年PFS率和OS率分别为39.1%和71.7%，中位PFS和OS分别为8.9个月和20.8个月；3~5级不良事件发生率为39.4%，主要为肺炎（12.1%），其中1例因肺炎死亡。这些数据表明，对于无法耐受化疗的局晚期NSCLC患者，单纯放疗后序贯度伐利尤单抗在延缓疾病进展和延长生存期方面具有一定价值，同时不良反应可控，值得进一步开展临床实践和研究。 驱动基因突变是一类特殊的NSCLC患者人群，2024年ASCO报道的LAURA研究[27]显示，对于存在EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC，同步放化疗后予奥希替尼巩固治疗可显著改善PFS（39.1个月 vs 5.6个月，HR=0.16，P<0.001），该方案或将成为该类患者的治疗新标准。由此可见，对于该类人群巩固靶向治疗获益优于免疫治疗。 综上所述，对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者的免疫微环境、年龄、基因状态、体力评分及基础疾病等因素设计个体化的治疗方案，并开展相应的临床研究。 专家共识：对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后的免疫巩固治疗在多数情况下可带来临床获益，不能耐受同步放化疗的患者，推荐序贯放化疗或单纯放疗后的免疫巩固治疗；存在EGFR突变的患者，推荐同步放化疗后使用奥希替尼巩固治疗。（证据级别：1 级，推荐等级：强推荐） 2.3 SBRT联合ICIs在转移性NSCLC中的应用 对于转移性NSCLC患者，放疗主要作为姑息治疗手段用于缓解症状和控制病情。然而，近年来研究者开始探索放疗与ICIs结合在转移性NSCLC治疗中的潜在益处。PEMBRO‑RT研究[19]和MDACC研究[20]均探索了SBRT联合ICIs在晚期NSCLC中的疗效。PEMBRO‑RT研究[19]评估了单病灶SBRT联合ICIs治疗对Ⅳ期NSCLC患者的影响，结果显示，相比ICIs单药治疗，联合治疗组的ORR明显提高（36% vs 18%，P=0.07），中位PFS（6.6个月 vs 1.9个月，P=0.19）和中位OS（15.9个月 vs 7.6个月，P=0.16）也有所提高，但在总体人群中未显示统计学差异。同时，该研究显示PD‑L1阴性患者在联合治疗组中显示出更显著的生存获益，且联合治疗未增加治疗相关毒性。MDACC研究[20]进一步证实了SBRT联合ICIs的治疗潜力。该研究纳入了传统常规放疗和SBRT两种放疗方式，尽管联合治疗组未显著提高免疫治疗的野外缓解率，但接受SBRT的患者其野外疾病控制率为38%，显著高于帕博利珠单抗联合传统放疗组的10%，提示SBRT可能更适合作为联合ICIs的放疗模式。该研究的亚组分析显示，对于PD‑L1低表达的患者，联合治疗组的中位PFS从4.6个月提高到20.8个月，表明在PD‑L1低表达患者中，SBRT联合ICIs可能获得更好的疗效。由于PEMBRO‑RT和MDACC研究的样本量较小，有学者将这两个研究[28]汇总分析，结果显示放免联合治疗组最佳野外（远处）应答率为41.7%，显著高于单药组的19.7%，中位OS较单药组延长（19.2个月 vs 8.7个月），且未出现额外的安全风险。COSINR研究[29]进一步探索了多病灶SBRT联合双免疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）一线治疗晚期NSCLC的效果，结果显示，ORR为54.2%，中位PFS为5.7个月，中位OS为34个月。该研究还发现，在PD‑L1≥1%的患者中，中位PFS和ORR均更有优势，同时表现出良好的治疗耐受性。这表明，多病灶SBRT继之以ICIs可能实现更优的局部和远处病灶控制。 综上所述，SBRT联合ICIs在转移性NSCLC治疗中展示出一定优势，但在不同的病理和分子生物标志物背景下，其最佳放疗剂量、分割方式及照射靶区等因素仍需进一步研究和验证。考虑到当前的证据水平，建议根据转移灶的部位、数量、大小及全身病灶控制情况等因素进行个体化治疗方案设计，并开展多中心、大样本随机对照临床试验，以确定联合治疗的最佳临床应用策略。 专家共识：对于转移性NSCLC患者，SBRT与ICIs联合使用在局部和远处病灶控制方面显示出潜在优势，建议对该类患者群体进行选择性应用，适合的患者可考虑多病灶SBRT联合ICIs。（证据级别：4 级，推荐等级：强推荐） 2.4 NSCLC放疗联合ICIs疗效评估标准及建议 放疗的疗效通常依据RECIST1.1标准评估。然而，ICIs治疗后可能出现非典型反应，例如假性进展，即免疫治疗引发的初期肿瘤体积增大或出现新的病变，随后肿瘤缩小或病情稳定的情况；或者超进展现象，即免疫治疗后肿瘤生长速率的绝对增幅超过50%[30]或治疗失败时间<2个月[31]。目前放免联合治疗后多采用免疫治疗的相关疗效评价标准iRECIST作为治疗效果评价模式[32]，有条件的单位也可参考iPERCIST标准[33]。当影像学无法进行有效评估时，建议结合患者临床症状、肿瘤标志物、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等多种评价方式动态评估和协助鉴别[34]。考虑不同技术之间的标准差异，建议在针对个体评估时尽可能采用一致的技术手段，必要时进行病理组织活检明确是否进展[35]。假进展现象往往会随着治疗的继续而逐渐消退，通常建议4~8周后（不超过12周）复查影像学进行排查[36]。如果确认为假进展，即使是严重并发症，在对症处理缓解后也要继续维持免疫治疗并进行个体化管理。超进展通常预示着不良预后，确认后应尽早做出应对决策，根据患者的具体情况选择其他治疗方案，同时进行更频繁的临床和影像学监测，以确保及时调整治疗方案。 专家共识：NSCLC患者在放疗联合ICIs治疗过程中出现的非经典反应，建议在iRECIST和iPERCIST标准基础上，结合临床症状、肿瘤标志物、ctDNA等多种评价方式进行鉴别，无法准确区分时，推荐活检进一步评估。（证据级别：2 级，推荐等级：强推荐） 3 NSCLC放疗联合ICIs治疗的质量控制指导 3.1 NSCLC放疗联合ICIs治疗的放疗剂量建议 理想的放疗剂量应能诱导肿瘤细胞凋亡，同时激活抗肿瘤反应，从而产生长时间的反应。每次 8~10 Gy的辐射剂量现在被普遍认为是引起有效抗肿瘤反应的最佳剂量。目前的研究显示，对于晚期NSCLC患者，与常规放疗相比，SBRT或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）联合PD‑1/PD‑L1单抗能够带来更多的获益。如一项Ⅱ期随机临床试验表明，与SBRT相关的长期OS获益仅见于缺乏PD‑L1表达的患者[19]。一项Ⅰ/Ⅱ期随机对照试验显示，相对于常规分割放疗（45 Gy/15 F）联合帕博利珠单抗，单病灶 SBRT（50 Gy/4 F）联合帕博利珠单抗治疗转移性NSCLC的ORR显著提高，PD‑L1低表达组PFS明显延长，提示SBRT可能通过重塑免疫微环境提高ICIs疗效[20]。 周围型NSCLC目前推荐采用1~5次分割模式[37-38]，但超低分次分割模式受限于治疗设备以及射线类型，无法大规模推广应用。本共识推荐在保证生物有效剂量的前提下，采用更容易实现的3~10次分割模式。对于中央型及超中央型NSCLC，因危及器官发生治疗相关不良反应概率明显增加，应增加分割次数和降低单次分割剂量，但需要保证生物等效剂量>100 Gy，才能取得较高的局部控制率[39]。SBRT可以有效控制直径≤3 cm的NSCLC，但对于体积更大的肿瘤，采用SBRT治疗的局部复发和远处转移率增高[37,40]。ICIs与SBRT联合产生的协同效应可以在照射区域外增强全身抗肿瘤反应，但是，放免联合的最佳模式仍不明确，建议进一步开展临床研究探索其应用时机、放疗靶区、剂量设定、分割模式、优势人群和生物标志物的选择等。 专家共识：建议周围型NSCLC采用3~10次分割模式。中央型及超中央型肺癌需要增加分割次数和降低单次分割剂量。接受ICIs患者较未接受ICIs患者的最佳照射剂量可能不同，建议对放射治疗分割方式、与不同ICIs联合的疗效、照射靶器官及靶病灶数目等因素积极开展临床研究。（证据级别：2  级，推荐等级：强推荐） 3.2 NSCLC放疗联合ICIs治疗的放疗质量控制建议 可选择容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）、适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等方式进行肺部SBRT。建议技术条件可达的治疗中心使用直线加速器的非均整模式，以缩短治疗时间和降低患者内部器官运动导致的误差风险。有研究表明VMAT可以诱导更多的健康组织接受低剂量的电离辐射，降低获得性免疫反应[41]。如选择VMAT技术，可根据靶区所在位置选择全弧照射或半弧照射，居中的靶区可采用全弧照射，偏向一侧的靶区可采用半弧照射。 NSCLC实施免疫治疗联合放疗时需要考虑其特殊性，包括SBRT的大剂量、小照射野和运动靶区等。此外，在充分证实免疫治疗与放疗的最佳结合方式之前，这种联合治疗可能会带来潜在的严重不良反应，其中放射性肺损伤依然是NSCLC免疫联合放疗中最常见的不良反应。采用联合治疗方案时，应充分考虑物理技术上的特点和难点，从全流程管理的角度在患者固定、定位、靶区勾画、治疗计划、验证和治疗实施等各个环节确保患者安全和治疗有效性，并对所采用的设备和技术进行全面、细致的质控[42]。同时，可以应用多种技术减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及根据四维CT确定内靶区等，通过电磁引导对肿瘤基准点进行实时追踪，纠正分次中的运动误差，并严格实施肿瘤动度评估与控制[43]。除图像引导技术，有条件的单位还可采用剂量引导技术，通过根据当天的解剖结构实时计算出最佳的剂量分布，以确定患者的最佳治疗位置，并在每次治疗过程中对患者的解剖变化进行在线校正。 专家共识：SBRT实施中建议从全流程管理的角度确保治疗的安全有效，对所采用的设备和技术进行全面、细致质控。同时，应对肿瘤动度进行充分评估与控制，在全治疗过程中实施动态图像引导和/或剂量引导技术。（证据级别：1 级，推荐等级：强推荐） 4 NSCLC放疗联合ICIs治疗相关不良反应评估及处置指导 4.1 NSCLC放疗联合ICIs治疗相关肺炎的风险因素 剂量体积直方图（dose and volume histogram，DVH）参数，如肺V5、肺V20与平均肺剂量（mean lung dose，MLD），以及肺V30、肺V25和肺V10等与放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）风险存在较强关联[44]。有研究认为，IMRT较VMAT在肺V5、肺V10等低剂量段及MLD存在优势，VMAT在肺V20等高剂量段方面更有优势，而调强技术较三维适形放疗所致的RP风险更低[45-46]。SBRT所致的RP总体发生率低，其中年龄和肿瘤体积是导致≥2 级RP的重要危险因素，特别是肺V20和MLD对RP风险有显著影响[47]。 据报道，NSCLC中检查点抑制剂肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）的发生率高于其他肿瘤类型，达到7%~13%，而且真实世界中的发生率比临床研究中更高[48]。使用PD‑1抑制剂较PD‑L1抑制剂更容易发生CIP和3~4 级肺炎；初次接受ICIs的患者更容易发生CIP；多种 ICIs联合治疗的CIP发生率比单药ICI治疗增加[5,49]。在NSCLC中，不同类型ICIs联合放疗的肺毒性略有差异，其中程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD‑1）/PD‑L1抑制剂不显著增加严重肺炎的发生率，但在局部晚期NSCLC患者中可能会增加肺炎风险；放疗联合CTLA‑4抑制剂治疗的初步研究数据显示PD‑1抑制剂引起的CIP风险略高于CTLA‑4抑制剂；SBRT联合ICIs在NSCLC中并未显著增加肺毒性；低剂量放疗联合ICIs的研究主要在动物模型中开展，其肺毒性仍需更多的临床研究验证[50]。总体而言，放免联合治疗与重度CIP的发生风险无关，轻度CIP发生率有所升高，同步比序贯治疗的CIP发生率略高[51-52]。ICIs和放疗联合的间隔时间若超过90 d，RP发病率不会大幅增加，若间隔时间短于90 d，重度RP发生率增加1.0%~1.5%[53]。 既往研究显示，年龄、基线肺功能、既往肺部疾病史及吸烟状态与RP及CIP风险有关；而同步使用化疗药物如多柔比星、多西他赛/紫杉醇、吉西他滨、博来霉素、卡培他滨和EGFR‑TKI等与肺炎发生率升高相关；合并慢性肺部疾病、分期≥ⅢB期、肿瘤位于肺叶下段以及同步化疗可显著增加≥2 级RP发生的可能性[54]。多中心调查研究[55]显示，以肺为目标的胸腔放射治疗是CIP的唯一独立危险因素，治疗前一氧化碳扩散能力与CIP的严重程度呈负相关。此外，对既往曾接受同种异体器官移植、干细胞移植以及活动性或既往记录的自身免疫性等疾病的患者，如果要使用放疗或ICIs，则需要进行更加密切的医疗监测[56]。 专家共识：NSCLC放疗联合ICIs治疗前应对RP和CIP发生风险予以个体化评估，结合放射技术参数、ICIs种类、免疫放疗时机、合并疾病以及联合药物的应用等进行多维度分析。对存在器官移植或活动性自身免疫疾病的患者，需慎重决策。（证据级别：3 级，推荐等级：强推荐） 4.2 NSCLC放疗联合ICIs治疗相关肺炎的诊疗管理策略 目前大多数指南或共识[57-60]推荐RP及CIP采用分级管理策略（图1）。同时应注重诊断的及时性和准确性，积极进行病原学检检，多次培养无有效结果可进行痰液/肺泡灌洗液的宏基因组分析，警惕混合感染。中度到重度的RP或CIP，推荐使用糖皮质激素，使用及减量过程中需注意个体化调整原则；在激素效果不佳时考虑免疫抑制剂的使用[59-60]。大量或长期使用激素后，需要注意不良反应的预防及处理。要考虑糖皮质激素的不良反应及对免疫功能的潜在影响[61]，建议在非必要情况下减少在免疫治疗期间长期使用糖皮质激素。对于症状性RP，除症状处理及激素治疗外，也要考虑营养、减轻全身炎症风暴、中医药、抗肺纤维化等支持治疗。 专家共识：NSCLC放疗联合ICIs治疗相关性RP及CIP的诊断，除影像学、常规检验等手段外，建议有条件的单位开展肺泡灌洗等侵入性诊断与宏基因组分析，以便与混合感染、机会性感染等相鉴别；对于中度至重症患者，应尽早开展多学科会诊讨论，进行包含糖皮质激素在内的综合救治手段。（证据级别：2级，推荐等级：强推荐） 5 展望 NSCLC放免联合治疗将朝着更精准和个体化的方向发展。放疗将肿瘤转化为个体化原位疫苗，但由于肿瘤免疫微环境的异质性，其免疫介导效应的发生率较低，因此优化联合治疗的策略至关重要。比如，SHP2是一种由原癌基因PTPN11编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，其在调节细胞信号传导中发挥重要作用[62]，尽管SHP2本身并不是促癌基因，但可通过抑制免疫细胞功能而促进肿瘤进展[63]。在PD‑1耐药的NSCLC模型中，在SBRT联合PD‑1治疗的基础上加入SHP2抑制剂，可以克服免疫治疗抵抗并提高响应率[64-65]。此外，免疫佐剂如TLR9激动剂SD‑101与放疗联合使用也显示出良好的治疗效果[66]，类似的免疫佐剂还包括GM‑CSF、Flt3L、IFN‑γ等。免疫佐剂联合放疗可能起到较强的免疫调节作用，可增强疗效，提高肿瘤控制率。生物标志物对筛选放免联合治疗受益人群至关重要，目前PD‑L1表达状态被公认为免疫治疗疗效的有效预测指标[67-69]。TMB在NSCLC免疫治疗疗效预测方面也取得了一定的证据支持[70]。相反，MDM2/MDM4扩增、11号染色体13区扩增（包括CCND1、FGF3、FGF4和FGF19）以及EGFR、ALK驱动基因突变等也可能与免疫治疗的超进展有关[71-72]。尽管目前放疗的生物标志物尚无统一定论，但CD8+ CTL浸润水平高和/或Treg细胞浸润水平较低可能预示更好的放疗响应[72]。此外，人工智能技术能够整合和分析大量的基因组、生物标志物及临床特征等数据，从而更加精准地制定治疗方案。总体而言，NSCLC放疗联合ICIs治疗的个体化探索需要多学科合作，并通过多组学分析和大数据研究，进一步提升治疗的临床获益，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。 6 小结 本专家共识在一定程度上明确了不可手术的早期NSCLC采用SABR联合ICIs、Ⅲ期NSCLC放化疗联合免疫治疗以及转移性NSCLC应用SBRT联合ICIs的作用。共识对放疗联合ICIs的治疗模式、放疗剂量、靶区范围以及物理计划的设计和评估提供了推荐，并对放免联合的疗效评价及不良反应的管理提出了建议。未来，随着研究的不断深入及样本量的扩大，NSCLC治疗模式可能会更为精准化和个体化，尤其是在获益人群选择、严重不良反应人群筛选以及联合治疗模式方面。期望本共识能为NSCLC患者的治疗提供有效指导，推动相关领域的学术交流与发展。 编写专家组成员（排名不分先后) 编写专家组学术顾问 夏廷毅  成都医学院第二附属医院核工业四一六医院 邢金良  空军军医大学 周   进  四川省肿瘤医院 李建军  陆军军医大学第一附属医院 杨镇洲  重庆医科大学附属第二医院 张   涛  重庆医科大学附属第一医院 李梦侠  陆军特色医学中心 谢启超  重庆医科大学附属第三医院 编写专家组组长 辇伟奇  重庆市中医院 谢丛华  武汉大学中南医院 孙建国  陆军军医大学第二附属医院 章必成  武汉大学人民医院 赵   征  陕西省肿瘤医院 执笔专家 宋   扬  重庆市中医院 王   佩  重庆市中医院 许文婧  重庆市中医院 申   鹏  南方医科大学南方医院 耿明英  陆军特色医学中心 编写专家组成员 曹小飞  广州市第一人民医院 陈   川  陆军特色医学中心 段建春  中国医学科学院肿瘤医院山西医院 葛小林  南京医科大学第一附属医院 郭艳红  宁夏医科大学总医院肿瘤医院 黄小平  重庆大学附属三峡医院 何   朗  成都中医药大学附属第五人民医院 李宏敏  四川省人民医院 兰海涛  四川省人民医院 卢红阳  浙江省肿瘤医院 龙   娟  重庆市中医院 罗   虎  陆军军医大学第一附属医院 李   英  河北医科大学第一医院 李青松  贵州医科大学附属医院 刘清峰  天津市第一中心医院 刘翠翠  临沂市人民医院 良文华  广州医科大学附属第一医院 李小凯  贵州医科大学附属医院 李索妮  陕西省肿瘤医院 李   封  重庆市中医院 陆元志  暨南大学附属第一医院 毛必静  重庆医科大学附属第三医院 马   珺  南京中医药大学附属医院 宁方玲  滨州医学院附属医院 潘   琦  重庆市中医院 任   刚  北京大学首钢医院 任   涛  上海交通大学医学院附属第六人民医院 任庆兰  重庆医科大学附属第一医院 苏海川  空军军医大学唐都医院 孙   岚  重庆医科大学附属璧山医院 滕   峰  中日友好医院 童金龙  南京中医药大学附属南京中医院 谭   薇  潍坊市人民医院 王   斌  重庆市第七人民医院 王   红  解放军总医院第五医学中心 王玉波  重庆市江津区中心医院 魏   嘉  南京大学医学院附属鼓楼医院 王树滨  北京大学深圳医院 王   伟  重庆大学附属三峡医院 王   喆  陆军军医大学第一附属医院 王海静  南京医科大学第二附属医院 王   伟  首都医科大学宣武医院 夏   蕾  重庆医科大学附属第二医院 许礼平  南京医科大学第一附属医院 夏耀雄  云南省肿瘤医院 邢时云  遵义医科大学第二附属医院 肖文静  青岛大学附属医院 杨一宁  天津市第一中心医院 阎吕军  重庆医科大学附属大学城医院 杨昆宁  潍坊市第二人民医院 张明生  华中科技大学同济医学院附属同济医院 邹瀛波  重庆医科大学附属第三医院 张永明  中日友好医院 周   宓  青岛市市立医院 参考文献 向上滑动查看 [1] BRAY F，LAVERSANNE M，SUNG H，et al. 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Semin Cancer Biol，2018，52（Pt 2）：125⁃134. 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 排版：lagertha 校对：松月

摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫疾病，是最常见的风湿性自身免疫疾病之一。它影响自身结缔组织，由自我耐受机制的崩溃引起。在过去二十年中，干细胞疗法已被越来越多地考虑用于各种疾病的治疗方法，包括帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脊髓损伤、多发性硬化症、炎症性肠病、肝病、糖尿病、心脏病、骨病、肾脏疾病、呼吸系统疾病以及血液学异常，如贫血。这归功于干细胞的独特属性，它们能够分裂并分化为受损组织中的专门细胞。此外，它们具有免疫调节特性，影响由免疫异常引起的疾病，如风湿性自身免疫疾病。在本文中，我们回顾了两种主要类型的干细胞，包括间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）在SLE动物模型或人类患者中的干细胞疗法的疗效。总体而言，MSC和HSC疗法改善了肾脏、肺部、肝脏和骨骼的疾病活动性和严重程度（临床表现的改善）。此外，还发生了免疫参数的变化（免疫参数的改善）。自身抗体水平，包括抗核抗体（ANA）和抗双链脱氧核糖核酸抗体（dsDNA Abs）降低。还检测到Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的转换。尽管MSC和HSC移植有许多优点，包括疗效、安全性和SLE患者生存率的提高，但在移植后观察到一些并发症，包括疾病复发、感染发生和继发性自身免疫疾病（SAD），这些应在后续研究中解决。 1.引言 在过去二十年中，由于这些细胞的独特属性，干细胞疗法的使用有所增加。干细胞分裂后产生一个新的干细胞并分化为专门细胞。此外，已显示干细胞疗法是一种安全可行的治疗方法。有几种类型的干细胞，如间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）。在此，我们将回顾系统性红斑狼疮（SLE）中的MSC移植（MSCT）和造血干细胞移植（HSCT）。 干细胞微信群 扫描二维码，符合加群要求者， 即可加入干细胞治疗的微信群！ 2.MSC MSCs由Friedenstein等人首次引入。在此，这些细胞表现为Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C癌症相关成纤维细胞，源自骨髓（BM）。MSC和类似间充质基质细胞的另一种干细胞可在其他组织中找到，包括脐带MSC（UC-MSC）、子宫内膜息肉、月经血和脂肪组织。这些细胞表达分化簇（CD）73、CD90和CD105，而它们对CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79α、CD19和人类白细胞抗原（HLA）-DR为阴性。赋予MSC治疗自身免疫疾病优势的特征包括： • MSC的分离和扩增不复杂。 • MSC能够迁移到受损组织进行修复。 • MSC的免疫原性低，因为它们不表达主要组织相容性复合体（MHC）-II，共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它们不被T细胞识别，异体移植后不被排斥。 • MSC抑制CD3+T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC防止CD19+ B细胞增殖和自身抗体产生。 • MSC抑制CD45+、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-树突状细胞（DCs）成熟并防止CD56+ NK细胞的细胞毒性。值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力不同，取决于MSC起源的组织类型。例如，UC-MSC在增殖能力和分化为各种细胞的能力上比BM-MSCs更高。 3.HSC HSC是一种多能干细胞，可分化为多种血细胞系。HSC通常以缺乏血细胞系特异性标记为特征。人类HSC被检测为CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠HSC被认为是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。HSCT最早于1950年代中期在白血病/淋巴瘤的小鼠模型中引入。向小鼠注射健康的BM组分和X射线调节方案提高了小鼠的生存率。Thomas等人在患有白血病的儿童和成人中进行了第一次HSCT，取得了有希望的结果。HSCT，即骨髓移植（BMT），现在被用作治疗恶性疾病如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，以及非恶性疾病如免疫缺陷病、血红蛋白病和自身免疫风湿病的治疗方法。MSCT或HSCT可能是对传统治疗（难治性自身免疫疾病）有抵抗力的自身免疫风湿病患者的有效治疗选择。在自身免疫疾病中，HSCT有助于在通过调节方案去除自身反应性CD27+记忆细胞后重新建立免疫系统的耐受性。实际上，适应性免疫系统被重新调整，使其不识别自身抗原并对自身抗原具有耐受性。 4.SLE中的干细胞疗法（SCT） SLE是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其中T和B淋巴细胞对核抗原的耐受性崩溃导致细胞因子和针对核成分的自身抗体的产生。这些结果伴随着补体系统在沉积在组织和毛细血管中的免疫复合物上的激活，随后发生炎症、组织功能障碍和损伤。该疾病的不同表现取决于受累组织类型、临床表现、沉积在组织和血管中的免疫复合物的数量以及疾病的严重程度。受累的器官和组织包括肾脏、胃和肠道、肺、心血管系统和皮肤。其他病理条件包括血液学、内分泌、产科和眼科表现。SCT，包括MSCT和HSCT在SLE动物模型或人类患者中的结果将在下一节中回顾（表1，图1）。 图 1. 系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病发病机制、严重性和活动性。 4.1.系统性红斑狼疮动物模型中的MSCT 通常，在系统性红斑狼疮（SLE）动物模型（MRL/lpr, C3.MRL-Fas lpr/J, 和 NZB/W F1）中，MSC的应用显示了小鼠存活率的增加。MSCT恢复了SLE小鼠模型的肾功能。这些功能障碍包括肾脏损伤、肾小管炎症和CD3+细胞的浸润，随后在肾脏组织中沉积补体成分和抗体。MSCT还改善了SLE小鼠模型的肝功能和骨质疏松活动。在另一项关于狼疮小鼠模型的研究中，循环中的自身抗体，特别是抗双链DNA（anti-dsDNA）IgG和IgM抗体，以及抗核抗体（ANA）IgG1、IgG2a、IgG2b和IgM自身抗体在MSCT后减少。此外，在MRL-Faslpr/J小鼠中，与MSCT相关的CD138在浆细胞上的表达显著减少。实际上，CD138+浆细胞的减少导致自身抗体的减少。此外，在NZB/W F1小鼠中，MSCT降低了促炎细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-12，这些因子在SLE的发展中扮演着不可否认的角色。实际上，MSCT能够逆转在狼疮患者中观察到的STAT4+和T-bet+ Th1/STAT5+, STAT6+, 和GATA-3+Th2比率，并减轻小鼠的疾病严重程度。因此，在脂肪组织来源的间充质干细胞移植（AD-MSCT）后，检测到血清IL-4和IL-10水平的增加。值得注意的是，与更高或更低剂量相比，MSC治疗MRL/lpr小鼠在疾病早期和最佳剂量时更有效。Yu等人的研究结果表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎症体在来自MRL/lpr小鼠和SLE患者的CD14+、CD16+、CD64+、CD68+、CD71+和CCR5+巨噬细胞中被激活，与疾病活动相关。MSC移植后，MRL/lpr小鼠的疾病严重程度减轻，NLRP3炎症体激活被抑制，巨噬细胞中NLRP3和caspase-1的水平降低。此外，在接受MSC移植的SLE患者中观察到血清IL-1β和IL-18水平降低。体外和体内研究表明MSC抑制NLRP3炎症体激活。这些发现为SLE中炎症体信号传导提供了更新的观点。此外，MSC通过抑制NLRP3炎症体激活来改善SLE。用过度表达IL-37（一种抗炎细胞因子）的基因修饰MSC治疗MRL/lpr小鼠，显示出这些细胞的免疫调节特性显著提高。在这里，MSC-IL37或MSCs或IL-37单独的免疫抑制特性显示出工程化MSC-IL37的免疫调节效应比单独的MSCs或IL-37更显著。这表明含有多种抗炎因子/细胞因子的工程化MSC可能比单独的MSC在自身免疫疾病的MSC治疗中更有效。异体BM-MSCT与狼疮小鼠中干扰素γ（IFN-γ）和IL-10的分泌相关；以及TGF-β的上调。此外，检测到血清和外周BAFF表达水平降低。这些变化导致B细胞群下调，自身抗体减少和24小时蛋白尿减少。Park等人表明MSCT诱导产生IL-10的B细胞扩增，以及CD4+FoxP3+细胞（Treg）数量显著增加，导致小鼠模型中自身免疫的改善。Z Gu等人表明单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和高迁移率族蛋白盒1（HMGB-1）在UC-MSCT后MRL/lpr小鼠肾脏中的表达水平增加，导致狼疮性肾炎的改善。 4.2.SLE人类患者中的MSCT 对SLE患者中MSCT的评估显示最小副作用，同时它增加了患者的生存率并减少了疾病活动，以系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）表示。一项评估SLE患者中MSCT安全性和有效性的多中心研究表明，如果MSCs在第一次MSCT后六个月重新注射，MSCT是安全有效的。有趣的是，与自体MSCT相比，异体MSCT在改善SLE方面更有效。这可能是由于SLE患者中MSCs在增殖和免疫调节方面的功能障碍。因此，SLE MSCs也在表型上呈现衰老。在人类患者中，MSCT显著改善了肾功能，包括减少的肾小球肾炎，减少的肾脏蛋白排泄，降低的血清肌酐水平，降低的血尿素氮（BUN）水平和降低的白蛋白水平。在SLE患者中检测到白蛋白水平降低，其中肾功能不全导致肾脏的蛋白尿。另一方面，肾小球滤过率（GFR）得到改善。在患者中MSCT后，包括特别是致病性IgG亚型的抗dsDNA抗体减少，血清补体C3水平降低，补体C4成分轻微增加的免疫参数变化也被检测到。所有这些都显示了免疫系统功能的轻微改善。因此，MSC通过各种机制抑制T淋巴细胞，包括产生转化生长因子-beta（TGF-B）、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）和色氨酸2和3-氧化酶（IDO）。此外，MSC通过抑制淋巴细胞的分化来抑制自身抗体的产生。抗核抗原的自身抗体产生是SLE的一个重要特征。另一方面，MSC通过抑制抗原呈递细胞（APCs）向T淋巴细胞的抗原递送来抑制。SLE患者MSCT后的长期随访显示MSCT可以改善狼疮患者的血液学并发症，如白细胞减少症、血小板减少症和贫血。FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）是一种诱导细胞因子，有助于SLE的进展，其下降与IL-10+、TGF-β+、MHC-II-、CD80/CD86-和CD40−耐受性DC的产生和分化缺陷相关。FLT3L具有免疫调节特性，其减少已在SLE患者中检测到。异体UC-MSCs的移植显著上调了SLE患者的FLT3L水平和数量，以及耐受性DC的功能。在SLE患者中，FoxP3+CD4+CD25+Treg/STAT3+和ROR-gamma t+ Th17平衡被破坏，但在MSCT后恢复到正常水平。实际上，Treg的数量增加，TH17减少。此外，在患者的血清中，检测到更高水平的抗炎细胞因子（转化生长因子Beta（TGF-β））。已经显示MSC释放的TGF-β增加了SLE患者中FoxP3+CD4+CD25+Treg细胞和诱导性Tregs（iTreg）的产生，而TH17的减少是由于TGF-β和前列腺素E2（PGE2）水平的产生。 血清中较高的干扰素γ（IFN-γ）水平在系统性红斑狼疮（SLE）患者中被检测到，并且与疾病的进展直接相关。此外，IFN-γ水平可以预测间充质干细胞治疗（MSCT）的结果。IFN-γ水平越高，MSCT的效果越好。这可以通过T CD8+对MSCs的影响来解释。CD8+T是IFN-γ的主要产生者，它诱导MSC产生IDO，进而抑制T细胞增殖。Cao等人发现，重复IL-2给药和一次性注射UC-MSCs在治疗后短期内上调血清IL-2和缓解SLE表现上具有可比性。与重复IL-2给药相比，一次性UC-MSCs注射提供了持续的SLE表现缓解，特别是在肾脏病理学上。因此，UC-MSCs通过持续上调血清IL-2来缓解SLE表现，克服了重复IL-2给药的缺点。凋亡在SLE中具有致病作用。Zhang等人进行的研究表明，MSCT减少了凋亡，从而改善了SLE患者的病情。在易患狼疮的小鼠的外周血液中，CD4+T细胞的凋亡减少。Huang等人表明，UC-MSCT增加了SLE易感小鼠体内外CD4 T细胞的凋亡。有趣的是，微核糖核酸（RNAs）在B和T淋巴细胞的各个发育阶段中发挥作用，在SLE患者中显示出变化。例如，已经显示微RNA181-a在SLE患者中减少。将UC-MSCs与SLE患者的T细胞共培养，显示SLE患者的T细胞中微RNA181-a的表达上调。丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在SLE患者中存在缺陷，并有助于SLE的发病机制。将BM-MSCs与SLE患者的外周血单个核细胞（PBMCs）共培养，减轻了淋巴细胞的激活，并抑制了该通路的信号传导。抑制该通路通过下调病理基因如CD70、整合素αL链（ITGAL）、选择素-1和IL-13来抑制PBMCs的激活。 4.3.HSCT在SLE人类患者中的应用 4.3.1.HSCT准备 对于HSCT，患者最初接受高剂量的化疗和/或放疗。第二步，从骨髓、外周血（PB）或脐带血（UCB）中分离出HSCs。HSCT可以是自体的或异体的。在自体HSCT中，HSCs从患者自己的骨髓或PB中分离出来。通常，在自身免疫性疾病中，HSCs是从患者自己的骨髓或PB中获得的，称为自体干细胞移植（ASCT）。与自体HSCT相比，异体HSCT作为治疗选择的研究较少，因为它可能在患者中引起移植物抗宿主病（GVHD）。患者接受一种称为预处理方案的准备方案。预处理方案的选择非常重要，因为它可以影响移植的成功和随后的疾病改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性方案（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD52和环磷酰胺）比清髓性方案（全身放疗（TBI）和环磷酰胺或白消安）更常用。 4.3.2.ASCT中从骨髓分离HSCs 为了收集骨髓HSCs，向患者注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以增加CD34+干细胞的数量。此后，在全身麻醉下，从患者身上取后上髂骨骨髓样本，并从样本中分离出CD34+干细胞。 4.3.3.ASCT中从外周血分离HSCs 通常，少量HSCs从骨髓进入外周血。为了从外周血中分离HSCs，向患者注射两剂G-CSF（皮下注射）和环磷酰胺（静脉注射），以增加HSCs从骨髓到外周的募集。最终结果是外周血中HSCs数量的增加。此后，通过白细胞分离术分离CD34+干细胞。这一程序导致分离细胞的损伤较小。HSCT所需的CD34+干细胞的最小数量为每公斤受体2.0*10^6 CD34+干细胞。HSCs可以冷冻保存直到HSCT时间。 4.3.4.SLE中的自体HSCT 尽管HSCs在易患SLE的小鼠和SLE个体中的功能改变有助于SLE的临床表现，HSCT通常是推荐给难治性SLE的挽救性治疗。根据研究，它是一种安全的治疗方法，可以导致成人和儿童患者的长期缓解。在1997年，Marmont, AM等人首次对常规治疗无反应的SLE患者进行了自体HSCT。研究结果很有希望，并与患者的长期疾病恢复和低死亡率相关。HSCT的疗效是根据几个参数来确定的，包括患者生存、临床表现（器官功能）和实验室参数。 4.3.4.1.患者生存。尽管不同研究报告的HSCT后患者生存率不相似，但结果是有希望的。2019年对难治性狼疮性肾炎患者的研究表明，5年生存率高达91%。另一项研究报告称，接受HSCT治疗的患者7年无病生存率为64.7%，明显高于常规治疗的患者。Leng, XM等人的研究结果表明，在用高剂量免疫抑制剂和自体PBSCT治疗SLE患者后，10年总生存率和10年缓解生存率均为86.0%。然而，在大多数研究中，总生存率和无病生存率较低，分别为80%和50%。另一方面，Alchi, B等人显示总生存率和5年无病生存率分别为81%和29%。总的来说，这些结果表明自体HSCT增加了总生存率和无病生存率。许多研究表明，SLE患者的生活质量低于健康人。Burt, RK等人报告称，在HSCT后5年，患者的生活质量有所提高，包括身体和心理改善，基于36项短表调查（SF-36）得分。SF-36是一种问卷，用于评估健康人群和普通人群中患病者的生活质量。 4.3.4.2.临床表现（器官功能）和实验室参数。自体HSCT后，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）指数有所改善。SLEDAI根据临床表现如关节炎、血管炎、炎症型皮疹、肌炎和神经系统症状以及免疫学参数如自身抗体滴度，包括ANA、抗dsDNA抗体、抗Smith（Sm）抗体、补体成分水平以及白细胞、血小板和红细胞（RBCs）的数量来衡量SLE患者的疾病活动。此外，尿液蛋白水平和血清白蛋白水平在自体HSCT后也有所改善。肾脏是40-60%的SLE患者中受到严重影响的器官。肾功能可以通过测量肌酐清除率和活检来确定。尽管HSCT前后肌酐清除率保持不变，但活检前后的比较显示，肾炎有所改善，肾脏总体5年生存率为86%。HSCT后，肺功能通过血红蛋白校正的一氧化碳弥散肺活量得到很大改善。心脏功能障碍与SLE患者中的70%患病率相关。对有心脏疾病的SLE患者进行自体HSCT的研究表明，这种方法可以改善心脏症状。总的来说，自体HSCT可以改善器官功能，并影响实验室参数，以改善疾病。 4.3.4.3.HSCT对免疫系统的影响。在HSCT前向SLE患者注射非清髓性预处理方案（免疫消融性），通常包括ATG，导致包括T细胞、B细胞、浆细胞、调节性T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞在内的免疫细胞耗竭。ATG是一种针对胸腺细胞抗原的多克隆抗体，通过补体依赖性溶解或激活相关的凋亡来耗竭血液中的白细胞、淋巴器官和组织中的白细胞。 HSCT几周后，CD15+CD16+/CD14-中性粒细胞计数增加，疾病恢复。这是由于去除了自身免疫细胞和新产生的免疫细胞中耐受性的诱导。通过非清髓性方案去除自身免疫细胞后，HSCs招募到骨髓并分化为各种免疫细胞。T淋巴细胞的前体从骨髓迁移到胸腺，在那里它们继续发育阶段。因此，产生了新的自体耐受性T细胞，它们不自反应，对自身抗原具有耐受性。一些迁移到胸腺的祖细胞也分化为调节性T淋巴细胞。最后，分化为非自反应的免疫细胞进入血液。 值得注意的是，在预处理方案后，个体血浆中自身抗体水平（特别是抗dsDNA抗体）和针对感染性病原体（腮腺炎、麻疹、破伤风和白喉）的抗体水平降低，这表明骨髓中CD27+,CD23-,CD138记忆B细胞和浆细胞被破坏。值得注意的是，如果自反应性浆细胞没有被完全去除，患者可能会经历疾病的复发。事实上，HSCT后长期无复发的疾病恢复，取决于骨髓中长寿命浆细胞的完全破坏。 HSCT后，CD4+CD25+FoxP3+T细胞数量增加并达到正常水平；然而，这些细胞的抑制活性很小。HSCT后CD8+FoxP3+Treg（CD28+或CD28-）细胞数量也增加。这些调节性细胞通过高表达潜伏相关肽（LAP）、CD103、程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和TGF-β来协助抑制自反应性CD4+T细胞。 4.3.4.4.预处理方案后HSCT对SLE患者的疗效。Burt等人评估了预处理方案对疾病恢复的影响。在这项研究中，患者被重新注射PB干细胞，并被分为两组接受两种不同类型的预处理方案。一组接受ATG、环磷酰胺和利妥昔单抗（抗CD20）。另一组接受环磷酰胺和阿来替珠单抗（抗CD52）。第二组疾病没有改善，但接受ATG的组在移植后5年有64%的缓解率。预处理方案也影响了HSCs的免疫调节和抗炎特性。因此，预处理方案可能有助于疾病改善。 4.3.5.伴有抗磷脂综合征（APS）的SLE患者和怀孕的SLE女性的HSCT 研究表明，HSCT对SLE和APS患者也有效。APS是一种自身免疫性疾病，其中致病性自身抗体导致静脉和动脉血栓形成，以及母体和胎儿的妊娠发病率。SLE的存在或不存在可以改变临床和血清学表现。因此，该疾病与SLE密切相关。 对同时患有两种疾病（SLE和APS）并接受HSCs移植的人的综述显示，HSCT与自身抗体的减少有关，包括抗dsDNA抗体和抗磷脂抗体。此外，许多患者不需要服用抗凝药物。 SLE女性怀孕与母体和胎儿的许多风险相关。一项研究结果显示，与未接受此治疗的患者相比，接受自体HSCT的SLE孕妇与妊娠相关并发症的发生率降低，如高血压、狼疮性肾炎和产后狼疮发作。 4.3.6.SLE患者HSCT的并发症 考虑到HSCT的许多优势，包括在SLE患者中的安全性和有效性，它可以被视为SLE治疗中的一个替代方案，特别是在难治性SLE患者中[83,104]。然而，在HSCT后观察到一些问题，如疾病复发、感染发生和自体HSCT中的继发性自身免疫病（SAD）（表2）。 4.3.6.1.HSCT后SLE患者的疾病复发。在一些患者中，自身抗体水平的增加和补体成分水平的降低发生，并被认为是与疾病复发相关，然而，SLEDAI指数的评估和肾脏活检对于评估疾病复发更可靠。尽管HSCT后疾病复发的主要原因未知，分泌自身抗体的长寿命浆细胞可能有助于疾病复发。 4.3.6.2.HSCT后SLE患者的感染。通常，由于免疫抑制药物的使用、器官功能障碍和与移植相关的中性粒细胞减少，SLE患者容易受到各种感染。这些患者的感染减缓了疾病的愈合过程。SLE患者移植后最重要的感染包括巨细胞病毒（CMV）感染、败血症、菌血症特别是革兰氏阳性细菌和真菌感染。 4.3.6.3.HSCT后SLE患者的SAD。在接受HSCT治疗的一些SLE患者中，发展出SAD，如甲状腺炎、免疫性血小板减少症（ITP）和自身免疫性溶血性贫血（AIHA），可能是由于对自身免疫疾病的遗传倾向、免疫系统调节受损和预处理方案。Daikeler等人发现，年轻患者、小于62个月的患者以及接受CD34+干细胞和ATG作为预处理方案的患者更容易发生SAD，应密切监测SAD。另一方面，Loh等人报告称，接受PB CD34+干细胞和使用ATG的SLE患者中只有很少一部分发展出SAD。他们指出，性别、使用的ATG类型和CD34+干细胞对SAD的发展影响很小。这种争议表明，关于促成SAD发展的因素的信息不完整，需要更多的研究来解决这个问题。 4.3.6.4.HSCT并发症的管理。考虑到缺乏关于SLE患者HSCT并发症管理的直接信息，从类似情况如自身免疫疾病中提取的间接数据可能对管理SLE中的HSCT并发症有用（表3）。 4.4.异基因造血干细胞移植（Allogeneic HSCT） 异基因造血干细胞移植的数量较低。这是由于异基因造血干细胞移植的限制，包括预处理方案的毒性、供体可用性、植入不良以及移植后期问题，如移植物抗宿主病（GVHD）。在一位患有系统性红斑狼疮（SLE）和镰状细胞性贫血的女性中，采用了减低强度预处理（RIC）和移植后环磷酰胺（PTCy）进行异基因骨髓移植。RIC和PTCy的使用旨在降低GVHD的风险，提高移植的安全性和有效性。在这位患者中，移植后5.5年，植入功能仍然正常。此外，SLEDAI评分得到改善，尿液蛋白与肌酐比值在移植后15个月恢复正常。而且，缓解疗法受到限制。在另一项研究中，高度富集的半相合不匹配异基因造血干细胞用于治疗雌性NZB/W F1小鼠。结果显示，移植可以预防疾病症状的发生并提高总体生存率。此外，自身抗体产生、蛋白尿和胸腺中B细胞的积累减少，表明免疫系统完全或部分被替换。异基因造血干细胞移植可以补偿C1q缺乏的SLE患者中C1q的减少。总的来说，这些结果表明异基因造血干细胞移植可能对SLE患者有效；然而，鉴于关于异基因造血干细胞移植的研究数量有限，未来的研究需要在SLE动物模型和SLE患者中评估HSCT的安全性、有效性、并发症和限制。 4.5.结论 综合这些结果，表明无论是间充质干细胞移植（MSCT）还是造血干细胞移植（HSCT）都能改善SLE动物模型和人类患者的疾病活动性和严重性。这两种治疗都导致了疾病临床表现的改善，并使免疫学参数向疾病改善的方向倾斜。总的来说，这两种治疗方法似乎是安全的；因为很少有并发症的报告。表达各种因子如抗炎细胞因子的工程化MSCs/HSCs或使用MSCs/HSCs和其他因子的联合疗法可能在调节免疫反应和改善疾病方面更有效。尽管许多研究表明MSCT/HSCT在治疗SLE方面具有明显的疗效，但仍有一些问题，包括干细胞应该从哪种组织中提取、自体与异体或异种干细胞的选择、干细胞类型如MSC或HSC、移植结果的预测因素仍然知之甚少，应在接下来的研究中解决，以提高MSCT/HSCT的治疗效率并最小化移植的并发症。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

*仅供医学专业人士阅读参考在自身免疫疾病中，免疫系统的自我耐受机制被破坏，导致攻击性拉满，错误攻击健康组织；而在癌症中，却由于免疫系统对癌细胞缺乏足够的攻击性，导致肿瘤得以持续生长。这种逆转关系提示我们，某些病理机制在自身免疫疾病和癌症中可能具有互补的治疗潜力。这激发了研究人员从自身免疫相关数据中挖掘潜在癌症免疫治疗靶点的兴趣。蛋白酪氨酸性磷酸酶PTPN22便是一个典型例子，其突变既与自身免疫风险增加相关，也与癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICB）更好的治疗反应相关。近日，《癌症免疫治疗杂志》发表了美国芝加哥大学Thomas F Gajewski团队的最新论文。他们利用小鼠模型揭示，树突状细胞内源性表达的PTPN22会发挥免疫抑制作用，其缺失可增强树突状细胞的增殖和抗原呈递能力，促进CD8阳性T细胞的激活，进而显著提高抗肿瘤免疫效果。在PD-L1抑制剂治疗中，PTPN22缺失可进一步提升疗效，这支持了PTPN22作为潜在治疗靶点的前景。论文首页截图PTPN22基因编码的是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，其胚系单核苷酸多态性（SNP）被认为是除人类白细胞抗原（HLA）区域外最显著的自身免疫疾病风险因素。与此同时，研究表明，PTPN22的这一突变与癌症的发生具有保护作用，携带该突变的癌症患者在接受免疫检查点抑制（ICB）治疗时往往反应更佳。此前的PTPN22全身敲除（gKO）小鼠模型研究显示，PTPN22可以抑制T细胞受体（TCR）信号，缺失会显著增强抗肿瘤免疫。然而，在T细胞中特异性敲除PTPN22并未提升CAR-T细胞的治疗效果，反而增加了T细胞的耗竭，这提示PTPN22对抗肿瘤免疫的作用不局限于T细胞。为了解PTPN22在免疫系统中的特定角色，研究者们构建了一种新的PTPN22敲除小鼠模型，即在树突状细胞中特异性敲除PTPN22（cKO模型）。与野生型小鼠相比，PTPN22 cKO小鼠的免疫特征没有改变，T细胞、树突状细胞表型无任何差异，也不会发生自发性自身免疫反应。研究者们在PTPN22 cKO小鼠中植入黑色素瘤细胞系（B16）或结直肠癌细胞系（MC38），以评估对抗肿瘤免疫反应的影响。结果显示，这些小鼠肿瘤生长显著减缓，生存率提升，说明树突状中PTPN22的缺失能够增强抗肿瘤免疫。进一步分析表明，PTPN22 cKO小鼠的肿瘤微环境中浸润树突状细胞数量增加，CD103+表型的树突状细胞表现出更高的MHC II分子表达。MHC II分子是树突状细胞在呈递抗原并激活T细胞过程中重要的标志物，与此对应，肿瘤特异性CD8+T细胞数量也增加，显示出更强的活化和增殖状态，能够产生更多的IFN-γ和IL-2，且CD8+T细胞与调节性T细胞的比例提升。PTPN22 cKO小鼠的肿瘤浸润树突状细胞和T细胞的增殖和活化增强这些说明PTPN22 cKO小鼠的肿瘤免疫微环境在向抗肿瘤方向转变。通过进行荧光标记，研究者们观察到，PTPN22敲除不会改变CD103+树突状细胞对抗原摄取量，但是导致树突状细胞在摄取抗原后表现出更高的活化标志（CD80和CD86），呈递更多的抗原。另一方面，PTPN22 cKO小鼠肿瘤微环境中的树突状细胞增殖显著增加，尤其是抗原负载的CD103+树突状细胞对Flt3L分子介导的增殖信号更加敏感，表现出优先增殖。也就是说，PTPN22缺失可以通过促进抗原负载树突状细胞的增殖和活化，从而增强CD8+T细胞的特异性激活和抗肿瘤免疫反应。由于PTPN22 cKO小鼠中自发的抗肿瘤T细胞反应增强，因此研究者们推测这些小鼠在接受免疫检查点抑制剂治疗时可能效果更佳。结果显示，对于免疫原性较高的黑色素瘤小鼠模型（B16.SIY），PD-L1抑制剂在PTPN22野生型小鼠中已能够显著抑制肿瘤生长，因此在PTPN22 cKO小鼠中的额外治疗效果有限，不过生存率有所提高。对于低免疫原性的结直肠癌小鼠模型（MC38），PTPN22野生型小鼠接受PD-L1抑制剂治疗后仅在早期有抑制效果，随后耐药。而PTPN22 cKO小鼠接受PD-L1抑制剂后，能够有效且持久控制肿瘤生长，小鼠实现100%的存活率。特异性敲除树突状细胞的PTPN22对免疫治疗效果的影响总之，研究者们发现PTPN22在树突状细胞中的缺失可以显著增强其抗肿瘤功能，并可以与抗PD-L1治疗产生协同作用，有望进一步增强免疫检查点抑制疗法的抗肿瘤效果。 参考文献：[1]https://jitc.bmj.com/content/12/10/e009588本文作者丨张艾迪