《自然》重磅：天道好轮回！科学家首次证实，让T细胞淋巴瘤变强大的基因变异，竟能将T细胞抗癌功力提升百倍丨科学大发现

2024-03-25

免疫疗法细胞疗法

*仅供医学专业人士阅读参考为了活命或转移，癌细胞已经成了模仿或伪装大师。它不仅能模仿正常细胞表达免疫检查点，抑制各类免疫细胞的攻击；还能伪装成比正常细胞更健康的细胞，加速周围正常细胞的汰掉；甚至还可以伪装成免疫细胞，四处转移，畅通无阻。“师夷长技以制夷”。既然癌细胞都懂这个道理，那么免疫细胞是不是也可以“偷师”癌细胞的技能，然后战胜癌症呢？前不久，由美国西北大学Jaehyuk Choi和加州大学旧金山分校Kole T. Roybal领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果[1]，让免疫细胞成功“偷师”并制服癌细胞。他们大规模研究了T细胞淋巴瘤的潜在驱动基因变异，发现其中的一对基因的融合变异，竟然可以将T细胞抗实体肿瘤的能力提升百倍，而且没有任何毒性迹象。简单来说，他们发现了T细胞淋巴瘤的超能力，在将它移植给正常T细胞之后，正常T细胞就拥有了超级抗癌能力。真是天道好轮回啊！论文首页截图T细胞免疫疗法，虽然彻底改变了血液肿瘤治疗范式，但在占成人癌症90%的实体瘤中表现差强人意，直到上个月FDA才批准了第一款治疗实体瘤的T细胞疗法lifileucel[2]。与血液肿瘤相比，实体瘤之所以难以突破，主要是因为受到多种因素的限制，例如T细胞在体内持久性差、实体瘤的肿瘤微环境存在强烈的免疫抑制，以及T细胞耗竭等等问题。简单来说，要想让T细胞搞定实体瘤，就得进一步提升T细胞的实力。Choi和Roybal团队注意到，在预临床研究中提升T细胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其实就是T细胞淋巴瘤中发现的突变。那既然如此，是不是可以从T细胞淋巴瘤找到解决上述问题的基因突变呢？为了回答这个问题，Choi和Roybal团队选取了T细胞淋巴瘤的71个潜在驱动基因变异，包括分布在40个不同基因中的61个点突变，以及10个基因融合变异。然后在特殊的报告细胞系中研究不同的基因变异对T细胞功能的影响。研究过程经过层层筛选，最终CARD11和PIK3R3的融合胜出。与其他的变异相比，CARD11-PIK3R3融合能显著增强NF-κB和AP-1信号，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已经有研究表明，NF-κB和AP-1信号的增强而不是NFAT信号的增强有助于对抗T细胞功能障碍；能产生高水平IL-2的CD8阳性T细胞亚群能更好地维持记忆表型和效应功能。显然，在CD4阳性皮肤T细胞淋巴瘤 CD4阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者身上发现的CARD11-PIK3R3融合值得进行进一步研究。CARD11-PIK3R3融合表现最佳随后，Choi和Roybal团队在两种不同的CAR T细胞中检验了CARD11-PIK3R3融合对CAR T细胞抗癌活性的影响。他们发现，补充IL-2与否会影响普通CAR T细胞的抗癌效果，而不影响CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞抗癌效果（无论是否使用IL-2，都会清除几乎所有癌细胞）。要知道，上个月获批的全球首个实体瘤T细胞疗法就需要同时使用IL-2[2]。无论是否使用IL-2，CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞都会清除几乎所有癌细胞在7×106个CAR T细胞的较高剂量下，Choi和Roybal团队发现，对照组的普通CAR T细胞只能控制住43%的肿瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞的肿瘤控制率为100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T细胞没有抗肿瘤作用，这表明CARD11-PIK3R3融合增强的抗肿瘤活性需要抗原刺激。这也意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞没有自主增殖的风险。此外，即使在高剂量处理下，CARD11-PIK3R3融合T细胞也表现出了良好的安全性。即使在回输后的第418天，也没有致淋巴瘤的迹象。CARD11-PIK3R3融合的CAR T细胞展现出强大的抗肿瘤活性虽然以上的研究都是在血液肿瘤小鼠模型中开展的，但是后续在间皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均发现CARD11-PIK3R3融合可以增强T细胞（CAR T细胞或TCR T细胞）的抗肿瘤效果。在黑色素瘤的研究中，Choi和Roybal团队吃惊地发现，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的数量仅有普通CAR T细胞的百分之一，它也能控制住肿瘤，而普通CAR T却做不到。这意味着，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上。CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞的抗肿瘤活性提升了100倍以上尤其值得一提的是，Choi和Roybal团队还发现，CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞治疗甚至不需要清髓就能发挥良好的抗实体瘤效果。要知道，清髓已被证明能显著改善CAR T细胞的移植和疗效，以及具有诱变性、并增加继发性恶性肿瘤的风险；而CARD11-PIK3R3融合CAR T细胞却不需要这一步。这一方面说明，它的疗效确实更强了，另一方面可以避免不良事件的发生。总的来说，Choi和Roybal团队这招“师夷长技以制夷”，让T细胞成功获得了百倍功力，让其具备了强大的抗实体瘤能力，还进一步降低了CAR T细胞治疗的风险。据了解，Choi和Roybal团队已经组建了一家新公司Moonlight Bio，正在将这项新发现转化为抗癌新疗法。参考文献：[1].Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024;626(7999):626-634. doi:10.1038/s41586-024-07018-7[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma本文作者丨BioTalker