益生菌凭实力出圈！开启肺癌、肝癌等全新模式，生存期竟达250天

2024-04-25

微生物疗法放射疗法免疫疗法

在人体免疫系统中，除了我们熟知的淋巴组织外，还有一个容易被忽视的人体重要免疫器官，那就是“ 肠道 ”，人体70%左右的免疫细胞都聚集于此。若将人体视为一个“微生物王国”，那么肠道相当于“大都市”般的存在，其内蕴含百万亿的微生物群（包括真菌、病毒、细菌等），它们提供并维持宿主的健康，而这其中95%以上就是益生菌。益生菌是一类“活的、非病原性微生物”，可在适量情况下，为其宿主提供多种有益影响。既往多项研究发现，益生菌对提高机体免疫功能，改善肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌等多款癌种的预后，具有积极的效果，也将成为癌症和免疫治疗领域的热门研究方向之一！益生菌解锁肠道免疫密码，开启全新抗癌模式 ▲图源“摄图网” 肠道天然微生物群由大部分益生菌组成，包括双歧杆菌、乳杆菌、酵母菌、链球菌、大肠杆菌等诸多类型。人类自1907年开始食用益生菌以来，经过1个多世纪的筛选，目前占据主导地位的是双歧杆菌和乳酸菌。那么作为“肠道清道夫”的益生菌，如何开启全新抗癌模式呢？下面全球肿瘤医学部小编简单介绍一下，益生菌辅助抗癌的好处，以供参考。保护机体免受癌症侵害、降低癌症转移风险 1、抗癌作用：研究表明，益生菌通过调节肠道菌群、改善慢性炎症的免疫调节、结合和降解致癌化合物、降低肠道pH值、抑制产生潜在致癌化合物的酶、积极改变代谢活性、激活吞噬细胞等机制，发挥对抗肿瘤的作用。 2、降低特定癌种发生风险：益生菌利于维持肠道菌群平衡，将其作为生物标记物及操纵靶点，有助于降低肝癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等特定癌种的发生风险。 3、预防癌变：益生菌还可促进抗炎细胞因子的生成，对预防正常细胞的癌变过程，具有重要意义。降低放化疗副作用 1、降低化疗产生的副作用化疗不仅会破坏机体的微生物组，增加感染的发生风险；还可能会造成肠道菌群失衡、黏膜炎、胃肠道反应（如便秘、恶心、厌食、腹泻、呕吐）等副作用，其中胃肠道反应尤为多见。因此积极开展肠道微生态（IM）检测，并辅助定制益生菌等措施，有助于改善化疗相关的胃肠道反应，提高患者治疗耐受度及生活质量。 2、降低放疗产生的副作用放疗（即放射治疗）是通过破坏癌细胞的DNA来杀伤肿瘤，放疗不仅会杀死癌细胞，同时也会在一定程度上损害正常组织。放疗常见的副作用主要包括两点，首先，会抑制机体细胞/体液的免疫功能，增加感染风险；其次，会造成肠道菌群失调、损伤胃肠黏膜屏障，从而可能引起胃肠道损伤、口腔黏膜炎等副作用。目前已有多款益生菌[如乳酸乳杆菌（BCMC12451）、长双歧杆菌（BCMC02120，BB-536）、屎肠杆菌、短乳杆菌CD2 等]，被证实可保护细菌菌群的生长，降低严重口腔黏膜炎的发生概率、降低口腔黏膜炎的严重程度。与其他抗癌方法联合应用 1、在免疫治疗过程中，适当进行益生菌的补充，有助于增强癌症患者的免疫功能。 2、传统抗癌手段（如放化疗），可能破坏患者的肠道微生物组。如果能适时补充益生菌，将有助于维持肠道内有益菌群的平衡。益生菌是把“双刃剑”，如何进行有效补充？虽然多项临床研究已证实益生菌对患者的免疫功能具有积极作用，但 2018年SITC的研究指出，只有在治疗前“安全”服用“合理的益生菌”，才能达到预期的应答水平！此处“合理的益生菌”指的是“由合理制造的活菌团组成”。然而市面上见到的益生菌可谓是琳琅满目，但其中的大部分可能并不适合癌症患者，原因如下： 1、并非同一物种的所有菌株都具有相同的特征，并且可能对生物体产生不同的影响。加之癌症的发病机制复杂，且不同患者所接受的治疗方案并不相同，故而不同菌株可能会产生不同的治疗效果。 2、不同患者的遗传背景、生活环境、饮食结构等存在较大差异，因此不同地区居民的肠道内所栖居的益生菌种类也有所不同，存在一定的个体差异性。 3、癌症患者往往存在中性粒细胞减少或免疫功能严重受损等异常情况，这些因素也可能会影响益生菌的选择及最终的治疗效果。 · 全球肿瘤医生网温馨提示 · 癌症患者在使用益生菌时，需要慎之又慎。建议在专业营养师或有执照的医疗保健人员的指导下，尽可能选择针对患者自身病情的“私人订制”版个体化益生菌，此类益生菌针对不同病种筛选出的特定菌种组成，可辅助肠道建立起优势菌种架构，并重整肠道环境，排除毒素及有害菌，促进病情的显著改善，以达到预期的应答水平。此外，益生菌的服用时间也需要特别注意，一般建议早晨空腹和睡前服用，疗效更佳。可提交资料至全球肿瘤医生网医学部了解定制益生菌。益生菌丁酸梭菌：治疗晚期非小细胞肺癌，中位无进展生存期长达250天丁酸梭菌是一种产芽孢杆菌，存在于土壤中，因其产生大量丁酸的能力而得名，可增加有益细菌，尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌，其中，双歧杆菌可促进抗肿瘤免疫并促进ICB（免疫检查点抑制剂）的功效。丁酸梭菌MIYAIRI 588菌株（MIYA-BM）在中国和日本，被广泛用作益生菌疗法。日本熊本大学医院开展了一项针对“ 益生菌丁酸梭菌疗法（CBT）治疗晚期非小细胞肺癌 ”的临床研究，研究结果同步发表在《癌症免疫学研究（Cancer Immunology Research）》期刊中。本研究共入组118例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位年龄为68岁（包括99例男性、19例女性），大多患者（79%）的体能状态为0~1，接受过免疫检查点抑制剂（ICB，包括纳武单抗、派姆单抗或阿特珠单抗）作为一线/二线治疗。入组后，39例患者（33%）在开始ICB前和/或与ICI同时进行的6个月内，接受了益生菌丁酸梭菌疗法（CBT）。其中，9例（23%）在开始ICB前6个月内，接受益生菌CBT治疗；18例（46%）在ICB治疗前和治疗期间，接受益生菌CBT治疗；另有12例（31%）同时接受ICB与益生菌CBT治疗。结果显示： 1、中位总生存期（OS）：与不使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT患者的总生存期（OS）明显延长，中位OS 未达到（NR） vs 361天，P=0.009（详见下图）。 ▲图源“Cancer Immunol Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS为 250天（使用益生菌CBT患者） vs 101天（不使用益生菌CBT患者），P=0.005（详见下图）。 ▲图源“Cancer Immunol Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述结果表明，益生菌CBT显著延长了晚期非小细胞肺癌的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），对癌症患者ICB的治疗效果产生了积极影响。益生菌长双歧杆菌：提高肝细胞癌术后1年总生存率我国武汉曾开展过一项关于“ 口服含长双歧杆菌的益生菌混合物，促进肝细胞癌患者术后肝功能恢复 ”的开放、随机临床试验，该研究结果同步发表在世界权威期刊《Cell Host Microbe》上。在本研究中，入组169例患者，并将其随机分为两组，即益生菌（BL）组（83例患者，在围手术期服用含双歧杆菌的益生菌混合物）、对照（CON）组（86例患者，未给予益生菌混合物或任何其他益生菌补充剂治疗）。结果显示： 1、肝功能恢复情况：与对照组相比（ 33% ，86名患者中的28名延迟恢复），益生菌组术后延迟恢复（DR）患者显著减少（ 11% ，83名患者中仅有9名延迟恢复），这也意味着术后口服益生菌，有助于提高肝功能（LFR）正常患者的比例。 2、住院时间：对照组患者术后平均住院时间为 9.67天，而益生菌组患者仅为 8.34天。显然，与对照组相比，益生菌组患者住院时间明显缩短。 3、总生存期（OS）：截至2023年6月，术后1年的总生存期（OS），益生菌组明显长于对照组（详见下图）。 ▲图源“Cell Host&Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、益生菌丰度：使用16SrRNA扩增子测序证实，与AS-CON组（术后-对照组）相比，AS-BL组（术后益生菌组）中，益生菌（BL）的丰度有所增加（详见下图）。总之，上述研究结果表明，口服含有长双歧杆菌的益生菌混合物，可降低延迟康复率、缩短住院时间，并提高1年总体生存率。除了上文提到的肺癌、肝癌外，益生菌在治疗肾癌、结直肠癌、乳腺癌等其他实体瘤方面，也取得了积极的疗效。全球肿瘤医生网医学部之前做过相关报道，大家可阅读原文：益生菌竟能辅助抗癌，延长生存期、降低化疗副作用！惠及结直肠癌、肾癌、乳腺癌等。小编寄语随着癌症研究的不断深入，各类新兴热门研究疗法不断涌现，其中具有“精准”调控肠道菌群的活性益生菌等，有助于改善癌症患者的整体健康状况、提高免疫功能、增加治疗效果，同时降低放化疗等传统治疗的副作用，“小小的益生菌隐藏着巨大的抗癌能量”！《柳叶刀》子刊和《美国医学会杂志（JAMA）》也曾指出“个体化益生菌群，可能是未来的癌症免疫治疗策略”！参考资料 [1]Tomita Y,et al.Association of Probiotic Clostridium butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Oct;8(10):1236-1242. https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/8/10/1236/466810/Association-of-Probiotic-Clostridium-butyricum [2]Yu J,et al.Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma. Cell Host Microbe. 2024 Jan 10;32(1):131-144.e6. https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00461-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312823004614%3Fshowall%3Dtrue