CNS药物经典系列：多奈哌齐

2024-02-19

专利到期

前言：CNS药物经典系列主要参考是ACS Chemical Neuroscience期刊的《Classics in Chemical Neuroscience》系列文章，结合笔者找到的相关资料，给读者介绍经典的CNS药物，包括构效关系、化学合成、药代动力学、药理学、适应症和不良反应等。开发简史：阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症之一，占所有病例的80%以上。它影响着全球近4000万人，每年相关的医疗保健费用约为8200亿美元。AD是一种进行性疾病，与细胞外淀粉样斑块和神经元内tau神经原纤维缠结 (NFT) 的积累、氧化和亚硝化损伤增加以及葡萄糖代谢受损等症状相关。临床表型包括长达5-20年的前驱期，随后是8-10年的临床期。在这种疾病的过程中，患者会丧失短期和长期记忆，以及集中注意力、学习或保留新信息的能力下降。剖析AD病理生理过程主要集中在与β淀粉样蛋白 (Aβ)、tau蛋白、神经炎症和胆碱能系统相关的异常上。其中，胆碱能假说已被验证为临床上可行的目标。AD脑组织的尸检分析通常会揭示基底胆碱能系统和头侧胆碱能系统的损伤和异常。胆碱能脑神经元的丧失与意识、注意力、学习、睡眠和工作记忆下降之间的关系导致人们尝试通过胆碱能途径进行治疗干预。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）被发现可作为临床上有效的胆碱能替代品，并已广泛用于治疗与 AD 相关的认知功能障碍。多奈哌齐（Aricept）是基于哌啶的非竞争性可逆抑制剂，是五种已获批准并广泛处方的治疗药物之一。有趣的是，多奈哌齐作用于乙酰胆碱酯酶，而对丁酰胆碱酯酶仅具有适度的作用。这与其他药物（例如卡巴拉汀和他克林）的双重活性形成鲜明对比。由于其良好的治疗效果，多奈哌齐通常被认为是轻至中度AD患者的一线治疗药物。多奈哌齐的年销售额合计在2010年达到33.16亿美元的峰值。自2010年11月多奈哌齐专利到期以来，销售额一直在下降。多奈哌齐仍然被广泛使用，并且仍然是新治疗方式的关键组成部分，例如Namzaric和Allergan的CPC-201（多奈哌齐 + 索利那新）。分子特征：多奈哌齐有0个氢键供体、4个氢键受体、6个可旋转键和38.8 Å2的拓扑极性表面积。游离碱基的LogP为3.08-4.11，cLogP为4.60。化学合成：构效关系：苄基哌啶核心的构效关系研究集中在四个区域：(i) 苯甲酰基官能团、(ii) 酰胺部分、(iii) 哌啶环和 (iv) 哌啶-N-苄基。药理学：乙酰胆碱酯酶 (AChE) 是 α/β 丝氨酸水解酶，主要存在于大脑胆碱能突触内。这种酶也被发现存在于整个中枢和周围神经系统中。药代动力学：多奈哌齐的口服生物利用度约为100%，通过肠道吸收。多奈哌齐的药代动力学分析表明其清除缓慢，最终消除半衰期约为70小时。多奈哌齐主要在肝脏中代谢，只有15%的未修饰药物在尿液中被回收。主要消除途径是肾脏排泄。目前多奈哌齐的代谢途径有3种：(i) O-脱烷基化为代谢物6-O-去甲基多奈哌齐(M1)和5-O-去甲基多奈哌齐(M2)，随后部分葡萄糖醛酸化为代谢物M11和M12；(ii) 正式N-脱烷基化为代谢物M4；(iii) N-氧化为代谢物M6。最丰富的代谢物M1被认为具有与多奈哌齐相似的活性。目前上市的多奈哌齐是外消旋的。因此，两种对映体的代谢差异的表征对于评估药物功效非常重要。有趣的是，效力较低的 (S)-多奈哌齐对映体 (IC50 17.5 nm)的平均血浆水平高于 (R)-对映体 (IC50 3.35 nm)。体外微粒体系统和体内人体研究也表明，(R)-多奈哌齐的代谢速度比(S)-多奈哌齐快。功效和不良反应：通过阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 (ADAS-cog)、简易精神状态检查 (MMSE) 和严重障碍量表（SIB），临床结果分析支持了多奈哌齐在认知改善方面优于安慰剂的论点。与早期AD患者（2.3分）相比，服用多奈哌齐的轻度至中度AD患者的ADAS-cog 测量值（3.2 分）有更高的统计改善。与安慰剂相比，中重度AD患者的SIB差异为5.7分，而重度AD患者的SIB差异为4.3分。然而，多奈哌齐被认为是AD患者的姑息治疗，因为它对 (i) AD患者的生活质量 (QoL)、(ii) 改善行为症状的能力或 (iii) 没有明显影响改变病程。与多奈哌齐治疗相关的临床限制问题通常与对胃肠道或神经系统的胆碱能不良反应有关。症状通常在几天后消退，并且在降低剂量或停止用药后可逆转。最常见的副作用是肌肉疲劳、痉挛、平均心率降低、恶心、腹泻、头晕和失眠。更极端的症状如抽搐、尿失禁和皮疹仍然有限。过量服用多奈哌齐是可能的，并导致恶心、呕吐、腹泻和心动过缓。这些症状也归因于胆碱能作用。