后疫情时代，喷雾剂能否盘活新冠疫苗这盘困局？

2022-10-30

疫苗信使RNA抗体紧急使用授权合作

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！10月25日，上海宣布启动康希诺生物吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）克威莎雾优加强免疫预约登记，10月26日起正式启动加强免疫。受此消息影响，康熙诺A股股价一度涨停，其他疫苗股也表现不错。据悉，克威莎雾优在不改变该疫苗成分的基础上用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口腔吸入的方式完成接种。该接种过程无需针刺，一呼一吸间即可获得高效免疫保护。克威莎雾优或许代表一种趋势。全球新冠疫情进入“下半场”，由于病毒的不断变异，疫苗研发之争也随之升级，一些科学家也希望通过疫苗技术的革新改变这种状况。1递送系统的革新提高新冠疫苗可及性就注射型疫苗而言，接种者的免疫系统需要在接种疫苗后产生有效的免疫反应以提供保护。然而并非每个人都能产生有效的免疫，同时也并非每个人（如严重过敏的人）都适合接种疫苗。鼻腔给药的作用在此时被凸显出来，与需要注射进血液的疫苗相比，鼻腔给药具有非侵入性特点，对人体的副作用较小。相比肌内注射提供有限的预防效果，鼻腔/吸入式疫苗不仅能激发体液免疫和细胞免疫，还能刺激鼻腔和气道组织中的抗体，达到高效诱导黏膜免疫的目的，最终实现三重免疫保护，这意味着在进行肌肉注射之外，鼻腔/吸入式疫苗能够对疫苗的效果进行补充甚至增强。因此，与注射疫苗（主要诱导抗体反应）相比可能更广谱一些。此外，随着病毒的不断变异和逃逸，我们迫切需要实现群体呼吸道粘膜免疫。从新冠原始毒株到现在流行奥密克戎毒株，病毒对肺部的毒性降低了，且聚集在鼻腔等上呼吸道部位。此时，鼻喷疫苗能够比肌肉注射疫苗更快的到达上呼吸道部位，引发粘膜免疫。早前，The Lancet Respiratory Medicine在线发表了一篇文章，系全球首个公开发表的新冠疫苗黏膜免疫临床试验结果。研究为鼻喷苗I、II期和拓展临床试验，均采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验设计，受试对象为18岁及以上健康志愿者，全程两剂次（间隔14天）给药。对给药过程和动物试验的调查（数据尚未公布）表明，由疫苗菌株气溶胶引起的交叉污染可能发生在I期和II期研究中。在避免交叉感染的前提下，第二次给药后1个月，疫苗组（PPS-I）中应答者的比例为40%（95% CI 31-49），如预期一样，显著高于安慰剂组。来自三种阶段的试验分析表明，共入组的1084名受试者中，两剂给药的鼻喷疫苗在18-86岁的健康成年人中是安全的，耐受性良好，没有严重的不良反应。与肌内注射疫苗相比，鼻喷疫苗可能与疫苗接种后不良事件发生率降低有关。安全性评价结果均显示该鼻喷苗表现良好：试验组总体不良反应发生率为19%，与其他已上市新冠肺炎疫苗的总体不良反应发生率（介于29-100%之间）显著降低。且不良反应多为轻度或中度流感样症状，如流涕、发热、乏力等，疫苗组与安慰剂组不良反应发生率无差异。结果说明了，鼻吸入接种新冠腺病毒载体疫苗具有良好的耐受性，未引起任何与疫苗相关的严重不良反应。另外，首针肌肉注射28天后，雾化制剂可诱导强烈的免疫球蛋白和中和抗体反应，免疫效果更好。吸入制剂不仅疗效实力雄厚，其给药途径更加便捷，无需打针，轻松呼吸即可完成免疫。通过口腔吸入的方式进行免疫，没有针刺疼痛或伸入鼻腔的不适感，有更好的接种体验，更加普适。2新冠疫苗喷雾剂研发正在“摸石头过河”剂型的改变虽然大大提高了新冠疫苗的可及性，但对于新药研发巨头的美国来讲，至今没有一款鼻腔疫苗上市，一方面是由于美国政府尚未批准更多的资金来支持疫苗研发，另一方面是，大型制药公司并不看好鼻腔疫苗带来的利润，因此它们并没有投资鼻腔疫苗的开发。除去资金原因，鼻喷疫苗研发难度也阻挡了一大批创新企业的投入。即使强如阿斯利康这样的跨国药企也不得不败下阵来。此前，阿斯利康希望将流感喷雾剂的成功复制到新冠疫苗上。10月11日，牛津大学的首席研究员Sandy Douglas表示，由牛津/阿斯利康新冠鼻腔疫苗在早期试验中失败。这对继续开发高效、便利的预防病毒传播方法是个不小的打击。I期研究结果表示，该疫苗只在少数群体中引起粘膜抗体反应，并且与肌肉注射相比，全身免疫反应较弱，但没有报告不良事件或安全问题。Douglas表示，“将疫苗输送到鼻子和肺部仍然是一个有希望的方法，研究较弱的结果可能是大多数喷雾剂被吞咽并在胃中破坏的结果，如果有针对性地输送到肺部就可以避免这种情况”。针对开发具有较高浓度或元素的鼻腔配方，或是未来研发方向。鼻喷剂作为一种黏膜免疫疫苗，在其他疾病中也有应用，最多的就是用于预防流感。中国科学技术大学生命科学学院博士生导师王育才表示，新冠病毒或将长期存在，以流感的思路去研发新的冠疫苗总体上可行。麻省理工学院的生物工程师Darrell Irvine多年来一直致力于开发可吸入疫苗。在他看来，肌肉注射疫苗可以引起粘膜表面的免疫，但如果通过粘膜表面给药疫苗，在特定部位往往会引起更强的保护。不幸的是，攻克粘膜疫苗引起的局部免疫反应，对黏膜免疫的研究仍然有限，还没有专门的技术开发。除去鼻喷疫苗的疗效有限性，其最大挑战在于安全性。由于鼻子靠近大脑，从鼻腔喷进的物质可能会增加神经系统并发症的风险。如瑞士疫苗公司Berna Biotech经鼻吸入流感疫苗，发现其与暂时性面瘫的发生相关。最后，因经鼻吸入流感疫苗安全性有待商榷，于2001年退市。值得注意的是，鼻腔喷入方式主要适合于腺病毒或流感病毒载体疫苗，不太适合DNA或mRNA疫苗。并且，吸入接种这种方式以前没大规模应用过，在给药实施方面可能需要有个摸索过程。3全球化布局医药企业暗流涌动目前，全球许多公司的鼻腔疫苗的研发工作也在热火朝天地进行着，据健康数据公司（Airfinity）的数据，目前全世界有95种鼻腔疫苗正在开发中，其中有六个已经在进行第III期临床试验。Nature Portfolio面对市场研发压力，企业通过递送系统的革新，会挽救后疫情时代的疫苗市场么？针对新冠病毒鼻腔制剂，挫折凸显了其设计与开发的复杂性与难度。但由于鼻喷剂的疗效显著与给药方式便捷的优势，全球范围内还是有众多企业认为喷雾剂会是新冠疫苗未来发展方向，并新增管线布局。其中，处于疫苗研发第一梯队的中国企业就表现不俗。阿斯利康/牛津新冠鼻腔疫苗宣布试验失败的同时，10月11日，万泰生物发布公告称，其与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷新冠疫苗已完成III期临床试验的中期主数据分析，并获得了关键性数据。据悉，这款新冠鼻喷疫苗是依靠流感病毒为载体，是一款在双重减毒的流感病毒载体（CA4-dNS1）基础上，引入新冠病毒S基因RBD片段，制备对温度敏感的复制型活病毒载体疫苗，技术路线上属于减毒流感病毒载体疫苗。研究结果显示，疫苗组和安慰剂对照组总体不良反应率均为12.4%；全部受试者中住院及以上新冠病例（WHO评分4分及以上，包括国家药监局定义的重症）均在安慰剂组，鼻喷新冠疫苗的保护效力为100%。还有正式在上海使用的康希诺鼻喷疫苗，其疗效优势也十分显著。今年5月初，康希诺吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）克威莎雾优作为加强针，被WHO纳入紧急使用。9月4日，克威莎雾优经国家卫生健康委提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意作为加强针纳入紧急使用。据悉，克威莎雾优是全球首款拿到授权的通过雾化吸入给药的新冠疫苗。发表在Nature中的一篇名为Inhalable vaccine in trials文章，公布了该吸入剂新冠疫苗序贯免疫的随机对照临床研究。研究显示，两剂灭活疫苗+康希诺疫苗异源加强诱导的免疫反应水平，高于灭活疫苗同源加强，且安全性良好。目前已有中国、英国、美国、加拿大等多个国家和地区采用或推荐康希诺吸入剂新冠疫苗作为序贯免疫加强策略。这一系列利好，令康希诺近期股价走高。但无论疗效如何强悍，受全球竞争格局影响，人们的接种率提高与需求放缓。从年销售额来看，今年以来，新冠疫苗相关企业的销售额纷纷大跌。8月19日，康泰生物公布半年度业绩报告，其中新冠疫苗出口大幅度减少。半年报披露，康泰生物疫苗出口营收仅53.95万元，相比去年全年出口实现营收9.57亿元，估算今年半年内骤减了99.43%。黑夜褪去，曙光即将来临。康希诺首个启动吸入式新冠疫苗加强接种的消息宣布后，带动了整个疫苗板块飘红，疫苗指数涨超6%。其中，康泰生物涨超11%，万泰生物涨超10%，“千亿巨头”智飞生物涨超7%，沃森生物涨超5%。百克生物创始人兼总经理孔维在中信证劵医疗健康大会上表示，后新冠疫情时代对于疫苗有更高的要求，无论采取哪种技术路线，其中最重要一点是对新冠病毒存在广谱保护性，这是对疫情防控最有价值的，也是新冠疫苗的发展方向。参考资料：1.Nasal version of Oxford/AstraZeneca Covid vaccine fails in trial；FINANCIAL TIMES2.从1到N的创新疫苗先锋──康希诺深度报告；洞见研报3.How nasal-spray vaccines could change the pandemic；Nature4.全球首款吸入用新冠疫苗获批紧急使用，有何不同？；界面新闻5.上海首个启动吸入式新冠疫苗加强接种，康希诺生物股价涨20%；医药魔方Invest