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【Cell子刊】
浙江大学
夏梦、王青青团队发文:
肿瘤
免疫治疗新策略
2024-04-05
·
今日头条
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
肿瘤
微环境 (TME) 在代谢营养素(包括半必需氨基酸精氨酸)中受到限制。虽然完全剥夺精氨酸会导致 T 细胞功能障碍,但目前尚不清楚精氨酸水平如何在 TME 中波动以塑造 T 细胞命运。 近日,浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low
arginine
condition”的研究论文, 我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天,我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力,这是一种基于
ATF4
-
SLC7A11
-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化,揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值,通过精确监测,可以针对精氨酸定制的免疫疗法。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 研究背景 01 精氨酸是一种半必需氨基酸,具有很强的免疫调节特性。
肿瘤
微环境 (TME) 经常缺乏精氨酸。为了补偿,多种类型的
肿瘤
细胞可以通过表达
精氨酸琥珀酸合酶(ASS)
将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下,不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而,ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖,促进了
癌症
的清除和
肿瘤
负荷的减少。
肿瘤
与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致
PD-1
阻断的功效增强,
PD-1
阻断依赖于T细胞。因此, 操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而,要实现这一目标,需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。 完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型,增强抗
肿瘤
反应。精氨酸在
肿瘤
中的可用性是有效 T 细胞介导的抗
肿瘤
反应的关键决定因素。然而, 精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于
肿瘤
内精氨酸的可用性如何影响抗
肿瘤
T 细胞反应存在知识差距。 在我们之前的研究中,我们阐明了
癌症
和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是,我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人
CD4
T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。
急性骨髓细胞白血病
患者的血浆中存在这种低精氨酸状况(与健康对照组的130μM相比)。低循环精氨酸水平与
肾细胞癌
患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。 尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应,但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。 研究结果 02 本研究,我们发现 20 μM 低精氨酸条件(代表
癌症
患者血浆中发现的水平)赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠
肿瘤
模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与
肿瘤
内Treg积累之间的正相关关系。 从机制上讲,低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-
SLC7A11
-GSH 轴进行代谢和转录重编程,以保持其抑制功能。 这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解,并有可能应用于免疫治疗策略。 模型图 研究结论 03 总的来说,我们的研究结果表明, 低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用,并揭示了
精氨酸缺乏
与
肿瘤
区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向
精氨酸
作为一种代谢疗法具有很强的潜力,而它可能是一把双刃剑,因此需要谨慎。 我们的工作表明,精氨酸定制的抗
肿瘤
免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。 参考资料: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
浙江大学
适应症
肿瘤
白血病
肾细胞癌
[+1]
靶点
ATF4
SLC7A11
ASS
[+3]
药物
精氨酸
标准版
¥
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