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国内首篇铁死亡研究Nature论文:
同济大学
王平团队揭示胆固醇前体决定铁死亡敏感性
2024-02-15
·
精准药物
临床研究
撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文铁死亡(Ferroptosis)是2012年由
哥伦比亚大学
Brent Stockwell 实验室发现的一种受调控的坏死性细胞死亡方式,特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累,其形态特征、作用方式及分子机制与其他程序性死亡方式(例如凋亡、焦亡、程序性坏死等)截然不同。细胞中有着多个内源性防御途径来对抗铁死亡,包括
GSH-GPX4
、FSP1-CoQ1、DHODH-CoQ10、GCH1-BH4,以及纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军团队发现的
MBOAT1/2
。由于其在
癌症
、
神经退行性疾病
和
器官缺血
再灌注损伤等多种病理生理条件中的关键作用,铁死亡正在受到越来越多的关注。2024年1月31日,同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队(李亚旭、冉巧、段秋慧、金佳丽为共同第一作者)在 Nature 期刊发表了题为:
7-Dehydrocholesterol
dictates ferroptosis sensitivity 的研究论文。该研究发现并揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平来调控铁死亡敏感性的机制,表明了通过药物调控7-DHC水平,是一种有前途的治疗
癌症
和
缺血
再灌注损伤的新策略。王平教授王平,同济大学医学院/附属第十人民医院教授、博士生导师,同济大学医学院副院长,课题组主要研究
肿瘤
微环境调控机制与靶向,还在转化研究领域积极拓展,包括药物筛选、
肿瘤
免疫标志物筛选以及
肿瘤
免疫细胞的应用与转化等。7-脱氢胆固醇(7- Dehydrocholesterol,7-DHC),是胆固醇生物合成途径的代谢中间体,其由C5-甾醇去饱和酶(SC5D)合成,并被7-DHC还原酶(DHCR7)代谢用于胆固醇合成。作为一种不饱和甾醇,7-DHC在其B环中含有一个5,7-二烯,可作为脂肪酸过氧化物自由基的强效氢原子供体。到目前为止,除了7-DHC衍生的氧化胆固醇对神经元和视网膜细胞具有细胞毒性外,7-DHC的生物学作用我们还不清楚。在这项研究中,研究团队使用全基因组CRISPR-Cas9筛选,发现了参与远端胆固醇生物合成的酶在调控铁死亡方面具有关键而又截然相反的作用。具体来说,细胞通过控制7-DHC的水平来调控铁死亡,
MSMO1
、
CYP51A1
、
EBP
和
SC5D
是铁死亡的潜在抑制因子,而
DHCR7
则是一种铁死亡的促进因子。从机制上讲,7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能来控制铁死亡的监测,并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化的影响。重要的是,通过药物靶向
EBP
阻断内源性7-DHC的生物合成,可以诱导铁死亡并抑制
肿瘤
生长,而通过抑制
DHCR7
来增加7-DHC水平,则有效促进了
癌症
转移和减缓了肾脏缺血再灌注损伤的进展,支持了远端胆固醇合成通路在体内的关键功能。该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁死亡代谢物的作用及机制,并表明了通过药物调控7-DHC水平,是一种有前途的治疗
癌症
和
缺血
再灌注损伤的新策略。值得一提的是,
维尔茨堡大学
的研究人员同期在 Nature 期刊发表了题为:
7-Dehydrocholesterol
is an endogenous suppressor of ferroptosis 的研究论文。该研究揭示了7-DHC是铁死亡的内源性抑制性因子,证明了7-DHC的积累能够诱导
肿瘤
向铁死亡抵抗状态转变,导致癌细胞逃逸铁死亡,产生更具侵袭性的表型。众所周知,高胆固醇水平与
心血管疾病
和
糖尿病
等健康问题有关,但大多数研究都集中于探索胆固醇是如何导致这些疾病的。这两项发表在 Nature 的新研究表明,胆固醇前体7-DHC作为一种抗氧化剂保护细胞免受铁死亡,这为改善
癌症
、
缺血
再灌注损伤等铁死亡相关疾病的治疗方法开辟了新道路。例如,阻断7-DHC合成和积累的药物,可能对某些
癌症
的治疗产生积极作用。此外,美国FDA曾批准了一些抑制DHCR7酶的药物,例如
曲唑酮
,用于治疗
抑郁症
,由于其导致嗜睡的副作用,甚至被用来治疗
失眠
。使用
曲唑酮
的人,血浆中的7-DHC水平会升高。而这两项新研究显示,高水平的7-DHC会促进
癌症
转移,因此,有必要调查
曲唑酮
使用者的
癌症
发病率以及转移情况。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06983-9https://www.nature.com/articles/s41586-023-06878-9声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
同济大学
The Trustees of Columbia University in The City of New York
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
适应症
肿瘤
神经系统变性病
缺血
[+4]
靶点
GPX4
MBOAT1
MSMO1
[+4]
药物
维生素D3
盐酸曲唑酮
标准版
¥
16800
元/账号/年
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