阿斯利康押注KRAS G12D抑制剂，汇总该赛道研究进展

2024-01-24

引进/卖出抗体药物偶联物医药出海

不可成药靶点近年来研究热度持续增加，包括KRAS G12抑制剂、Her3单抗、Her3 ADC等赛道，多款产品在研中，但不确定性笼罩着不同赛道。

KRAS G12D抑制剂

11月20日，祐森健恒生物医药（上海）有限公司宣布已与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得UA022的研究、开发和商业化的全球独家授权许可。祐森健恒将有资格获得2400万美元的首付款，此外还将获得最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。

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来源: 精准药物

UA022是一种有效的、选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物。

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。

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来源: 精准药物

肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率

尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一种gtp酶，在gdp结合的非活性状态和gtp结合的活性状态之间循环，在细胞增殖和存活的调节中发挥重要的信号转导作用。KRAS突变常见于癌和腺癌，最常发生的激活突变是4个热点密码子(12、13、61和146)的单核苷酸替换。密码子12是所有4个热点密码子中突变频率最高的，G12D突变通常最常见，其次是G12V、G12C和其他。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。

KRAS G12C抑制剂

2023年10月5日，FDA就安进KRAS G12C抑制剂Sotorasib的三期验证临床组织了专家委员会进行论证。也是本人一直关注的事情，毕竟对于Kras这个既往不可成药靶点，任何一款产品的成功都显得弥足珍贵，在23WCLC丨PFS获益，OS阴性的KRAS抑制剂前景预测一文中有对既往研究进行过梳理，并对未来可能的情形进行了预判，现在，是结果公布的时刻了。会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 BICR]的无进展生存期PFS无法被可靠地解释。也再次将研究的终点设计，试验的流程设计推到了台前。Sotorasib获得FDA加速批准依托的是ORR数据，在确证性的CodeBreaK 200试验中采用的必然得是长生存获益，PFS、OS，而近年来，PFS获益，OS不获益的情况比比皆是，对于新药的研发蒙上了一层不确定的纱幕，更加凸显出创新药赛道投资的不确定性。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

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来源: 精准药物

由周彩存教授牵头开展的KRAS G12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRAS G12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究（NCT05533463）在ESMO入选LBA优选口头报告，研究结果显示，HRS-4642是首个具有良好临床疗效且耐受性良好的KRAS G12D抑制剂。

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来源: 精准药物

研究背景：

KRAS G12D突变是RAS突变癌症中最常见的亚型之一。然而，目前没有任何有关KRAS G12D抑制剂的临床试验结果报告。HRS-4642是一种高度选择性的KRAS G12D抑制剂。在这里，我们报告了HRS-4642首个一期人体试验剂量递增部分在晚期KRAS G12D突变实体瘤患者中的初步结果。

研究方法：

招募了已经接受标准疗法但失败的确诊晚期实体瘤患者，这些患者携带KRAS G12D突变，在21天的治疗周期中，患者静脉注射不同剂量的HRS-4642（15、50、100、200和300mg QW）。

剂量递增部分可以接受KRAS突变的患者。采用加速滴定和贝叶斯最优区间设计来指导剂量递增，并确定最大耐受剂量（MTD）。主要终点包括安全性、MTD和推荐的临床二期剂量（RP2D）。

研究结果：

在2023年8月4日的数据截止日，招募了18名患者（肺腺癌n=10，结直肠腺癌n=5，阑尾粘液性腺癌n=1、卵巢癌n=1和胰腺癌n=1）。

患者既往接受了中位数为3线的治疗（范围为2-7）。没有观察到DLTs，MTD尚未达到。9名患者（50.0%）观察到了3级以上的不良事件（AEs）。6名患者（33.3%）发生1级以上的治疗相关的AEs（TRAEs），其中高胆固醇血症（16.7%）、脂肪酶增加（11.1%）和贫血（11.1%）等。未观察到AEs发生率与剂量有关的趋势。在一位患者中观察到了严重TRAEs（2级ALT增高和1级AST增高）。没有患者因TRAEs中止治疗或死亡。

有13名患者至少进行了一次基线评估，其中一名NSCLC患者在200mg的剂量下出现了部分反应。11名患者（61.1%）处于疾病稳定状态，6名（33.3%）出现了靶病变缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642的半衰期约为40小时。

研究结论：

HRS-4642在KRAS G12D突变的晚期实体瘤中显示出可耐受的安全性和初步的抗肿瘤活性。剂量递增仍在进行中，预计很快进入到剂量扩展阶段。

KRAS-G12D抑制剂

RMC-9805口服共价突变选择性KRAS抑制剂RMC-9805首次用于KRAS-G12D突变实体瘤患者，这标志着1/1b期临床试验的开始。

这项研究采用多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展设计，研究的主要目标是评估该药在290名携带KRAS G12D基因突变的实体瘤患者中的安全性和耐受性。

开发RMC-9805的药企Revolution Medicines的首席执行官兼主席Mark A. Goldsmith博士在新闻发布会中表示：“使用RMC-9805对患者进行给药，是Revolution Medicines的一项重大里程碑，标志着公司第三个口服RAS抑制剂正式进入临床评估阶段。我们现在正在研究三个高度创新的RAS抑制剂，且它们具有互补的特性——RMC-6236适用于由多种RAS突变引发的癌症患者，而另外两款抑制剂中，RMC-6291的靶点为KRAS G12C，RMC-9805的靶点为KRAS G12D。”

参考来源：1. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.025 F: 50.5 Q12. https://www.targetedonc.com/view/rmc-9805-hits-milestone-in-early-phase-clinical-trial-of-kras-g12d-solid-tumors

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机构

祐森健恒生物医药（上海）有限公司