一文GET第三代长效升白药艾贝格司亭α全信息

2023-05-17

临床研究免疫疗法

基本信息

艾贝格司亭α，英文名称Benegrastim，商品名亿立舒，是一款靶向CSF-3R(GCSFR)的融合蛋白，由亿一生物医药开发（上海）有限公司研发，用于治疗中性粒细胞减少、发热、乳腺癌、帕金森等疾病。2023年05月06日，在中国获批上市，用于预防和治疗肿瘤患者在接受化疗药物后出现的中性粒细胞减少症。

作用机制

靶点介绍：粒细胞集落刺激因子（G-CSF/ CSF3）是一种由基因转录物CSF3表达的多效性细胞因子。G-CSF是一种造血生长因子，与其受体，即CSF3R编码的CSF-3R结合后，可调节粒细胞前体的活力、增殖和分化以及中性粒细胞的功能（图1）。CSF-3R在中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitors cells, HSPCs)、以及B淋巴细胞和NK细胞的亚群上表达。然而最近的研究发现，在许多血液系统恶性肿瘤和几种实体癌中，异常的CSF-3R表达和信号传导具有潜在的致癌作用。具体而言，CSF-3R在鼻咽癌、口腔癌、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌的癌细胞中过度表达，数据表明CSF-3R可能在癌症进展中发挥作用[1,2,3,4]。

作用机制：Benegrastim，又称为F-627，是一种重组人G-CSF二聚体，在氨基末端含有G-CSF，在羧基末端含有人IgG2-Fc片段。Benegrastim为CSF-3R激动剂，通过与CSF-3R的结合，激活CSF-3R信号通路。

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来源: SYNAPSE

研发状态

据智慧芽新药情报库数据统计，有关中性粒细胞减少的开发，除在中国获批外，在美国和欧盟正申请上市，在俄罗斯、乌克兰等5个国家已进入临床3期；发热相关试验在中国进入临床3期。

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来源: SYNAPSE

临床分析

Ø 适应症分布

据智慧芽新药情报库数据统计，Benegrastim共涉及15个适应症，均已进入临床试验阶段。

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来源: SYNAPSE

Ø 核心临床试验结果

申请上市提交的数据以 NCT03252431 和 NCT02872103的试验数据为主。这两项试验分别评估了Benegrastim对接受化疗的Ⅰ-Ⅲ期和Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌成年女性的疗效和安全性。在NCT03252431研究中，患者被随机分配在Benegrastim组或Neulasta组。在NCT02872103研究中，患者被随机分配接受Benegrastim或安慰剂治疗。这两项研究的主要终点是第1个化疗周期4级中性粒细胞减少症的持续时间，即中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L的天数。结果显示，Benegrastim组与Neulasta组的患者4级中性粒细胞减少症的平均持续时间均为0.2天；与安慰剂组的3.9天相比，接受Benegrastim治疗的患者4级中性粒细胞减少症的平均持续时间为1.3天（P<.0001）。

Ø 安全性

NCT03252431研究显示，全因死亡的受试者，Benegrastim组197名受试者中有1名(0.51%)，Neulasta组196名受试者中有2名 (1.02%) ；严重不良事件（SAE）的发生率，Benegrastim组为 12/197 (6.09%) ，Neulasta组为 3/196 (1.53%) 。NCT02872103研究显示，在1-4化疗周期中全因死亡的受试者，Benegrastim组和安慰剂组均为0；4个化疗周期中，SAE的发生率，Benegrastim组为 4/83 (4.82%) ，安慰剂组为 11/39 (28.21%) 。

核心专利

经智慧芽专利数据库检索得知，与该产品相关的授权专利标题为《重组人G-CSF二聚体及其在治疗神经系统疾病中的用途》, 本发明提供了一种重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)二聚体，其具有比G-CSF延长的血清半衰期和增强的生物活性，其中，所述的二聚体由二个G-CSF-Fc复合物通过Fc片段的二硫键配对形成，并且所述G-CSF-Fc复合物包含：G-CSF单体、IgG2的Fc片段、以及连接所述G-CSF单体和Fc片段的肽。所述的rhG-CSF可用于治疗神经性疾病。专利号为CN102906120A（有效），申请日为2011.05.25。

竞争格局

Ø 研发机构

据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有上百款靶向CSF-3R的药物，获批上市的有106款，中国有多家企业同样布局CSF-3R，华北制药开发的重组人粒细胞刺激因子（吉赛欣）已于2007年04月11日在中国获批上市。

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来源: SYNAPSE

Ø 适应症

据智慧芽新药情报库数据统计，截止到2023年5月12日，全球共有一百多款与中性粒细胞减少相关的药物获批上市，其中多数为生物类似药，药物类型以集落刺激因子为主，共116款。药物靶点集中为CSF-3R，已有103款上市，其次为CSF-2R，目前有14款上市，见图3。

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来源: SYNAPSE

参考文献：1.Agarwal S, Lakoma A, Chen Z, Hicks J, Metelitsa LS, Kim ES, et al. G-CSF promotes neuroblastoma tumorigenicity and metastasis via STAT3-dependent cancer stem cell activation. Cancer Res (2015) 75:2566–79. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2946

2.Wang L, Arcasoy MO, Watowich SS, Forget BG. Cytokine signals through STAT3 promote expression of granulocyte secondary granule proteins in 32D cells. Exp Hematol (2005) 33:308–17. doi: 10.1016/j.exphem.2004.11.014

3.Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Skalij P, Kaminska M, Zimnoch L, Brekken RA, et al. Granulocyte-colony stimulating factor receptor, tissue factor, and VEGF-r bound VEGF in human breast cancer in loco. Adv Clin Exp Med (2016) 25:505–11. doi: 10.17219/acem/62398

4.Touw IP, Van De Geijn GJ. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor in normal myeloid cell development, leukemia and related blood cell disorders. Front Biosci (2007) 12:800–15. doi: 10.2741/2103

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03252431?term=NCT03252431&draw=2&rank=1

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02872103?term=NCT02872103&draw=2&rank=1&view=results

机构

华北制药股份有限公司

适应症