Gut | 中山大学郭剑平/匡铭揭示高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生

2024-01-13

ASH会议

作为代谢稳态的中心节点，PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)仍然是一个谜。2024年1月8日，中山大学郭剑平及匡铭共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT”的研究论文，该研究发现高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生。通过筛选代谢物库，该研究发现PA通过促进棕榈酰修饰激活AKT，这是生长因子诱导AKT激活的必要步骤。在生物学上，高脂肪饮食可以促进AKT激酶活性，从而促进NASH和肝癌。从机制上讲，棕榈酰结合以不依赖PIP3的方式将AKT锚定在细胞膜上，部分原因是通过阻止AKT组装成非活性聚合物。棕榈酰转移酶ZDHHC17/24被表征为棕榈酰化AKT发挥致癌作用。有趣的是，抗肥胖药物奥利司他或特异性穿透肽可分别通过限制PA合成或抑制AKT修饰有效减弱AKT棕榈酰化和活化，从而拮抗肝脏肿瘤发生。该研究阐明了PA-ZDHHC17 /24介导的棕榈酰化对AKT的一种新的微调调节，并强调了通过限制PA饮食、限制PA合成或直接靶向AKT棕榈酰化来治疗肿瘤的策略。饮食不仅为肿瘤细胞不受控制的生长提供营养和基础，而且还促进信号转导，影响肿瘤的各个方面，因此饮食改变疗法最近已经实现，包括热量限制和低热量脂肪饮食。值得注意的是，高脂肪饮食(HFDs)主要与代谢性疾病相关，包括肥胖和癌症，其机制多样且尚不清楚。其中，棕榈油是最主要的膳食油来源之一，也是肥胖的主要原因之一，被认为是一种代谢性疾病，倾向于诱发肿瘤。值得注意的是，PA作为棕榈脂和动物脂肪油的主要成分，其代谢功能形成细胞质膜，与口腔肿瘤转移密切相关。同时，PA的活性产物棕榈酰辅酶A已被证明可诱导多种蛋白的棕榈酰修饰，如MC1R对紫外线诱导的黑色素瘤起作用，STAT3对IL-6诱导的Th17分化和抗病毒感染起作用，N-RAS对结肠癌起作用。然而，合成或食物摄取的PA积累是否以及如何参与肿瘤发生，特别是参与代谢稳态的器官，如肝脏，尚不清楚。HFD一直被认为是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一个不减弱的危险因素，NASH是一种非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式，现在也被称为代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。NASH涉及小叶炎症、纤维化和肝细胞膨胀，可发展为HCC。尽管自噬和免疫反应等多种潜在机制与NASH相关，但作为代谢稳态的中心节点，在脂肪生成和HCC进展中发挥重要作用的PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的NASH和HCC仍是一个谜。棕榈酰化增强AKT活性和致癌功能的模型（图源自Gut ）PI3K-AKT通路作为响应细胞外刺激的中心信号，在生理上对细胞生长、存活和代谢稳态起着关键作用，在病理上对糖尿病和肿瘤发生也起着关键作用。因此，AKT的调控，特别是在翻译后水平，已被广泛确立。值得注意的是，AKT PH结构域与PI3K生成的PIP3的结合被认为是通过PDK1介导的T308和mTORC2介导的S473磷酸化完全激活AKT的关键步骤。例如，泛素化、乙酰化和甲基化都有助于AKT与PIP3的结合，从而进一步激活PIP3。因此，PIP3相关酶的遗传改变，包括其激酶PIK3CA、磷酸酶PTEN及其上游调节蛋白，如RAS和EGFR，已在大约50%的不同类型的癌症中被观察到，这在很大程度上有助于PIP3的积累和随后的AKT激活。为此，针对PIK3CA-H1047R突变体的特异性抑制剂已被批准用于乳腺癌干预。然而，除了典型的PI3K-PIP3依赖性AKT激活外，AKT是否以及如何以PIP3独立的方式激活尚不清楚。该研究报道了从HFDs中积累PA或异常合成促进ZDHHC17 /24-以PIP3不依赖的方式催化棕榈酰化和激活AKT，导致NASH和肝脏肿瘤发生，并强调了靶向PA-ZDHHC-AKT轴治疗HCC的策略。参考文献：Bu L, Zhang Z, Chen J, Fan Y, Guo J, Su Y, et al. High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT. Gut. 2024 Jan 8:gutjnl-2023-330826. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330826. Epub ahead of print. PMID: 38191266. 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~