STTT | 厦门大学林勤/陈皓鋆等合作揭示FAP靶向放射性配体治疗联合免疫检查点阻断的抗肿瘤疗效及潜在机制

2024-06-06

免疫疗法临床结果

引言放疗联合免疫检查点阻断在协同抗肿瘤疗效方面具有巨大的前景。靶向放射性核素治疗将辐射直接传递到肿瘤部位。LNC1004是一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性药物，与白蛋白结合剂Evans Blue偶联，后者在之前的临床前和临床研究中已证明可增强肿瘤摄取和保留。 2024年6月3日，厦门大学林勤、陈皓鋆和新加坡国立大学陈小元共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Antitumor efficacy and potential mechanism of FAP-targeted radioligand therapy combined with immune checkpoint blockade”的研究论文，本研究证明68Ga/177Lu标记的LNC1004在MC38/NIH3T3-FAP和CT26/NIH3T3-FAP异种移植瘤中的摄取增加和滞留延长。放射性核素治疗177Lu-LNC1004诱导肿瘤细胞中PD-L1表达的瞬时上调。在MC38/NIH3T3-FAP FAP荷瘤小鼠中，177Lu-LNC1004和抗PD-L1免疫治疗的联合治疗完全根除了所有肿瘤，小鼠在再激发时表现出100%的肿瘤排斥反应。免疫组化、单细胞RNA测序和TCR测序显示，联合疗法通过抑制恶性进展和增加细胞间通讯、CD8+ T细胞活化和扩增、M1巨噬细胞计数、中性粒细胞抗肿瘤活性和T细胞受体多样性，对小鼠肿瘤微环境进行重编程，以增强抗肿瘤免疫。一项初步临床研究表明，177Lu-LNC1004在难治性癌症患者中耐受性良好且有效。此外，外周血单核细胞的scRNA-seq强调了通过免疫检查点阻断治疗解决免疫逃逸的重要性。观察到的抗原处理和呈递的增加与T细胞失活并列强调了这一点。总之，研究数据支持免疫疗法联合177Lu-LNC1004用于FAP阳性肿瘤 FAP阳性肿瘤的癌症患者。免疫疗法的出现彻底改变了现代肿瘤学。抗体介导的程序性死亡阻断 1（PD-1）及其配体（PD-L1）越来越被认为是癌症治疗的基石。阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体用于治疗各种癌症。如果有效，PD-1/PD-L1 免疫检查点阻断（ICB）可导致独特的长期反应，即一小部分患者经历长期缓解。然而，观察到的反应率差异很大。除了PD-1/PD-L1检查点阻断外，针对其他免疫检查点因子的免疫疗法目前正在各种临床试验中进行研究。然而，与PD-1/PD-L1抗体一样，这些治疗在用作独立疗法时往往表现出有限的效果。鉴于PD-1/PD-L1 ICB是目前最常用的方法，研究人员正在探索两种主要策略来提高其有效性。第一种策略涉及识别生物标志物以预测患者对 ICB 的反应。然而，这些生物标志物在肿瘤类型中的变异性使其更广泛的应用变得复杂。另一种策略是将免疫疗法与其他传统治疗方法相结合，这种联合方法在提高 PD-1/PD-L1 ICB 的疗效方面显示出前景。因此，旨在提高ICB抗肿瘤功效的联合疗法的开发已成为深入研究的领域。放疗与PD-1或PD-L1抗体治疗相结合时，已显示出促进肿瘤微环境（TME）内细胞毒性T细胞浸润和减弱免疫抑制因子以提高抗肿瘤疗效的潜力。这种联合方法的优势已在临床前和临床研究中得到证明。然而，使用外照射放疗治疗广泛性转移瘤或重要器官附近的转移瘤仍然是一个挑战。靶向放射性核素治疗为传统放射治疗提供了一种很有前途的替代方案。此外，靶向放射性核素治疗涉及低剂量连续放疗，与高剂量外照射放疗相比，其对TME的调节作用不同。这种治疗通过静脉注射，对广泛转移的患者特别有利。迄今为止，放射性核素治疗中使用的主要载体针对特定的癌症类型，这种量身定制的方法允许将辐射精确地传递到癌细胞，减少对周围健康组织的损害，并改善转移性肿瘤患者的预后。然而，这两种放射性药物都适用于特定的癌症类型，表明治疗范围有限。治疗前后外周血单核细胞（PBMC）的单细胞RNA测序（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）成纤维细胞活化蛋白（FAP）是癌症中关注的新兴靶点，它在各种肿瘤类型的癌症相关成纤维细胞（CAF）中广泛表达，而在正常组织中表达水平较低。这种高表达在以强结缔组织增生反应为特征的癌症中尤为明显。FAP在促进肿瘤生长、迁移和进展方面起着显著作用，其过表达与某些癌症的不良预后有关。因此，靶向FAP的放射性药物（也称为成纤维细胞活化蛋白抑制剂 [FAPI]）具有特别的研究兴趣。作为一种泛癌靶向分子，FAPI-04/46 和 OncoFAP 已显示出用于各种类型肿瘤 PET 成像的前景。然而，由于FAP靶向分子在肿瘤组织中的保留时间短，其治疗应用受到限制。泛癌靶点的放射性核素靶向治疗与免疫治疗相结合，可能是某些晚期肿瘤的一种有前途的治疗策略。此外，单细胞RNA测序技术以前所未有的分辨率提供了细胞和分子相互作用的全面视图。然而，迄今为止，尚无研究报道scRNA-seq在放射性核素靶向或联合免疫疗法中的应用。在这里，研究了177Lu-LNC1004与抗PD-L1抗体在临床前环境中的联合使用。研究率先使用scRNA-seq来分析TME内的变化，并阐明了这种联合治疗的潜在作用机制。此外，研究还评估了177Lu-LNC1004在一小群患有各种癌症类型的患者中，并分析了治疗前和治疗后外周血单核细胞（PBMC）中免疫细胞类型的丰度。原文链接 https://doi.org/10.1038/s41392-024-01853-w 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述