数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
梦想与希望:
曲妥珠单抗
的故事
2024-04-01
·
同写意
孤儿药
核酸药物
临床研究
大会由扬州市人民政府主办,同写意专业策划,以“打造生物医药新质生产力”为主题,邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道,就如何打造中国医药新质生产力,面向未来创新药如何立项,资本寒冬下的创新药BD与出海,GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨,为行业发展提供方向性指引。
曲妥珠单抗(赫赛汀)
已经获得
FDA
批准25年,其用于治疗过表达
HER2(ERBB2)的乳腺癌
HER2
(
ERBB2
)的乳腺癌患者。2019年,基因泰克前科学家H. Michael Shepard、
加州大学洛杉矶分校
的Dennis J. Slamon与德国马克普朗克研究所的Axel Ullrich因发明
赫赛汀
并应用于
乳腺癌
治疗获得拉斯克-德巴基临床医学研究奖。此外,他们还因此获得了多项表彰奖励,甚至成为几本书和电影的主题。然而,
曲妥珠单抗
为什么会如此受关注?从以下的这些“第一”中我们可以一探究竟。•
曲妥珠单抗
是第一种被批准用于治疗
实体瘤
的单克隆抗体。• 首次证明酪氨酸激酶是有效的治疗靶点。• 首次证明癌蛋白的下调可以增强癌细胞对先天免疫系统杀伤的敏感性。• 开创了以生物标志物驱动从药物发现到批准的范式。• 引导制药公司研发管线从小分子进入抗体时代。• 创新的定价促进了孤儿药新药的开发。1起源
曲妥珠单抗
的故事始于氮芥衍生物
卡莫司汀
,
卡莫司汀
是一种烷基化剂,可杀死癌细胞,用于治疗
胶质母细胞瘤
。它可以使患者的1年生存率提高20%,但他们的生活质量并不好,因为
抽搐
频繁,而且经常被限制在医院。大约在1984年,
基因泰克
公司的H.Michael Shepard博士开始寻找一种在不伤害患者的情况下成功治疗
癌症
的方法。当时,
Shepard
负责
基因泰克
公司的TNF研究项目,该研究表明,大多数来源于已建立
肿瘤
的
肿瘤
细胞对TNF的杀伤具有耐药性。这一发现令基因泰克公司的许多人感到震惊,因为当时正在进行
TNF
治疗
癌症
的临床试验。
TNF
耐药性的这一广泛特性成为人们关注的焦点,因为如果能够逆转耐药性,将使
恶性肿瘤
细胞对先天免疫系统(主要是巨噬细胞)敏感。在确定了许多
癌症
的共同特性(
TNF
耐药性)后,研究的下一步是找到对
TNF
耐药性的统一原理。随后,
Shepard
把
肿瘤
细胞的
TNF
抗性与Sporn和Todaro提出的“自分泌生长假说”联系在了一起,即
肿瘤
自分泌和旁分泌生长因子以获得不受控生长能力。在实验中,Shepard发现如果将对
TNF
敏感的
肿瘤
细胞系与表皮生长因子和其他几种因子联合培养,则可以抑制
TNF
95%以上的细胞毒性。这一系列结果使得Shepard认定活化的受体酪氨酸激酶可以作为抗癌药物的靶标。与此同时,
Shepard
当时在基因泰克的同事Axel Ullrich也通过和Dennis Slamon的合作,确认了
HER2
与
乳腺癌
的高度关联性。双方一拍即合,开始了
HER2
靶向抗体药物的开发。2发现抗体Shepard在基因泰克的同事Bryan Fendly创建了一个由100多个针对
HER2
细胞外结构域的单克隆抗体库,通过对其下调
HER2
-
RTK
的能力进行了筛选。多次重复研究,发现了4D5,一种对体内、体外
肿瘤
细胞生长都有抑制作用的抗体。4D5同时可以恢复
HER2
过表达
肿瘤
细胞对
TNF
的敏感性。更重要的是,Shepard和同事发现4D5仅在
HER2
过表达超过30倍的
肿瘤
细胞系中起作用。这也成为了未来赫赛汀适用性测试(如HecepTest)的理论基础。而4D5的人源化,依靠的则是另一位基因泰克科学家Paul Carter。
Carter
在Shepard的指导下发明了“6-pack mutagenesis技术”,并成功生成其后进入临床试验的HuMAb4D5抗体。团队成员决定为这个抗体起一个名字,为了体现这一药物的本质,其名字融合了
HER2
、拦截(intercept)和抑制剂(inhibitor)这三个英文单词,即
Herceptin(赫赛汀)
。3进入临床:让梦想成真经过Shepard与同事们的努力后,最终满足
乳腺癌
靶向治疗的三大关卡已属万事俱备,只欠东风:致癌基因——
HER2
靶点、启动该致癌基因的癌症——
乳腺癌
,相应的治疗药物——单克隆抗体,下面只要
基因泰克
公司投入研究经费,一场开创全球靶向治疗先河的药物即将呼之欲出。然而就在此时,这一极具前景的研目戛然而止。
基因泰克
担心研发失败,决定撤回大部分
癌症
研发费用,在此期间Ullrich也离开了
基因泰克
,仅留下Shepard和Slamon孤军奋战。幸运的是,
基因泰克
副总裁William Young由于其母亲确认
乳腺癌
,在其大力推动之下,挽救
HER2
项目于危局之中。由
Young
的预算资助,启动了一项令人惊叹的临床实验,目的是证明放射性标记的4D5抗体可以在
HER2
过表达的患者乳腺和卵巢
肿瘤
中积累。
基因泰克
的一个团队将抗体带到
加州大学洛杉矶分校
,在地下室进行放射性标记,Slamon的一位同事Richard Pietras将其给患者服用。尽管从未发表过,但数据显示
HER2
+
肿瘤
中有明显的积聚,而其他组织中没有。
赫赛汀
的第一次临床实验却并不顺利,很多患者的疗效不理想,参与的37人中只有5人完成了6个月的实验。然而其中的一位患者Barbara Bradfield却获得了很好的疗效。消息不胫而走,大量无药可治的
乳腺癌
患者也纷纷表示自愿参加临床试验。在各方的努力下,基因泰克终于在1995年发起了三个独立的三期临床试验,而最为有名的则是“648”试验。在1998年发布的试验结果中,
赫赛汀
令一半患者的
肿瘤
缩小了,而在对照组,只有1/3的患者
肿瘤
缩小。
乳腺癌
的病程进展则被延迟了四到七个半月。4希望的诞生1994年12月,距离
曲妥珠单抗
获批还有四年,基因泰克的园区里发生了一场示威活动。
癌症
患者的群体,包括
Susan Komen for the Cure
、ACT UP、Project Inform和
breast Cancer Action
的成员,来到基因泰克,大喊、按喇叭、躺在街上、敲打基因泰克的玻璃门。他们举着标语牌,上面写着 “我想活下去!”,并恳求获得这种尚未批准的药物。没有人知道如何应对这种前所未有的呼救声。
基因泰克
时任首席执行官Arthur Levinson召集抗议者代表开会,制定了一项扩大准入计划。最终,就在
赫赛汀
批准的前几天,
癌症
活动人士计划在华盛顿特区举行一场大型集会,要求
FDA
批准该药物,集会更像是一场胜利庆祝活动。1998年9月,美国FDA正式批准了
赫赛汀
上市。目前,已有230多万名
癌症
患者接受了
曲妥珠单抗
治疗,其中许多患者具有持久的疗效。于是,一个新的希望诞生了。参考文献:1.
Trastuzumab
: dreams, desperation and hope. Nat Rev Cancer.2024 Mar 15.更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
US Food & Drug Administration
University of California, Los Angeles
Genentech, Inc.
[+5]
适应症
乳腺癌
实体瘤
胶质母细胞瘤
[+2]
靶点
HER2
TNF
RTK
药物
曲妥珠单抗
卡莫司汀
Sonermin
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
2024年2月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务