Carmustine

局部给药的药理学理论依据 作者：Jerry M. Collins 期刊：Journal of Clinical Oncology，1984年5月，第2卷，第5期 作者单位：美国马里兰州贝塞斯达，美国国家癌症研究所，肿瘤治疗部，临床肿瘤项目，临床药理学分部 投稿日期：1983年10月11日； 录用日期：1983年11月23日 通讯作者：Jerry M. Collins，Building 10, Room 6N119, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20205 ©1984 美国临床肿瘤学会 局部给药是一种旨在提升化疗药物选择性的治疗策略。相较于全身给药，局部给药可提高肿瘤病灶处的药物浓度，同时降低全身的药物暴露。药代动力学分析能够评估、甚至预测局部给药带来的相对获益。基于局部给药的定量分析可以发现：部分药物与给药部位相比其他方案更具备优势。动脉内、鞘内和腹腔内给药的治疗优势具有相似的结构基础。药物全身清除率与其区域交换率的比值，是决定治疗优势的关键因素。因此，区域给药最有利的情况是：使用具有高全身清除率的药物，和/或选择具有低交换率的给药部位。在整体评估区域给药时，还必须考虑药效学因素。 所有细胞毒性抗肿瘤治疗手段，均有可能同时损伤正常组织与肿瘤组织。区分肿瘤与正常组织的相对选择性，是抗肿瘤治疗成功的基础。放射治疗可以靶向身体特定区域（例如脑部），从而保护身体其余组织免受射线照射。在适宜条件下，药物的局部靶向给药，可以为化疗带来类似的优势。与静脉给药相比，局部给药能够在目标靶区实现更高药物浓度，同时减少骨髓这类易发生全身毒性器官的药物暴露。临床最常用的局部给药途径包括动脉内给药（IA）、腹腔内给药（IP）以及鞘内给药（IT）。 学术界对于局部给药存在截然不同的观点。一种极端看法认为这类操作技术过于复杂，完全不值得开展；而另一部分研究者则被美好的设想吸引：只要药物能够直接送达肿瘤，就一定优于全身给药，而不考虑药物种类和肿瘤部位。目前局部给药相关技术已得到发展：动脉给药可使用植入式泵、腹腔给药使用Tenckhoff导管、鞘内给药使用Ommaya储液囊。这些技术进步推动了近年大量局部给药相关研究的开展。 药理学（尤其是药代动力学）的作用，是定量评估这类给药策略的潜在获益。部分药物的药理学特性，使其适合作为局部给药候选药物；另一些药物采用局部给药，则几乎无法获得额外获益。同理，不同给药部位的适配性也存在差异。 新疗法很容易快速获得广泛关注，理想情况下，研究热情应当投入到成功率最高的方向。本文旨在提供药代动力学相关参考准则，帮助研究者判断特定研究项目是否值得投入大量临床资源。 药代动力学与药效学各司其职 需要重点区分：药效学研究药物效应；药代动力学研究体内药物浓度变化。如图1所示，两个学科虽可清晰划分，但二者紧密关联——药物必须到达作用靶点，才能发挥药效。 目前人类对药效学的认知仍较为有限。药效学信息通常用剂量‑效应曲线，或者效应‑浓度关系图来呈现（见图2）。遗憾的是，即便这类定量分析有参考价值，但这些图表无法体现药物效应随时间变化的特征。 临床上，抗肿瘤药物的全身给药剂量一般会上调至患者可耐受的最大剂量，期望获得更高药物浓度，进而提升抗肿瘤疗效。一旦达到最大耐受剂量，就需要另辟途径突破剂量限制，局部给药正是这样一种备选方案。 所有局部给药操作都比全身给药更为复杂，因此必须仔细权衡预期获益，以及该技术带来的额外风险。我们可以直接通过图2这类曲线判断预期获益： 在曲线的A点，药物浓度每小幅升高，药效就会出现显著提升； 而在B点，药物效应已经接近平台最大值，即便把浓度提升10倍甚至100倍，药效也仅有微弱增加。 想要合理选用局部给药，需要同时掌握两点：①药物的浓度‑效应关系；②预估局部给药能够实现多大程度的浓度提升。 浓度提升的理论计算相对简单，药效学数据往往是整个评估链条里最薄弱的环节。 局部给药的药代动力学分析 评估局部给药的获益，需要和全身给药（通常为静脉给药）所能达到的药物浓度做对照。 如附录所述：这里的浓度指持续输注下的稳态药物浓度；若为推注或其他给药方案，则浓度应理解为浓度‑时间曲线下面积（AUC，C×T）。对于抗肿瘤药物，不适合直接对比不同给药方案的峰浓度。 对“获益”概念没有明确定义，造成了局部给药分析上的不少混淆，尤其针对药物在到达体循环之前，就被靶组织代谢、清除的患者。 局部给药的全部获益，来源于药物第一次到达靶组织的时刻。药物离开靶组织进入体循环之后，它的行为就等同于静脉注射给药；药物还可以经再循环多次回到靶部位。 因此判断局部给药是否有优势，需要评估：靶组织初次暴露与后续再循环带来暴露的比值。 若对比同等给药剂量下，局部给药vs静脉给药的局部浓度升高，关注的参数为： Rtarget：靶部位浓度比值；reg=局部给药；IV=静脉全身给药。 同理，全身暴露的降低可以表示为： Rsystemic：全身浓度比值。 局部给药的整体选择性用 Rd 定义，即靶部位浓度与全身浓度之比： 该公式可广泛用于局部给药的分析。它属于通用定义，不受特定药代动力学模型限制，也不限定局部给药的方式。 尽管公式3的定义具备普适性，但仅能用于评估已有的实验结果。本研究团队下一步目标是推导公式，预测不同药物、不同局部给药场景下Rd的数值。 局部药物浓度升高 局部给药后靶部位浓度提升的幅度，取决于给药部位特征、给药途径，以及药物本身的药代动力学特性。需要考虑两种极端情况：（1）靶组织不会代谢或清除药物；（2）靶组织是体内药物清除的唯一器官。 多数药物的清除主要依靠肝脏与肾脏，其余部位的局部给药属于第一类场景。如附录详细推导，靶部位浓度升高倍数由全身清除率（CLTB）与局部交换速率Q的比值决定： CLTB与Q可以取自全身给药研究的结果或者估算值。 若靶组织是药物清除的唯一器官，局部给药与静脉给药相比，靶部位浓度不会升高： 公式(5)并没有说明对(2)型进行局部给药没有优势。当采用局部给药时，全身暴露量会更低。正如下一节所讨论的，较低的全身浓度有几个有利的方面。 局部给药降低全身组织药物暴露 当药物在局部给药的靶组织内发生代谢或清除，相当于首过清除。局部给药使用与全身给药相同剂量时，产生的全身血药浓度会更低。 若给药后90%药物在首次通过靶组织时被清除，仅有10%药物进入体循环。 因此，全身浓度的比值可用首过提取分数E表示： 这种更低的全身血药浓度，在药物存在剂量限制性全身毒性时具备临床价值：在不增加全身毒性的前提下，可提高给药剂量（适用于具有累积毒性的药物）。 局部浓度升高+全身暴露降低的联合优势 将公式(4)、(6)代入公式(3)，可得到总选择性： 若靶组织是药物唯一清除途径，需要联立公式5、6： 讨论 局部给药的目标：找到一种给药方式，使已证实抗肿瘤有效的药物疗效进一步提升。 现实层面，我们期待这类给药方式对某些肿瘤产生更好疗效。现有药物在部分肿瘤中已经证实有效，但疗效仍有提升空间：目标是将部分缓解转化为完全缓解，将微小残留病灶转化为部分缓解。 肿瘤细胞群体完全缓解的概率通常很低。 局部给药最核心的优势，是在肿瘤部位实现更高药物浓度。 临床现状：全身化疗给药时，剂量一般加到患者可耐受的最大剂量，期望以此提升肿瘤部位药物浓度。但达到最大耐受剂量时，药物的抗肿瘤潜力往往仍未充分发挥。 局部给药，正是用来突破最大耐受剂量带来的限制。但需要重点考虑剂量限制性毒性的性质：只要局部毒性和全身给药的毒性不重叠（例如肝动脉灌注时骨髓抑制不是局部毒性），该方案就具备可行性。 反之，如果局部毒性本身就是剂量限制因素，则局部给药无法带来额外获益。例如头颈部肿瘤口腔黏膜炎已经限制给药剂量，此时颈外动脉灌注并不能增加药物选择性。1 公式(3)为评估局部给药方案提供了客观标准。 尽管一套清晰的评估方法很有用，但在开展实验前，预测局部给药获益价值更高。 给药获益的最主要决定因素：机体总清除率与局部交换速率的比值。 在药效学条件理想的前提下，选择高全身清除率、低局部交换速率的药物/靶器官，可最大化局部给药获益。然而，由于许多临床研究在设计时未能充分考虑这两个因素，人们对动脉灌注（IA）的热情已有所减退。甲氨蝶呤（Methotrexate）虽然全身清除率较低，却经常被使用。肝脏是最常见的灌注部位之一，但其血流量非常大（≥1,000 mL/min）。因此，一些将低全身清除率药物（如甲氨蝶呤）与高区域交换率部位（如肝脏）相结合的研究，应被视为对资源的浪费。另一方面，将高清除率药物（如卡莫司汀 BCNU）与较低血流量的部位（如颈内动脉，300 mL/min）相结合，是更为合理的资源分配方式。 动脉灌注是区域给药最常见的模式，但这种模式也具有最高的区域交换率。血流量范围从 100 到 1,500 mL/min 不等；因此只有高清除率药物才能获得显著给药优势。腹腔给药（IP）测得的局部交换速率中等，约5~25 mL/min，甲氨蝶呤这类药物适合腹腔给药。 动脉灌注可使局部药物浓度提升25倍2。鞘内给药（IT）拥有最优的局部交换速率，0.5~5 mL/min3，化疗药物在脑脊液中可维持很高浓度，显著高于血浆。所有局部给药模式必须重点评估局部组织毒性，尤其是鞘内给药（神经毒性）。 对比动脉灌注：腹腔给药、鞘内给药局部交换速率更低，药物在组织内分布模式也不一样。动脉供血的所有组织，都会暴露在动脉灌注带来的高药物浓度下；但只有直接接触腹腔液或脑脊液的组织，才能充分获得腹腔/鞘内给药带来的浓度提升。对于紧邻腹膜的腹腔内组织，据估计，对于大多数药物而言，在渗入组织的第一毫米（1mm）时，其浓度优势就有90%丧失4。脑实质也存在类似的浓度梯度5。 一旦确定了靶部位并估算了区域交换率，就可以将全身清除率作为药物选择的标准（结合药效学考量）。表1可以用作区域给药的药物和途径选择指南。这份药物清单并不详尽，但说明了一系列全身清除率的影响。表中列出的第一个区域交换率 Q = 1 mL/min，是鞘内给药（IT）的典型值，而 Q = 10 mL/min 是腹腔给药（IP）的典型值。对于鞘内和腹腔途径，区域交换率在一定程度上取决于所使用具体药物的性质以及给药部位。最后列出的两个交换率，Q = 100 mL/min 和 Q = 1,000 mL/min，可以被认为分别代表低流速、高流速动脉灌注的交换速率。 注释：数据基于公式4；Q单位mL/min。FUdR=氟尿苷；BCNU=卡莫司汀；AZQ=阿佐醌；Cis-DDP=顺铂。 *注：需要在给药部位以外器官活化的药物，无局部给药选择性优势。 动脉灌注时，局部交换速率几乎不依赖药物本身性质，仅取决于红细胞与血浆之间的药物交换速率。血浆蛋白结合、跨毛细血管膜穿透能力，对鞘内、腹腔给药至关重要，但和动脉灌注无关。对于需要在给药部位之外的器官活化的药物（如环磷酰胺），局部给药不存在选择性优势。图3也描述了Rd,CLTB和Q之间的关系。 除了常规动脉灌注、腹腔、鞘内给药，还有其他局部给药策略：可降解药物微球6、隔离灌注7、局部给药后将药物从体内移除8。这些方案的价值，都可以用本文公式(3)评估，不受给药技术限制。可以针对不同方案，推导类似公式(7)的预测方程。药效学因素同样需要纳入评估。 局部给药只是提升抗肿瘤化疗疗效的手段之一。新药研发、给药方案调整是其他策略。任何治疗手段的成功都无法预先保证，但局部给药具备药理学理论基础。 如果药物与给药部位的选择，遵循药代动力学与药效学原则，则局部给药方案的成功概率将大幅提升。 附录 以前关于区域药物递送的研究往往只关注某一种特定的给药途径。Eckman 等人⁹ 首次发表了动脉灌注（IA）的定量描述。随后，Chen 和 Gross¹⁰ 将 Eckman 的公式重构为标准的药代动力学术语。Dedrick 等人¹¹ 首次建立了鞘内治疗（IT）的模型，而 Dedrick 等人¹² 首次分析了腹腔（IP）药物递送。Collins 和 Dedrick¹³ 审查了这些零散的研究，并首先指出了这三种给药途径在结构上的相似性。在本附录中，所有区域药物递送模式将在一个统一的框架内进行分析。 图4为局部给药的通用房室模型。给药部位房室可以代表脑脊液、腹腔液，或是由动脉供血的组织。本分析做如下假设：交换速率Q为流入、流出给药部位的对称流量；假设药物不与组织结合（或仅对游离药物进行模拟），无饱和效应。药物输入速率G直接进入房室，这正是鞘内给药(IT)与腹腔给药(IP)的特点。对于动脉内给药(IA)，输注药物会在进入组织前与再循环血液混合，但数学上，当对比动脉内给药(IA)与静脉给药(IV)途径时，其效应等同于直接给药。 对于局部给药，身体其余部分房室的物质平衡方程： 若持续恒速输注药物直至达到稳态，，稳态浓度： 此外，对于其他给药方案（包括静脉推注） 公式A3左侧项等于0。积分项简写为(CxT)，整理后得到： CxT比值（公式A4）与稳态浓度比值（公式A2）具有等效性，这是线性微分方程的固有特性。 对于静脉给药，外周房室（即与局部给药对比的靶部位）的物质平衡方程写为： 稳态条件(dCsite/dt = 0)下浓度： 总体选择性（前文公式3定义）：局部给药靶部位浓度/全身浓度的比值，除以静脉给药靶部位浓度/全身浓度的比值。该局部给药总体选择性表达式可改写为：局部给药【靶部位浓度/全身浓度】 ÷ 静脉给药【靶部位浓度/全身浓度】 该通用表达式可针对特定场景简化： 类型1：给药部位无药物清除，CLsite = 0, E = 0, and CLbody = CLTB: 当不存在局部清除时，不存在首过效应。因此，局部给药与静脉给药的全身药物浓度相等。 类型2：给药部位是药物唯一清除位点， 和前文一致，Rsystcmic=I-E。因为Rd = Rarget/Rsyemic, 因此Rtarge=1。这个结论看似出人意料，在经肝动脉输注药物的场景尤为重要：这类药物主要经肝脏清除。全身毒性可能下降，但不能期待治疗疗效同步提升。 致谢 感谢美国国立卫生研究院的各位合作者，尤其Robert Dedrick、Charles Myers与David Poplack。同时感谢William Ensminger、Stephen Howell给予的鼓励，他们将这些抽象理论转化为创新性临床试验。 文献参考 1. Baker SR, Wheeler RH：门诊头颈部肿瘤患者长期动脉内化疗输注。J Surg Oncol 21:125-131，1982 2. Jones RB, Collins JM, Myers CE, 等：大剂量甲氨蝶呤腹腔化疗用于肿瘤患者。Cancer Res 41:55-59，1981 3. Collins JM：脑室给药化疗后的脑组织药物浓度特征。Journal of Neuro-Oncology 1:283–290，1983 4. Gianni L, Jenkins J, Greene R, 等：人体腹腔给药后低氧增敏剂米索硝唑及其去甲基代谢物的药代动力学。Cancer Res 43:913–916，1983 5. Blasberg R, Patlak CS, Fenstermacher JD：鞘内输注：人体腹腔给药药代动力学。J Pharmacol Exp Ther 195:73–83，1975 6. Dakhlil S, Ensminger W, Cho K, 等：使用可降解微球提升肝动脉BCNU局部给药选择性。Cancer 50:631–635，1982 7. Mulcare RJ, Solis A, Fortner JG：肝脏隔离灌注用于肿瘤化疗。J Surg Res 15:87–95，1973 8. Oldfield E, Dedrick RL, Chatterji DC, 等：颈内动脉化疗联合颈静脉引流，降低全身药物暴露。Surgical Forum 34:535-537，1983 9. Eckman WW, Patlak CS, Fenstermacher JD：动脉输注优势原理的批判性评估。J Pharmacokinet Biopharm 2:257–285，1974 10. Chen HSG, Gross JF：抗肿瘤药物动脉内输注：给药理论与疗效综述。Cancer Treat Rep 64:31–40，1980 11. Dedrick RL, Zaharko DS, Bender RA：抗肿瘤药物耐药的药代动力学考量。Cancer Chemother Rep 59:795–804，1975 12. Dedrick RL, Myers CE, Bungay PM, 等：卵巢癌腹腔给药治疗的药代动力学理论依据。Cancer Treat Rep 62:1–11，1978 13. Collins JM, Dedrick RL：抗肿瘤药物药代动力学。收录于Chabner BA（主编）：《肿瘤化疗药理学原理》，费城：Saunders出版社，1982 版权信息：2019美国临床肿瘤学会，保留所有权利 作者介绍 介入小崔哥（崔伟医生） 广东省人民医院微创介入科主治医师；中山大学临床医学博士，硕士研究生导师。本科毕业于华中科技大学同济医学院，后提前攻博于中山大学获博士学位。长期专注于肿瘤与血管疾病的微创介入治疗，尤其在肺癌全程介入与综合管理领域造诣深厚，临床经验丰富，年均微创介入手术约700台，累计逾5000台，其中肺癌介入手术年手术量位居全国前列。在肺癌介入方向荣获首届中国介入医师手术大赛全国总决赛二等奖、华南区冠军，专业能力获国家级平台高度认可         专业擅长         （1）肺癌全程介入管理        针对早期肺结节和肺癌，秉持科学随访与精准干预并重理念，严格把握介入时机，精准实施穿刺活检与消融，并与外科、放疗高效联动转诊，为早期诊断及根治提供可靠保障；对中晚期肺癌，以局部动脉化疗和化疗栓塞为核心，联合粒子、消融、放疗、外科、靶向、免疫等治疗，制定个体化综合方案；擅长处置咯血、上腔静脉综合征、胸腔积液、阻塞性肺炎、气管食管瘘等急危重症；特别为老年、体弱或拒绝传统放化疗的患者，提供以微创介入为主的微创替代策略。在肺癌领域积累了丰富经验，形成从诊断到康复的全程管理闭环。         （2）肝胆胰肿瘤：以TACE为核心，联合消融、粒子植入及靶向免疫治疗原发性肝癌；对恶性胆道梗阻开展引流、腔内射频及支架植入；针对肝转移瘤（结直肠癌、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤等）进行动脉栓塞及消融，有效控制局部病灶。         （3）良性肿瘤与血管疾病：开展子宫肌瘤、子宫腺肌症的动脉栓塞术，保留子宫；全面治疗肝血管瘤、椎体血管瘤及婴幼儿血管瘤、静脉/动静脉畸形，同时处理动脉瘤、夹层、狭窄、血栓等血管病变。         （4）实体肿瘤综合介入支持：全身各部位肿块穿刺活检，输液港植入/维护/取出，下腔静脉滤器置入与取出，食管支架植入等。         学术贡献         主持国家自然科学基金一项，省市级及院级项目5项，作为第一参与人参与国自然面上项目及广东省重大科技专项。研究成果获广东省医学科学技术二等奖。主编《肿瘤诊疗指南思维导图》，执笔《经皮胆道腔内射频消融治疗恶性胆道梗阻中国专家共识》；多次在北美放射学年会（RSNA）、国际消化疾病论坛（IDDF）等顶级学术会议作口头报告，相关摘要发表于国际权威杂志《Gut》。发表多篇SCI期刊论文。“健康中国2030”肝癌介入科普行动专家顾问团成员；提出“流域血管栓塞”理论，创建了“肺癌介入策略性分层（LISA）”系统；重新定义“介入医学/介入放射学”并进行分类；创立“介入小崔哥”微信公众号/视频号/抖音号/小红书号等，致力医学科普与学术传播。         门诊信息         周三上午：院本部微创介入科肺结节与肺癌门诊   509诊间         周三下午：院本部东川肿瘤综合介入门诊   433诊间