CNS药物经典系列：阿立哌唑（Aripiprazole）

2024-02-01

前言：CNS药物经典系列主要参考是ACS Chemical Neuroscience期刊的《Classics in Chemical Neuroscience》系列文章，结合笔者找到的相关资料，给读者介绍经典的CNS药物，包括构效关系、化学合成、药代动力学、药理学、适应症和不良反应等。开发简史：第三代抗精神病药 (TGA) 阿立哌唑，是第一种在D2、D3、5-HT1A和5-HT2C受体靶标上显示部分激动剂药理学特征的抗精神病药物。此外，除了阳性症状外，阿立哌唑还可以有效减轻一些精神分裂症患者的阴性和认知症状，并且与 FGA（如氟哌啶醇）相比，EPS易感性较低，体重增加和代谢易感性低于SGA（如氯氮平） , 并且不会引起高泌乳素血症。尽管如此，阿立哌唑对某些患者的作用依然有限，而且有报告表明阿立哌唑与冲动控制缺陷之间存在联系。阿立哌唑最初由Otsuka Pharmaceutical 生产，并以Abilify品牌与BMS共同销售。以下剂型已获批准：口腔崩解片、口服溶液和肌肉注射用水溶液。2013和2014年的全球销售额达到峰值达到60-90亿美元（各方统计数据差异较大）。图1. 第一代、第二代和第三代抗精神病药物的分子结构示例。分子特征：阿立哌唑为非手性喹啉酮衍生物，符合Lipinski的所有规则，分子量为448.4，logP为4.55，氢键给体数为1，氢键受体数为5。化学合成：图2. 阿立哌唑的合成路线。药代动力学：阿立哌唑的生物利用度为87%。口服给药后 3-5 小时出现最大血浆浓度，每日给药约14天后达到稳态。在稳态时，由于广泛结合血浆蛋白 (>99%)，使用人肝微粒体和CYP 450酶的体外研究表明，阿立哌唑主要通过CYP3A4和CYP2D6的 I 相机制代谢，产生脱氢和羟基化产物，而CYP3A4还介导N-脱烷基化。在稳态下，阿立哌唑的平均消除半衰期约为75小时，而主要代谢物脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期为95小时。考虑到脱氢阿立哌唑对D2受体具有药理活性，并且存在的浓度约为阿立哌唑血浆浓度的40%，它可能有助于阿立哌唑的持续药理作用。图3. 阿立哌唑的体内代谢途径。药理学：阿立哌唑对血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT7、多巴胺D2和D3、肾上腺素能α1a和组胺H1受体具有高亲和力（Ki < 30 nM）。阿立哌唑与早期抗精神病药物的区别在于它在D2、D3、5-HT1A和5-HT2C受体靶标上的部分激动剂活性（大部分抗精神病药物是拮抗剂）。在体外，阿立哌唑是5-HT2A和5-HT7受体的中性拮抗剂或非常弱的部分激动剂，是5-HT 2B受体的反向激动剂。在有效剂量下，阿立哌唑占据高达90%的D2受体，也占据5-HT1A和5-HT2A受体，但程度较小。作为一种具有中等内在活性的D2受体部分激动剂，阿立哌唑可以阻断具有高多巴胺能张力的神经系统（纹状体多巴胺系统）的突触后D2受体。这可能解释了它对阳性症状的影响。与此同时，它可能激活低多巴胺能张力的神经系统（中皮层多巴胺系统）的突触后D2受体，这可能解释了它对消极和认知症状的影响。尽管广泛占据D2受体，但阿立哌唑表现出相对较低的EPS风险且没有高催乳素血症副作用（两者均由慢性D2受体阻断引起）。阿立哌唑甚至可能通过其D2受体部分激动剂作用降低某些患者的催乳素分泌。相对于氯氮平和奥氮平等SGA，阿立哌唑引起体重增加的倾向较低。SGA是有效的5-HT2C和H1拮抗剂或反向激动剂，可能导致其肥胖副作用。然而，阿立哌唑是5-HT 2C受体的部分激动剂，而选择性5-HT 2C激动剂lorcaserin可有效减轻人体体重。表1. 阿立哌唑的药理学特征。构效关系：在70年代后期，Otsuka的科学家们在临床前试验中偶然发现具有抗精神病活性的化合物时，正在探索有抗组胺功能而没有中枢神经系统副作用的喹啉酮衍生物。主要候选药物（如OPC-4392）是根据它们在突触前D2自身受体上的激动剂活性来选择的，与直接阻断突触后D2受体相比，这是一种降低多巴胺能活性的新型替代方法：减少纹状体多巴胺系统的多巴胺合成，而不会在很大程度上影响皮质多巴胺活动。从OPC-4392开始，结构活性关系被用于增加突触后多巴胺受体的拮抗剂效力以治疗阳性症状，同时维持自身受体激动以治疗阴性症状。通过将OPC-4392中的丙氧基接头替换为丁氧基，将2,3-二甲基部分替换为2,3-二氯，并将喹诺酮部分更改为3,4-二氢喹诺酮，发现了阿立哌唑 (OPC-14597)。相对于OPC-4392，阿立哌唑在体内对突触前多巴胺自身受体具有几乎等效的激动剂活性，但对突触后多巴胺受体具有增强的拮抗剂效力。图4. 通过SAR从OPC-4392优化得到阿立哌唑。副作用：阿立哌唑最常报告的副作用是成人静坐不能和青少年精神分裂症患者震颤，两者都与D2受体关联。此外，抗抑郁药的辅助治疗带有一个黑框警告，即24岁及以下患者的自杀念头和行为风险增加。适应症和相关疾病介绍：阿立哌唑口服制剂被批准用于以下适应症：1) 成人和青少年（13-17岁）精神分裂症；2) 成人和儿童患者（10-17岁）的双相 I 型障碍（躁狂和混合发作）；3) 成人重度抑郁症，作为辅助治疗；4) 儿科患者（6-17岁）与自闭症谱系障碍相关的易激惹；5) 儿科患者（6-18岁）中与Tourette综合征相关的发声和运动抽搐。此外，肌肉注射制剂被批准用于治疗与成人精神分裂症或双相躁狂症相关的躁动。关于精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍 (ASD)的更多信息，请查看往期文章《CNS药物经典系列：利培酮（Risperidone）》。[1] Classics in Chemical Neuroscience: Aripiprazole. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 1135–1146.